Az omalizumabnak, a súlyos asztma új terápiájának költség-hatékonysági elemzése magyarországon Dr. Kósa József, Novartis Gazdasági elemzésünkhöz az INNOVATE klinikai vizsgálat alapján a MEDTAP Institute [1] által kifejlesztett Markov modell hazai adaptációját végeztük. A modell olyan súlyos asztmában szenvedô betegek két csoportját hasonlítja össze akiknél a betegség az ICS és a LABA kezelés ellenére sem volt megfelelôen kontrollálható. Az egyik csoport csak a szokásos standard terápiát (nagydózisú ICS + LABA) kapta amíg a másik csoport ezen felül még kiegészítô omalizumab kezelést is. Az új, kiegészítô terápiában részesülô betegnél szignifikánsan csökkent az asztma fellángolások száma és a kezelésükhöz kapcsolódó egészségügyi költséghordozók, úgymint sürgôsségi ellátást végzô osztályon tett vizitek, kórházi felvételek gyakorisága és a nem tervezett orvosi vizitek száma. Ezen betegek AQLQ és GETE kérdôívek alapján mért életminôsége szignifikánsan javult, valamint csökkent az asztma fellángolások miatti halálozások száma is. Az elemzéshez használt Markov modell az említett két terápiás csoport eredményességét, költségeit és költség-hatékonyságát hasonlította össze a társadalom perspektívájából. A terápia következtében a rohamok számának, illetve súlyosságának csökkentése jelentôs életminôség növekedést eredményez, valamint a rohamok költségének elkerülése csökkenti az egészségügyi költségeket, amit azonban az omalizumab terápia gyógyszerköltsége ellensúlyoz. Mindezek költség-hatékonyságra gyakorolt hatása jelenik meg az ICER 7 111 966 Ft/QALY inkrementális költség-hatékonysági mutatóban. Figyelembe véve, hogy itt az asztma egy igen súlyos krónikus állapotáról van szó, amelyik jelentôs életminôség romlást és életet veszélyeztetô epizódokat okoz, az omalizumab terápia költség-hatékonynak mondható a magyar betegek kezelésében. BEVEZETÉS Költség-hatékonysági elemzésünkhöz használt Markov modell alapja az INNOVATE [2] egy 28-hetes placebó kontrollált klinikai vizsgálat volt, melyben a súlyos asztmában szenvedô és ICS és a LABA kezelés ellenére sem megfelelôen kontrollálható betegek két terápiás csoportjáról gyûjtöttek adatokat. Az egyik csoport a szokásos orvosi kezelésben (nagydózisú ICS + LABA) részesülô, magas kockázatú asztmában szenvedô betegekbôl állt a másik csoport tagjai pedig az említett standard terápián felül kiegészítô omalizumab kezelésben is részesültek. A vizsgálat elsôdleges klinikai eredményei alapján szignifikánsan csökkent az asztma exacerbációk száma. A klinikai paramétereken túl az INNOVATE vizsgálatban mérték az asztma fellángolások kezeléséhez kapcsolódó egészségügyi erôforrás-felhasználásokat is, melyek a sürgôsségi ellátást végzô osztályon tett viziteket, a kórházi felvételek gyakoriságát, valamint a nem tervezett orvosi viziteket foglalták magukba. Az eredmények azt mutatták, hogy az egyes típusú vizitek gyakorisága statisztikailag szignifikánsan kisebb volt az omalizumab csoportban. A sürgôsségi osztályokon tett összes vizitek száma 40%-kal, a kórházi felvételek száma 49%-kal a nem tervezett orvosi vizitek száma pedig 66%-kal csökkent a omalizumab terápiás csoportban a kontrollhoz képest (1. táblázat). 1. táblázat A kórházi és egyéb nem tervezett vizitek aránya az omalizumab- és a standard csoport összehasonlításában KÖLTSÉG-HATÉKONYSÁGI MODELL A modellnek négy lehetséges Markov állapota van (1. ábra), ezek az optimalizált asztma kontroll állapot, a klinikailag jelentôs enyhe roham állapot, a klinikailag jelentôs súlyos roham állapot, vagy a halál állapotai lehetnek. Indulásakor minden beteg az optimalizált asztma kontroll állapotban kezd, amely egy olyan kórállapot, amelyben vannak tünetmentes periódusok, valamint enyhe asztmás rohamok, és ebben az állapotban tartózkodnak a betegek mindaddig, amíg klinikailag jelentôs rohamaik nem jelentkeznek. A modellt jellemzô ciklusok során a betegek az ún. átmeneti valószínôségek szerint maradnak vagy megváltoztatják Markov állapotukat. Szintén az átmeneti valószínûségek határozzák meg, hogy a betegeknek milyen gyakran és milyen súlyos rohamaik fordulnak elô, és milyen hosszú ideig maradnak rohammentesek. A halálesetek közé tartozik az összes, bármely okból bekövetkezô haláleset, 42
valamint egy súlyos rohamot követô asztmához kapcsolható haláleset. A halál állapota a valósághoz hasonlóan itt a modellben is egy végsô, ún. gyûjtô stádium amely után a betegek már nem kerülhetnek át másik modell-állapotokba. A modell kéthetes ciklusokban számol. A ciklushosszt úgy határozták meg, mint azt a maximális idôtartamot, amely alatt a betegnek csak egyetlen rohama lehet. A ciklus rövid, mivel egy két hétnél hosszabb periódus alatt a betegnél egynél több esemény is elôfordulhat, és ezáltal két különbözô Markov állapotban végezhet. A modell kiszámolja az egyes események (klinikailag szignifikáns enyhe és súlyos rohamok és halálok) számát, költségeit és a megnyert életéveket, a QALY-kat. A számolás során 3%-os diszkontrátát használtunk. 1. ábra A Markov modell sematikus szerkezete a lehetséges betegségállapotokkal Azonban nem minden beteg reagál az omalizumab terápiára, és a terápia vizsgálata nélkül a feltehetôen reagálókat nem lehet megbízhatóan azonosítani az egyedi betegek szintjén. A reagálók azonosítására algoritmusok használhatók, hogy elkülöníthetôk legyenek azoktól a betegektôl akik nem reagálnak az omalizumab kezelésre. A reagálók kiválasztására használt algoritmus vezethet az egészségügyi források hatékonyabb felhasználásához is. Az omalizumabra reagálók azonosítására javasolt algoritmus az orvos által végzett teljeskörô hatásossági kiértékelésen (a GETE-n) alapul, amelyet egy ötpontos skála segítségével végeznek. Ezzel az egyszerû módszerrel az asztma-kezelésére adott válasz jól mérhetô és az orvosok képesek kiváló döntéseket hozni a kezelés hatékonyságát illetôen. A omalizumab kezelés folytatásáról szóló döntés azon alapul, hogy az asztma általános kontrolljában megfigyelhetô-e jelentôs javulás. A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a betegek 19,5%-a kiválóan, és 41,0%-a jól reagál a terápiára, és 39,5%-uknál az omalizumab kezelésnek nincsen jótékony hatása. A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy a nem-reagálóknál megszakítják a Xolair terápiát, és csak a standard terápiát kapják. Azok a betegek, akik reagálnak a terápiára, azok folytatják az omalizumab szedését, náluk a rohamok aránya is kisebb. Azokról a betegekrôl, akik nem reagálnak, feltételezik, hogy náluk a rohamok aránya nem változik és ugyanakkora, mint a standard terápiát kapó csoportnál. MODELL VALÓSZÍNÛSÉGEK A modellhez az alábbi hatásossági paraméterek meghatározására volt szükség: valószínûsége annak, hogy klinikailag szignifikáns rohamok lépnek fel a standard terápia és az omalizumab kiegészítô terápia során, a klinikailag szignifikáns, enyhe és súlyos rohamok aránya a standard terápia és az omalizumab kiegészítô terápia során, az összes okból bekövetkezô halál valószínûsége, valamint annak valószínûsége, hogy a beteg asztmában hal meg egy klinikailag szignifikáns roham után. Az INNOVATE vizsgálat eredményei megadják a klinikailag jelentôs rohamok számát, ebbôl is a súlyos rohamok arányát (2. táblázat). Feltételeztük, hogy enyhék voltak azok a klinikailag jelentôs asztmás rohamok, melyek nem minôsültek súlyosnak. Az INNOVATE vizsgálat definíciója szerint klinikailag jelentôs egy roham, ha: az asztma rosszabbodása, életmentô orális vagy intravénás kortikoszteroidok adását igényli. A klinikailag jelentôs és súlyos a roham ha a: PEV/FEV1 < 60%-a a vitálkapacitásnak, és emellett a kortikoszteroid adása életmentô kezelésnek minôsül. 2. táblázat A modellben használt, az INNOVATE-ból származó roham-arányok Az egyéb okokból bekövetkezô halálok kiszámítása a KSH várható élettartam adatain alapulnak. Az egyes életkorokban várható élettartamot a modellben felhasználható kéthetes mortalitási valószínûséggé konvertáltuk. A klinikailag jelentôs, súlyos rohamokhoz kapcsolódó halálozási arány egy Lowhagen és munkatársai által végzett svéd felmérésen alapul. Ebben, a 240 betegre kiterjedô vizsgálatban, akikhez kihívták a városi mentôszolgálatot, 367 asztmás rohamot jegyeztek fel, ezek közül 351 volt közepes vagy súlyos roham (45 illetve 55%). 6 beteg halt meg asztmás rohamban. A svéd vizsgálat esetében a mentôszolgálat helyettesítette az általános orvosi viziteket vagy a saját erôbôl történô eljutást a sürgôsségi ellátáshoz. Ezért a 43
klinikailag szignifikáns súlyos rohamokhoz kapcsolódó mortalitási kockázat a becslés szerint Ez a kockázat ugyanaz, a kezeléstôl függetlenül, azonban az omalizumab betegek esetében az éves halálozási kockázat alacsonyabb lesz, a klinikailag szignifikáns súlyos rohamok kisebb gyakorisága miatt (2. ábra). 2. ábra Az éves halálozási kockázat összehasonlítása a rohamokhoz kapcsolódó halállal vagy anélkül HASZNOSSÁGI MUTATÓK A modell hasznossági súlyai két forrásból származnak Markov állapotoknak megfelelôen. Az optimalizált asztma kontroll állapothoz a hasznossági értékek az INNOVATE vizsgálat során mért AQLQ értékekbôl származnak. Ezeket az értékeket a Sheffield térképezési funkció segítségével az EQ5D-re vetítették amelybôl hasznossági súlyokat lehetett számolni (3. táblázat). 3. táblázat Az egészségi állapot leírásának hasznossági értékei a vizsgálat nappali és éjszakai tüneteinek adatai alapján Az EQ-5D kérdôív öt dimenzióban (mobilitás, önellátás, szokásos aktivitások, fájdalom/kellemetlenség és szorongás/depresszió), három szinten méri a HRQL-t, amely egyetlen hasznossági súlyban összegzôdik. Ez a hasznossági súly vagy index 0 (a halál értéke) és 1 (a tökéletes egészség értéke) között változhat az adott betegség súlyosságától függôen. Az EQ-5D része még egy 20 cm-es vizuális analóg skála is, amelyen a megkérdezett betegek egy hômérôszerû skálán értékelik aktuális egészségi állapotukat 0 és 100 között. KÖLTSÉGEK Az INNOVATE vizsgálatban gyûjtött erôforrások közé a nem tervezett általános orvosi vizitek, a kórházi járóbeteg vizitek, a sürgôsségi vizitek, a kórházba kerülések, életmentô gyógyszeres kezelések és a rehabilitációs központban töltött napok tartoznak. A modell tartalmazza a rohamok költségeit, a gyógyszerek költségeit és a rutin vizitek költségeit. Az összköltségek tekintetében az egyetlen különbség az omalizumab hozzáadott költsége az aktív hatóanyagos csoportban. Az összes többi forrást megegyezônek tekintjük az egyes csoportok között, ezért ugyanaz a roham- és rutin kezelési költsége a két vizsgálati csoportnak. Amennyiben különbséget teszünk a hozzáadott omalizumab terápiára reagálók és nemreagálók között, a reagáló státusz GETE-vel történô kiértékelésének költségeit (egy háziorvosi rendelôi vizit) is hozzá kell adni az omalizumab betegek költségeihez. Minden költség esetében 3%-kal diszkontrátát alkalmaztunk. A rohamokhoz kapcsolódó egészségügyi-erôforrás felhasználás meghatározásakor, mérték a roham alatt (az egyes rohamok kezdetének és végének idôpontját feljegyezték) fellépô összes felhasznált erôforrást. Mindkét típusú roham átlagosan 12,5 napig tartott. Az így kapott naturáliákat az OEP által megadott hivatalos adatok alapján áraztuk be. Például egy orvosi vagy sebészeti klinikán tett járóbeteg vizit költségét 1139 Ft-nak vettük és úgy számoltuk, hogy a vizitért elszámolható 850 járóbeteg pont értékét megszoroztuk 1,34 Ft-tal azaz az OEP által egy pontnyi teljesítményre fizetett összeggel. A háziorvosi vizitek költségére egy átlagot számoltunk azt véve alapul, hogy egy átlagos praxis 600 000 Ft bevétellel rendelkezik és ebben napi 40 betegtalálkozás történik a kijárással együtt. Ez havi átlagban 800 vizitet jelent ami alapján egy vizitre esô költséget 750 Ft-ra becsültük. Egy klinikailag jelentôs enyhe roham átlagos költségét 7 084,17 Ft-nak számoltuk amíg egy súlyos roham költségét 10 494,60 Ft-nak. A standard terápia esetében a feltételezés az, hogy minden beteg ICS-t és LABA-t kap. Ezen felül számos beteg szed más típusú asztmagyógyszert. A feltételezés az volt, hogy a standard terápiában a napi ICS dózis 2300 d/nap, és ehhez adták hozzá a két kezelési csoportban felhasznált kísérô gyógyszerek mennyiségének súlyozott átlagát. A gyógyszerköltségeket az OEP hivatalos árai alapján határoztuk meg, és ahol csak lehetséges volt, mindig a legnagyobb forgalmú készítményt vettük alapul. A standard terápia teljes napi költsége 819,66 Ft, ami 11 475,18 Ft-nak adódik egy ciklus alatt (4. táblázat). Az omalizumabot kapó betegeknél az elôzôkben említett gyógyszerköltségek mellett megjelenik az omalizumab költsége is. A modell kiszámítja az ampullák átlagos számát, feltételezve, hogy a betegek 25%-a használ havi 2 225 mg omalizumabot, és a betegek 75%-ának kell 1 300 mg 44
4. táblázat A standard ICS+LABA terápia gyógyszerköltségei omalizumab per hónap, a vizsgálatba bevont betegek átlagos dózisa alapján. Az elemzést az ampullaveszteség figyelembe vétele nélkül végezzük, így az omalizumab + standard terápia teljes ciklus-költsége 130 157,81 Ft, vagy 9297 Ft naponta. A MODELL FELTÉTELEZÉSEI Ehhez az elemzéshez feltételezzük, hogy Magyarországon a súlyos, állandó, kontrollálatlan asztmás populáció hasonló az INNOVATE randomizált kontrollált klinikai vizsgálatba bevont populációhoz, és a vizsgálatban megfigyelt kimeneteli különbségek lefordíthatók a magyar népességre. Azt is feltételezzük, hogy a rohamoknak a vizsgálat 28 hete alatt megfigyelt gyakorisága extrapolálható egy évre, és azon túl is. Feltételezzük, hogy: A modellbe való belépéskor az átlagos életkor 40 év és a betegpopuláció 40%-a férfi. A költségek és eredmények is 3%-kal vannak diszkontálva. Minden betegnek van egy átlagos gyógyszer-keveréke, aminek a költsége úgy számítható, mintha a beteg együttmûködô lenne. A keverék tartalmazza az ICS-t plusz a LABA-t, minden beteg esetében a vizsgálatban megfigyelt dózisban, és tartalmaz OCS-t, SABA-t, antileukotriént és teofillineket. A gyógyszereket az OEP hivatalos közlönyeiben kihírdetett árak alapján áraztuk be és ahol lehetséges volt ott a legnagyobb piaci részesedéssel rendelkezô termékek árát vettük alapul. A rohamok költségei a ciklusosan bekövetkezô események során kumulálódnak. A költségeknél megkülönböztetünk klinikailag jelentôs enyhe és súlyos rohamokat. Mindkét rohamtípus magában foglalja az általános orvosi vizitek költségeit, a sürgôsségi viziteket, a kórházi járóbeteg viziteket, a kórházi kezeléseket és az életmentô gyógyszerezést. A jövôbeni események gyakorisága független a korábbi ciklusokban lezajlott események gyakoriságától. Az események száma a vizsgálat eredményeibôl származik, és ezeket klinikailag jelentôs enyhe és súlyos rohamokra osztjuk. Feltételezzük, hogy minden olyan roham, amely nem súlyos roham, az enyhe roham. A rohamok valószínûsége idôben állandó, és a múltbeli tapasztalatoktól függetlenül. A kiegészítô omalizumab terápia csökkenti a klinikailag szignifikáns rohamok kockázatát, valamint az enyhe és súlyos rohamok arányát is megváltoztatja: kevesebb klinikailag szignifikáns súlyos roham van, amint azt az INNOVATE vizsgálatban megfigyelték. Feltételezzük, hogy az omalizumab hatása idôben állandó. EREDMÉNYEK Az alapesetben az idôhorizont 3 év (beleértve a megtérülést), és a költségeket társadalmi perspektívából vesszük figyelembe. A költségeket és eredményeket 3%-kal diszkontáltuk. Az alapeset elemzésben a betegenkénti költségek azt mutatják, hogy a standard terápiás csoportban az átlagos kezelési és roham-költség 5 195 285 Ft, és 11 002 870 Ft a kiegészítô omalizumab terápiás kezelési csoportban (a különbség 5 807 584 Ft). Az elemzés azt mutatja, hogy a hároméves omalizumab terápia során a kiegészítô omalizumab terápia plusz a szokásos kezelés kombinációja azt eredményezte, hogy 100 betegre számítva 173-mal kevesebb volt a roham: 110 klinikailag szignifikáns súlyos roham és 64 klinikailag szignifikáns enyhe roham volt a különbség. Emellett omalizumabbal 100 betegre számítva 3,22-vel kevesebb volt az asztma miatti halálozás. Ezek az eredmények lefordíthatók minôséggel korrigált megmentet életévek számára. A standard terápiás csoportban a betegnek összesen 10,775 diszkontált QALY-juk van betegenként, a kiegészítô omalizumab terápiát kapó csoport 11,592 diszkontált QALY-jához viszonyítva. A különbség 0,817 QALY, így az inkrementális költség-hatékonysági ráta (ICER), 3%-kal diszkontált költségekkel és kimenetelekkel 7 111 966 Ft minden egyes megnyert QALY-ra vonatkozóan. A költségek és eredmények 3%-kal diszkontálva 5. táblázat Alapeset eredmények MEGBESZÉLÉS, KÖVETKEZTETÉSEK A súlyos asztmás betegek gyakran tapasztalnak változó vagy folyamatos tüneteket, légút elzáródást, amelyek korlátozzák mindennapi tevékenységeik végzését, valamint a rohamok miatt megnô a hospitalizáció kockázata is. Így a rohamok kivédése, ami egyben az asztma kezelésének egyik fô célja is, feltehetôleg a betegek életminôségének javításán 45
túl az egészségügyi források gazdaságosabb kihasználását is eredményezi. Elemzésünk a súlyos (GINA 4-es fokozatú), perzisztáló asztmában szenvedô betegekre szorítkozott, akiknek gyakran vannak rohamaik, melyek nem kontrollálhatók a jelenleg elérhetô legjobb terápiával sem, ezen betegek számára jelenthet megoldást az omalizumab terápia. A kezelésre reagáló betegeknél, a rohamok gyakorisága erôsen lecsökken, amely jelentôs életminôség növekedést eredményez, valamint a rohamok költségének elkerülése miatt csökkenti az egészségügyi költségeket, amit azonban az omalizumab terápia gyógyszerköltsége ellensúlyoz. Mindezek költséghatékonyságra gyakorolt hatását fejezi ki elemzésünkben az ICER 7 111 966 Ft/QALY értéke. Figyelembe véve, hogy itt egy igen súlyos krónikus betegségrôl van szó, amelyik jelentôs életminôség romlást és életet veszélyeztetô epizódokat okoz az omalizumab terápia költség-hatékonynak mondható a magyar betegek kezelésében. IRODALOMJEGYZÉK [1] www.medtap.com [2] Humbert M et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 309-16 A SZERZÔ BEMUTATÁSA Dr. Kósa József a Novartis magyarországi vállalatának vezetô egészségügyi közgazdásza. Diplomáját 1999-ben szerezte a Semmelweis Orvostudományi Egyetem, általános Orvostudományi Karán. Késôbb a József Attila Tudomány Egyetem egészségügyi szakmenedzser diplomáját, majd a Cleveland-i Case Western Egyetem MBA diplomáját kapta meg. Az elmúlt években világviszonylatban is az egyik legnagyobb egészség-gazdaságtani kutatásokra specializálódott vállalatának a MEDTAP International-nak volt a projektmenedzsere, majd 2004-tôl a Novartis magyarországi képviseletének vezetô munkatársa, 2006-tól az IME szerkesztôségi tagja. Elkötelezett az evidenciákon alapuló egészségügyi döntéshozatal támogatásában és népszerûsítésében, fô szakterülete a költséghatékonysági elemzéseket és a gazdasági modellezést elsôsorban Markov modellek fejlesztését foglalja magába. IME konferencia naptár 2006 VII. Outsourcing Konferencia Helyszín: Hotel Stadion Budapest Idôpont: 2006. október 18. V. Kontrolling Konferencia Helyszín: Hotel Stadion Budapest Idôpont: 2006. november 29. Larix Kiadó Kft. 1089 Budapest Kálvária tér 3. 333-2434 210-2682 ime@imeonline.hu, larix@larix.hu www.imeonline.hu, www.larix.hu 46