Csoportosítás. Béta-laktámok csoportosítása. Antimikrobiális kemoterápia. penicillinek és származékaik cephalosporinok carbapenemek monobactamok

Átírás

1 Antimikrobiális kemoterápia követelmények: farmakológiai: megfelelő adagolással terápiás szintet elérni az infekció helyén mikrobiológiai: hatásos legyen a kórokozóval szemben Csoportosítás Előállítás: természetes, félszintetikus, szintetikus Spektrum: széles, szűk Hatás: baktericid, bakteriosztatikus Hatásmechanizmus: - sejtfalszintézist gátló - sejtmembránra ható - fehérjeszintézis (30 S és 50 S riboszóma) gátló - nukleinsav szintézis gátló - egyéb hatásmechanizmusú nemfermentáló pálca Pseudomonas ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSSPEKTRUM széles spektrumú szűk spektrumú Patogén fontosabb csoportjai a hatásspektrum megítéléséhez fermentáló E. coli Salmonella Staphylococcus obligát intracellularis & sejtfal defektív Chlamydia Mycoplasma ANTIBAKTERIÁLIS HATÁS baktericid bakteriosztatikus e.g. M.tuberculosis sejtfalszintézis gátló fehérjeszintézis gátló nukleinsavszintézis gátló sejtmembránra ható egyéb béta-laktámok, glycopeptidek, (cycloserin, bacitracin) makrolidek, clindamycin, aminoglikozidok, tetraciklinek, tigecyclin, linezolid, streptograminok, (chloramphenicol), (fluoro)kinolonok, szulfonamidok, trimethoprim, rifampin polymyxinek, lipopeptidek mupirocin, nitrofurantoin, metronidazol, isoniazid, ethambutol Béta-laktámok csoportosítása penicillinek és származékaik cephalosporinok carbapenemek monobactamok Béta-laktámok A peptidoglikán peptid keresztkötéseinek strukturális analógjai nem antibakteriális! béta-laktamáz gátló -R Carbapenem 1

2 Béta-laktámok hatásmechanizmusa D-Ala-D-Ala analógok a peptid keresztkötésben transzpeptidációt gátolják target molekulák: Penicillin Binding Proteins (PBP) sejtfalszintézis gátlása baktérium replikáció leáll bakteriális autolizinek indukálása baktériumsejtek ozmotikus lízise baktericid antibiotikumok Penicillinek és származékaik 1. természetes penicillinek (penicillin G, penicillin V) 2. laktamáz stabil félszintetikus penicillinek (oxacillin) 3. széles spektrumú félszintetikus penicillinek - aminopenicillinek (amoxicillin, ampicillin) - karboxipenicillinek (carbenicillin, ticarcillin) - ureidopenicillinek (piperacillin) 4. laktamáz gátlóval kombinált penicillinek - amoxicillin/clavulánsav (Augmentin) - ampicillin/sulbactam (Unasyn) - piperacillin/tazobactam (Tazocin) Cephalosporinok A cephalosporinok jellemzői parenterális per os 1. generáció cefazolin cefalexin 2. generáció cefuroxim cefaclor 3. generáció cefotaxim cefixim ceftazidim ceftibuten ceftriaxon 4. generáció cefepim - a penetrációs képesség a generációs számmal nő megoszlási tér: extracelluláris víztér klinikailag hatékony liquor koncentrációt csak a 3. generációs készítmények érnek el felezési idő 2 óra többségük a vesén keresztül, metabolizálás nélkül ürül A cephalosporinok hatástalanok. Enterococcusokkal szemben Listeria monocytogenes ellen MRSA és MRSE-vel szemben Legionella pneumophila, rickettsiák, chlamydiák, mycoplasmák ellen anaerobokkal (kivéve cefoxitin) szemben Carbapenemek 1. generáció: ertapenem (pseudomonasok, acinetobacterek ellen nem hatásos) 2. generáció: imipenem és meropenem 3. generáció: doripenem 2

3 A carbapenemek jellemzői hosszú posztantibiotikus hatás az imipenem a liquorban nem ér el megfelelő koncentrációt beszűkült vesefunkció esetén az imipenem dózisát csökkenteni kell Carbapenemekkel szemben rezisztensek. MRSA/MRSE Enterococcus faecium Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Béta-laktámok farmakokinetikája, farmakodinámiája az antibakteriális hatás időfüggő (T> MIC) gyors a kiürülés, ezért naponta 3-4 dózis vagy folyamatos infúzió szükséges intracelluláris térben alacsony koncentrációt érnek el nak a sejtfal nélküli ra (mycoplasma) az egyes származékok között részleges keresztallergia lehet kevés mellékhatás jellemző terhességben adhatók Antibiotikum szérum koncentrácó (log) Fél életidő T > MIC MIC C min ) idő (h) nem fermentáló pálca ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSSPEKTRUM fermentáló piperacillin amoxicillin bakteriális béta-laktamázra rezisztens penicillinek: amoxicillin+ clavulansav piperacillin+ tazobactam bakteriális béta-laktamázra érzékeny penicillinek: penicillin-g methicillin/ oxacillin nafcillin obligát intracellularis & sejtfal defektív nem fermentáló pálca parenteralis 3. generáció ANTIBAKTERIÁLIS HATÁSSPEKTRUM Cephalosporinok fermentáló 4. generáció 3. generáció 1. generáció 2. generáció imipenem, meropenem, doripenem obligát intracellularis & sejtfal defektív A carbapenemek általában rezisztensek a béta-laktamázokra 3

4 REZISZTENCIA A BÉTA-LAKTÁMOKKAL SZEMBEN Példa a béta-laktám rezisztenciára: Staphylococcus aureus (Gram +) 1. béta-laktamáz termelés: penicillineket, cephalosporinokat vagy mindkettőt hasíthat 2. penicillin-kötő fehérjék megváltozása 1.béta-laktamáz penicillináz hatású REZISZTENS lesz. penicillin-g, amoxicillin, piperacillin 2. megváltozott PBP MRSA! minden béta-laktámra! 4. tolerancia 3. csökkent permeabilitás- a Gram-negatív külső membránon keresztül 4. tolerancia - mutáns autolizinek nem aktiválódnak ÉZÉKENYmarad béta-laktamáz stabil penicillinek, 1.gen. cephalosporinok, carbapenemek iránt a baktericid hatás csökken, inkább csak a replikáció áll le AZ MRSA ELŐFORDULÁSA EURÓPÁBAN (EARSS, 2008) NOZOKOMIÁLIS MSSA ÉS MRSA FERTŐZÉS ÖSSZEHASONLÍTÁSA MSSA MRSA P-érték ápolási napok száma ápolási költség $ 9,661 $27, Abramson MA. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:408. HA-MRSA / CA-MRSA CA-MRSA Példa a kiterjedt béta-laktám rezisztenciára Gram-negatív esetén: ESBL multirezisztens SCCmec I., II., III., kazetta típus Panton-Valentine leukocidin (PVL) negatív többféle lokalizáció (véráramfertőzés, sebfertőzés, pneumónia) inkább idősekben rendszerint csak oxacillin rezisztens SCCmec IV., V. kazetta típus Panton-Valentine leukocidin (PVL) pozitív elsősorban bőr és lágyrész fertőzés, főleg fiatalokban Extended Spectrum Beta Lactamase: kiterjedt spektrumú béta-laktamáz termelés főleg Klebsiella spp., E. coli törzsek termelhetik Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp. esetén ritkább több száz gén ismert, de csak néhány gyakori az ESBL termelő minden cephalosporinnal (beleértve a negyedik generációs cephalosporinokat is) szemben rezisztensek terápiájukban csak a carbapenemek (imipenem, meropenem, doripenem, ertapenem) hatásosak az enzim hatása clavulánsavval in vitro felfüggeszthető 4

5 vancomycin teicoplanin Glycopeptidek L-Lys-D-Ala-D-Ala (bakteriális sejtfal prekurzor, zöld) vancomycin (kék) kötődése hidrogén kötéssel Knox és Pratt Antimicrob. Agents. Chemother., pp A glycopeptidek jellemzői szűk spektrum baktericid hatás időfüggő hatás (T> MIC) a teicoplanin in vitro gyengébb Staphylococcus ellenes és kifejezettebb Enterococcus ellenes hatással rendelkezik Adagolás: csak intravénásan Oto és nephrotoxikusak lehetnek Mellékhatás: red man szindróma A vancomycin jellemzői a vancomycin változatlan formában ürül a vesén keresztül, normál veseműködés esetén felezési ideje 6-8 óra, anuriában óra abscessusokba penetrál liquorba gyulladt meninxek esetében bekerül csontszövetben a szérumkoncentráció harmadát éri el A teicoplanin jellemzői fehérjekötődése magasabb, mint a vancomyciné, emiatt jobb a szöveti penetrációja lassabban ürül, felezési ideje óra 5

6 A glycopeptidek indikációs területei ANTIBAKTERIÁLIS SPEKTRUM MRSA, MRSE okozta súlyos infekciók ampicillin- rezisztens enterococcus infekciók (gentamicinnel kombinálva) Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitisben Rhodococcus equi infekciókban Pseudomonas fermentatív vancomycin vancomycin teicoplanin teicoplanin nephrotoxikus ototoxikus! VRE! VISA! obligate intracelluláris & sejtfal defective BAKTERIÁLIS REZISZTENCIA GLYCOPEPTIDEKKEL SZEMBEN I. BAKTERIÁLIS REZISZTENCIA GLYCOPEPTIDEKKEL SZEMBEN II. Néhány Gram-pozitív baktérium genetikus rezisztenciával rendelkezik: Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus speciesek. A Gram-negatív természetes rezisztenciájának oka a külső membrán impermeabilitása. Vancomycin rezisztens enterococcusok (VRE) 1987 óta ismertek (USA: %) Vancomycin intermediate-sensitive S. aureus (hvisa/visa), vancomycin rezisztens S. aureus (VRSA), és vancomycin-rezisztens Clostridium difficile 1990-től és 2000-től jelentek meg. Az avoparcin állatorvosi alkalmazása (hozamnövelő) szerepet játszott a rezisztencia terjedésében. Vancomycin rezisztens enterococcusok (VRE) D-Ala-D-laktát ligáz D-Ala-D-szerin ligáz VRE ELŐFORDULÁSA EURÓPÁBAN Werner et all. (2008) EUROSURVEILLANCE Vol. 13, Issue 47,

7 hvisa / VISA / VRSA hvisa/hgisa: vancomycinre/glycopeptidekre heterogén módon mérsékelten érzékeny S. aureus VISA/GISA: vancomycinre/glycopeptidekre mérsékelten érzékeny S. aureus VRSA/GRSA: vancomycin/glycopeptid rezisztens S. aureus A hvisa/visa KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA AgrAc (agr ADCB operon): egy két komponensű regulációs rendszer. Funkciója: toxin termelés fokozása, sejtfalhoz kötődő fehérjék szintézisének gátlása Funkció vesztés esetén: - nő a biofilm termelő képesség - csökken az autolízis (csökken a murein hidroláz expressziója) - sejtfal szintézis megváltozik, emiatt vastagabb sejtfal alakul ki Sakoulas G. et al. CID, 2006, 42: S40-S50 7