Az aminoglikozidok jellemzői

Átírás

1 sejtfalszintézis gátló fehérjeszintézis gátló nukleinsavszintézis gátló béta-laktámok, glycopeptidek, (cycloserin, bacitracin) aminoglikozidok, tetraciklinek, tigecyclin, linezolid, streptograminok, (chloramphenicol), Fehérjeszintézist gátló szerek csoportosítása 30 S: aminoglikozidok tetracyclinek, tigecyclin 50 S: chloramphenicol, makrolidek (pl. erythromycin, azithromycin), linkozamidok (clindamycin), ketolidek (telithromycin), streptograminok (quinupristin/dalfopristin), oxazolidinek (linezolid) Aminoglikozidok Az aminoglikozidok jellemzői baktericid hatás (fehérjeszintézis gátlása: téves transzláció) hatásspektrum: széles a hatás koncentrációfüggő (Cmax/MIC) a posztantibiotikus hatás időtartama 5-7 óra anaerobokra, intracelluláris és atípusos pneumóniát okozó kórokozókra hatástalanok a szérumkoncentrációt minden olyan változás, ami a víztereket befolyásolja (exsiccosis, ascites, decompensatio), vagy a vesekiválasztást csökkenti nagymértékben befolyásolja aktív transzport miatt kumulálódnak a vesekéreg sejtjeiben és a belső fülben (oto és nephorotoxikusak) Alkalmazás monoterápiában csak nem komplikált húgyúti fertőzésekben adható fertőzések esetén csak kombinációban! a szérum aminoglikozid szintjét monotorozni kell veseműködést folyamatosan követni kell (GFR) Antibiotikum szérum koncentráció (log) C max (peak) C min MIC Idő (h) 1

2 Tetraciklinek bakteriosztatikus hatás (trns kötődését gátolja a riboszómához) hatásspektrum: széles (de nem hat: pseudomonasokra, proteusokra) oxytetracyclin és doxycyclin terheseknek, 8 év alatti gyerekeknek nem adható (fogakban, csontokban lerakódik) fotoszenzitizál (terápia alatt napozás, szoláriumozás kerülendő!) Tigecyclin (glycylciklin) Célpont: fehérjeszintézis gátlása (30 S alegység) Hatás mechanizmus: trns kötődés gátlása Hatásspektrum: széles (kivéve Pseudomonas spp., Proteus spp.) Hatás módja: bakteriosztatikus Makrolidek Célpont: riboszóma 50S alegysége Hatásmechanizmus: a polipeptidlánc transzlokációjának gátlása Az antibakteriális hatás időfüggő (T> MIC), kivéve azitromycin (AUC/MIC) Hatás spektrum: szűk, főleg Gram+, atípusos pneumonia kórokozói, Campylobacter fertőzések, atípusos mycobacteriumok Hatás módja: bakteriosztatikus Makrolidek csoportosítása 14 tagú gyűrű: erythromyin, chlarythromycin, roxithromycin 15 tagú gyűrű: azithromycin 16 tagú gyűrű: josamycin, spiramycin Linkozamidok lincomycin és clindamycin hatásmechanizmus: az 50 S riboszómán a polipeptidlánc transzlokációjának gátlása hatás: bakteriosztatikus az antibakteriális hatás időfüggő (T> MIC) toxintermelés gátló hatás (Staphylococcusok, Streptococcusok, Clostridiumok) A Gram-pozitív anaerob ra jól hat 2

3 ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSSPEKTRUM nem fermentáló Gram pálca fermentáló Gram baktérumok Gram+ baktérimok obligát intracellularis & sejtfal defektív Mycobacteria aminoglikozidok amikacin > gentamicin = tobramycin streptomycin ototoxikus! *bakteriosztatikus tetracyclinek erythromycin / macrolidek *csak egyes Gram-negatívok szenzitívek * atípusos Mycobact nem fermentáló Gram pálca ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSSPEKTRUM fermentáló Gram Gram+ Clindamycin és néhány anaerob baktérium obligát intracellularis & sejtfal defektív Mycobacterium BAKTÉRIUMOK REZISZTENCIA MECHANIZMUSAI aminoglikozidok biokémiai konjugálás (foszforilálás, acetilálás, stb) célfehérje megváltozása mutációval (30 S alegységen) csökkent permeabilitás chloramphenicol ellenjavallt, toxikus! Streptogramin és linezolid Gram-pozitív coccusok (MRSA) ellen hatékony baktericid: bakteriosztatikus: aminoglikozidok, streptograminok tetraciklinek, clindamycin, erythromycin,chloramphenicol, linezolid bizonyos ra baktericid hatású tetracyclinek makrolidek chloramphenicol csökkent bejutás a sejtbe efflux mechanizmus 23 S RNS metilálása (50 S alegység) aktív efflux biokémiai konjugálás (acetilálás) sejtfalszintézis gátló fehérjeszintézis gátló nukleinsav szintézis gátló béta-laktámok, glikopeptidek, cycloserin, bacitracin aminoglikozidok,tetraciklinek, tigecyclin, linezolid, streptograminok Fluoro/kinolonok csoportosítása 1.generáció: nalidixsav (szűk spektrum, csak húgyúti fertőzésben) 2. generáció: norfloxacin (valamivel szélesebb spektrum, csak húgyúti fertőzésben) 3.generáció: ofloxacin, ciprofloxacin (széles spektrum, szisztémás fertőzések esetén is) 4. generáció: levofloxacin, moxifloxacin (légúti fertőzések, és a moxifloxacin anaerob fertőzések esetén is alkalmazható) 3

4 A fluoro/kinolonok jellemzői a bakteriális DNS szintézis gátlása (giráz és topoizomeráz IV.) baktericid hatás hosszú felezési idő hosszú posztantibiotikus hatás az antibakteriális hatás koncentráció és idő függő, jellemző paramétere az AUC24/MIC90 kiváló penetrációs képesség a szövetekbe (kivéve liquor) Összefüggés az AUC és a MIC között Antibiotikum szérum koncentráció (log) AUC 24 AUIC = AUC 24 MIC 90 C min MIC idő (h) Fluorokinolon rezisztencia Szulfonamidok, trimethoprim A két target enzim génjeiben lépcsőzetesen felhalmozódó mutációk okozzák (gyra, parc, pare) A pontmutáció következtében a MIC értéke megemelkedik A MIC érték emelkedése csak egy bizonyos mértéken túl válik klinikai rezisztenciává A magasabb generációkba tartozó fluorokinolonokkal szembeni rezisztenciához általában több mutáció szükséges, kisebb a rezisztencia kialakulásának veszélye szulfonamidok (kompetitív gátlás, PABA analógok)- bakteriosztatikus trimethoprim (dihidrofolát reduktáz gátlás)- baktericid Sumetrolim: 80 mg trimethoprim+ 400 mg sulfamethoxazol Rifampin Hatás: a transzkripciót végző RNS-polimeráz DNS-kötődésének, ezáltal a transzkripció iniciációjának gátlása (baktericid hatás) Hosszú posztantibiotikus hatás A májban metabolizákódik Alkalmazás : mycobacteriumok ellen, MRSA hordozás megszüntetése (mindig csak kombinációban, mert gyorsan kialakul a rezisztencia!) Neisseria meningitidis fertőzés esetén kontaktok kemoprofilaxisa Rezisztencia: RNS-polimeráz megváltozása (rpob gén mutációja) ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSSPEKTRUM nemfermentáló Gram pálca e.g. ciprofloxacin (3. gen) fermentáló Gram szulfonamid + trimethoprim kinolonok 1. generáció gen. Gram+ fluorokinolonok gen. rifampin *v. polirezisztens ra obligát intracellularis & sejtfal defektív gen. Mycobacteria ofloxacin (2. g) ciprofloxacin (3.gen) rifampin 4

5 sejtfalszintézis gátló fehérjeszintézis gátló nukleinsav szintézis gátló béta-laktámok, glikopeptidek, cycloserin, bacitracin aminoglikozidok,tetraciklinek, tigecyclin, linezolid, streptograminok Polymyxin Polipeptid antibiotikum, erősen toxikus, Polymyxin B, Colistin Hatás mechanizmus: a Gram-negatív külső membránjához kötődve, a detergensekhez hasonló módon károsítja a foszfolipidek struktúráját. Hatásspektrum: csak Gram-negatívak Súlyos mellékhatásai vannak, ezért csak más antibiotikumokra rezisztens Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter baummannii törzsek által okozott fertőzések kezelésére használják Hatás módja: baktericid Lipopeptidek (Daptomycin) Célpont: sejtmembrán és sejtfalszintézis Hatásmechanizmus: 1. beépül a membránba, pórust képez és depolarizálja, a permeabilitás nő 2. gátolja a lipoteicholsav szintézisét Hatásspektrum: szűk, csak Gram-pozitívokra hat Hatás módja: baktericid, kifejezett posztantibiotikus hatása van sejtfalszintézis gátló fehérjeszintézis gátló nukleinsav szintézis gátló béta-laktámok, glikopeptidek, cycloserin, bacitracin aminoglikozidok,tetraciklinek, tigecyclin, linezolid, streptograminok Mupirocin Hatás: az izoleucin beépülését gátolva gátolja a bakteriális fehérjeszintézist Csak Gram-pozitív ellen hat Csak lokálisan (Bactroban kenőcs) alkalmazható MRSA hordozás megszüntetésére Impetigo kezelésére Nitrofurantoin Hatás: a bakteriális DNS szintézist gátolja, nem kellően tisztázott módon Csak alsó húgyúti (cystitis) fertőzésekben adható Gyorsan ürül a vesén keresztül A szérumban nem ér el terápiás koncentrációt Széles spektrumú, Gram-pozitív és Gramnegatív ellen hat, kivéve: Pseudomonas spp.és Proteus spp. Sok mellékhatása van 5

6 Metronidazol Hatásmechanizmus: intracelluláris szabadgyök képző Hatásspektrum: csak anaerob, Helicobacter pylori és bizonyos protozoonok (Entamoeba histolytica, Gardia lamblia, Trichomonas vaginalis) ellen hatékony Természetes rezisztencia: Propionibacterium acnes, Actinomyces spp. Hatás módja: baktericid Májbetegségben dózisát csökkenteni kell Központi idegrendszerbe bejut, agytályog esetén kombinációban kell alkalmazni Antituberkulotikumok Első és másodvonalbeli szerek Hosszan tartó kombinált terápia Hatnia kell egyidejűleg az aktívan szaporodó, a nyugvó és az intracelluláris populációra Első vonalbeli szerek: INH, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol Másodvonalbeli szerek: PAS, fluorokinolonok, aminoglikozidok, cycloserin Izonikotinav-hidrazid (INH) Célpont: mikolsav szintézis Hatásmechanizmus: aktiváció után a mikolsav szintézis egyik célenzimjének károsítása Hatásspektrum: csak a M. tuberculosis komplex tagjai Hatás módja: baktericid Rezisztencia : aktiváló enzim elvesztése, vagy aktivitásának csökkenése, célenzim megváltozása vagy túltermelése Ethambutol Célpont: arabino-galaktán szintézise Hatásmechanizmus: a mikolsav sejtfalba való beépülésének gátlása Hatásspektrum: M. tuberculosis komplex és atípusos myco Hatás módja: bakteriosztatikus: Rezisztencia: célenzim túltermelés 1. Nem komplikált fertőzésben: monoterápia antibiogram alapján szűkspektrumú, baktericid szerek Antibakteriális terápia alapelvei ha van idő az antibiogram eredményét megvárni ha nincs idő az antibiogram eredményét megvárni a lehetséges kórokozókat legjobban lefedő th. elsőként választandó szerek (szakmai ajánlások alapján) pl. légúti fertőzések - makrolidek Életveszélyes bakteriális fertőzések: széles spektrumú, baktericid antibiotikum v. több szer kombinációja Krónikus bakteriális fertőzések v. lassan szaporodó (pl. tbc) általában kombinált és hosszan tartó antibiotikus terápiát igényelnek Ennek oka:alacsony növekedési ráta mellett még a hatásos antibiotikum is kevésbé fejti ki a hatását megnő a rezisztencia kialakulásának esélye, ha csak egyféle antibakteriális szerrel történik a kezelés Antibiotikum terápiával kiszelektálható rezisztens kórokozók 3. és 4. generációs cephalosporinok: enterococcusok, ESBL termelő bél imipenem, meropenem, doripenem: carbapenem rezisztens Pseudomonas spp. és Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, E. faecium, VRE vancomycin: VRE, hvisa/visa, VRSA fluorokinolon (ciprofloxacin): ESBL, MRSA, carbapenem rezisztens 6

7 A BAKTÉRIUMOK TERMÉSZETES REZISZTENCIÁJA Baktériumok minden aerob baktérium minden Gram+ aerob baktérium a legtöbb Gram-aerob baktérium minden anaerob baktérium Streptococcusok Enterococcusok Listeria monocytogenes Haemophilus spp. Proteus, Providencia Serratia, Flavobacterium, Burkholderia cepacia Klebsiella, Enterobacter, Yersinia, Aeromonas Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp. Stenotrophomonas maltophilia Mycoplasma Chlamydia Antibiotikumok metronidazol(klion) polymyxin, aztreonam, 1. generációs kinolonok makrolidek, clindamycin, streptograminok, glycopeptidek, mupirocin aminoglikozidok, 1., 2., 3. generációs kinolonok, cephalosporinok(kivéve cephoxitin) az aminoglikozidok, 2. és 3. generációs kinolonok csak gyengén hatnak cephalosporinok, clindamycin, Sumetrolim, (az aminoglikozidokkalés a meropenemmel szemben mérsékelt érzékenység: csak kombináció) cephalosporinok vancomycin, a cephalexinnel, makrolidekkel(kivéve azithromycin), penicillinnel szemben mérsékelt érzékenység polymyxin, tetracyclin, tigecyclin, nitrofurantoin polymyxin polymyxin, aminoglikozidok aminopenicillinek (ampicillin, amoxicillin) aminopenicillinek, aminopenicillinek/béta-laktamázgátló (Augmentin, Unasyn), 1. és 2. generációs cephalosporinok, 3. generációs orális cephalosporinok, sumetrolim, tetracyclin, tigecyclin aminopenicillinek, Augmentin (az Unasyn viszont hatásos lehet!) carbapenemek (imipenem, meropenem), cephalosporinok, aminoglikozidok béta-laktámok, cephalosporinok, glycopeptidek (vancomycin, teicoplanin) béta-laktámok, cephalosprinok, glycopeptidek, aminoglikozidok 7