Savdependens kórképek - Szekréciógátló kezelés gyakorlata Dr. Szabó Imre PTE KK I. sz. Belgyógyászati Klinika
Savgátlás szükségessége Savdependens kórképek Savdependens kórképek: ZE Syndroma Gastro-eosophagealis reflux betegség Reflux oesophagitis Nem-eroziv reflux betegség Extraoesophagealis manifesztációkkal járó reflux betegség (asthma, chr. köhögés, laryngopharingealis reflux, nem-szív eredetű mellkasi fájdalom, alvászavarok) Pepticus fekélybetegség Nyombél- és gyomorfekély (Hp, NSAID) Funkcionális dyspepsia Egyéb Aerophagia SAV
Savdependens kórképek kezelése Kielégítetlen igények Teljes tünetmentesség elérése Gyors és tartós tünetmentesség Gyors és tartós ph kontroll (4 feletti ph - 16 órán keresztül)
Savdependens kórképek kezelése H 2 receptor antagonisták Gyors hatás, de nem tartós, gyenge szekréció gátlás PPI Potens és tartós szekréció gátlás, de lassan érik el hatásukat
Proton pumpa gátlók Szubsztituált benzimidazolok, gyenge bázisok Prodrug savas környezetben aktiválódnak Enterikus bevonat megakadályozza a korai aktiválódást a gyomorban A féléletidő rövid (60-90 min), csúcs koncentráció 2-5 órával a bevételt követően érik el, savgátlás időtartama > 24 hr Kovalens kötődés a proton pumpához Aktív proton pumpához kötődnek 5% aktív éhezés alatt 60-70% aktiválódik postprandiálisan Közvetlenül étkezés (reggeli) előtt ajánlott a bevétele Direkt toxicitás hiánya Dózis módosításra nincs szükség máj vagy vese elégtelenség esetén Ritka klinikailag jelentős interakció
PPI hatásmechanizmus 1. Felvétel a parietalis sejtbe, 2. PPI kijut a secretoros kanalikulusba (ph 1), 3. Protonizáció, szulfonamiddá válik, ezzel a vegyület bentreked, koncentrálódik (1000x). 4. Kovalensen kötik a proton pumpa α- subunit cisztein aminosavaihoz (813 és 321 v. 822 v. 892).
PPI teoretikus előnyei PPI a H 2 RA-nál jelentősebben csökkenti a savtermelést nem alakul ki tolerancia H 2 receptor blokkoló adása során már 24-48 óra után tolerancia figyelhető meg, egy hét után hatáserősségük ~50%. H 2 RA potenciálisan jelentős interakciói Cimetidine, ranitidine gátolja cytochrome P450 enzimet (benzodiazepinek, K vitamin antagonisták, SSRI, triciklusos antidepresszánsok, amiodarone, theophyllin, ketoconazol, saxagliptin, stb.) Alkohol lebontásának first-pass gátlása (kivéve famotidine) H 2 RA mellékhatások Hasmenés, kiütés, izomfájdalmak, szorulás, KIR-i zavarok, galactorrhea, gynecomastia, impotencia, thrombocytopenia (akár 35%-ban).
PPI túlzott használata A betegek 25-70%-a megfelelő indikáció nélkül szedi 1 2 milliárd angol font évente világszerte Michigan, USA tanulmány 2 Felvételkor a betegek 20%-a szedett PPI-t Kórházi tartózkodás alatt újabb 40% kapott PPI-t Az elbocsátott betegek 50%-a PPI-t szedett A betegek 90%-a feleslegesen szedett PPI-t 1 Forgacs I et al, BMJ 2008; 336(7634) 2 Pham CQD et al, Ann Pharmacother 2006;40:1261
PPI indikációk Standard dózis napi 1x reggel Gyomor- és nyombélfekély Gastro-oesophagealis reflux betegség (Barrett oesophagus is) NSAID okozta fekély prevenció Funkcionális dyspepsia Emelt dózis napi 2x Hp eradikációs kezelés Szövődményes oesophagitis Refrakter oesophagitis Extraoesophagealis manifesztációjú reflux betegség Felezett dózis Leépítő kezelés GERD-ben, funkcionális dyspepsiában Standard dózisok: Omeprazol: 20 mg Lasoprazol: 30 mg Pantoprazol: 40 mg Rabeprazol: 20 mg Esomeprazol: 40 mg H2 blokkoló indikációi: Funkcionális dyspepsia Szövődménymentes GERD fenntartó terápiája Éjszakai saváttörés esetén kiegészítő terápiaként PPI intolerancia esetén egyéb PPI indikációkban PPI addictio
Parenterális PPI indikációi Vérző peptikus fekély, endoscopos vérzéscsillapítást követően 80 mg bolus, 8 mg/óra 72 órán át Újravérzés gyakoriságának jelentős csökkenése Kórházi ápolás rövidebb ZE sy és erosiv reflux betegség rövidtávú kezelése ha oralis adagolás nem lehetséges Felső GI vérzésben az urgens endoscopiát megelőzően Kevesebb aktív vérzés az endoscopia során Csökken az endoscopos vérzéscsillapítás szükségessége
Parenterális nagy dózisú PPI hatásossága PPI féléletideje kb. 1 óra kovalens kötődés a proton pumpához Egyszeri dózisú PPI kiürülése után újabb proton pumpák H + iont termelnek egyszeri IV adásnak a PO adással szemben előnye gyakorlatilag nincs. Folyamatos parenteralis infúzió az újonnan aktiválódó proton pumpákat gátolja egyenletes savgátló hatás ph > 6 a gyomorban 80 mg bolus, 8 mg/hr
Parenteralis PPI indikációi (foly) Intenzív osztályon stress fekély megelőzésére: Nincs evidencia a PPI szuperioritásra H 2 RA-val szemben. Stress fekély profilaxisra a legtöbb evidencia H 2 RA effektivitásra van. Oralis H 2 RA (PPI, ha korábban ezt szedett a beteg) minden olyan betegnek, aki enteralis medikációban, táplálásban részesül. IV H 2 RA azon betegeknek, akik nem tolerálnak enteralis adagolást. Jelentősen nagyobb IV PPI költség meghaladja az esetleges nagyobb hatékonyságból származó előnyt. Jövő: Egyénre szabott - Intragastrikus ph monitorizálás alapján illesztett adagolás.
Hosszútávú PPI kezelés potenciális mellékhatásai o Hypochlorhydria következményei: hypergastrinaemia v. N-nitroso vegyületek bakteriális képződése miatt carcinoid tumorok, epitheliális tu(?) (in vitro adatok, nincs klinikai bizonyíték, spakulatív) Hp gastritis gyorsult progressziója atrophiás gastritisbe / gyomorrákká gyomor fundus polypok megjelenése (4x) B12 vitamin, vas, Mg, Ca malabsorptio (csonttörés OR: 1,20) Enterális infectiok (OR: 3), C. difficile colitis (OR: 2,1), közösségben szerzett pneumonia (OR:1,29), spontán bakteriális peritonitis (cirrhosisban) (OR:4,31) kockázatának növekedése étel/gyógyszer allergia (hal fehérje, NSAID) o Egyéb mellékhatások/farmakológiai kockázatok: anaphylaxia acut interstitialis nephritis pancreatitis (terhességi kockázatok? ) gyógyszer kölcsönhatások
Gyógyszer kölcsönhatások PPI (Bizonyított v. erősen gyanított) Cephalosporin antibiotikumok (felszívódás csökken) B12 vitamin (felszívódás csökken) Ketoconazol (csökkent tabletta oldódás) Indinavir (csökkent tabletta oldódás) Digoxin (felszívódás fokozódik) (Mg pótlás javasolt!) Clarythromycin (felszívódás fokozódik) Theophyllin (gyorsabb felszívódás) Szalicilátok (enterális bevonat gyorsabb oldása) Anti-Xa inhibitorok (lebontását csökkentik - Cyp 3A4 gátlás) Clopidogrel (aktiválódását csökkentik - Cyp 2C19 gátlás)
65 évnél idősebb szívinfarktus kezelését követően hazabocsátott betegek utánkövetése Juurlink DN et al., CMAJ 2009; 180(7): 713-8
Trombocita aktiváció +/- omeprazol VASP foszforilációs teszt OLCA vizsgálat 124 coronaria stentelt beteg 1 hetes ASA-clopidogrel ± 1x20 mg omeprazol kezelése PRI: Platelet reactivity Index VASP: Vasodilator stimulated phosphoprotein Gilard M et al., J Am Coll Cardiol 2008; 51:20
PPI metabolizmus
Cyp 2C19 izoenzim gátló hatás Protonpumpa gátlók pantoprazol rabeprazol omeprazol esomeprazol lansoprazol Li X-Q et al., Drug Metabolism and Disposition 2004; 32:821
TCT aggregáció-gátló hatás Clopidogrel -PPI alkalmazási sémák szerint Angiolillo DA et al, Clin Pharmacol Ther 2011, 89: 65-74
Cardiovascularis Gastrointestinalis Kettős aggregáció gátló kezelés esetén az omeprazol csökkentette a GI eseményeket, de nem növelte a CV eseményeket COGENT vizsgálat: Bhatt LD et al, NEJM 2010; 363:1909
PPI és egyéb thienopyridinek
PPI és thienopyridinek (Triton-TIMI 38)
Állásfoglalások EMA állásfoglalás (2010): A clopidogrel aggregáció gátló hatásának csökkenése PPI kezelés alatt nem tekinthető csoport hatásnak A PPI csoportba tartozó vegyületek nem mindegyikénél jelentkezik Kerülendő kombinációk: clopidogrel + omeprazol, + esomeprazol (+ lansoprazol) CYP2C19 metabolizációt nem érintő biztonságos PPI: pantoprazol, rabeprazol FDA állásfoglalás (2010): Clopidogrel kezelés során a CYP2C19 enzimet gátló gyógyszerek (pl. omeprazol) alkalmazása kerülendő ACCF/ACG/AHA - Expert Consensus állásfoglalás (2010): Eddigi vizsgálatok alapján az összefüggés nem konzisztens, de klinikai jelentőségű interakció nem zárható ki (különösen gyengén metabolizálók)
Tradicionális PPI Első generáció: Omeprazol (Losec/Prilosec ) 1989, USA Lansoprazol (Prevacid ) 1991, EU Pantoprazol (Protonix ) 1994, Németország Második generáció: Rabeprazol (Aciphex ) 1999, USA Esomeprazol (Nexium ) 2001, USA
Újabb generáció - PPI Dual-delayed-release formulák: ( a nap minden szakában adhatók) Dexlansoprazol - R enantiomer, 2009, USA (Kapidex, Dexilant) Extended release rabeprazol Kétféle enteroszolvens bevonatú granulátum keveréke Kettős hatás peak : 1-2 óra és 4-6 óra Na-bikarbonát -omeprazole: ( lefekvéskor javasolt) Nincs enteroszolvens bevonat, Na-bikarbonát védi a gyomorsavval szemben, azonnali hatást eredményezve Tenatoprazole (benatoprazole)- 2007, -, hosszú féléletidő Transdermális PPI Ilaprazole 2009, Korea, FDA befogadás alatt Kálium csatorna blokkoló sav pumpa gátlók (PCABs v. APA) Gyors hatás (soraprazan, revaprazan) fejlesztés alatt, sok mellékhatás Perifériás GABA receptor (β) agonista LES tónus fokozó (Lesogaberan) - GERD
PPI választás - szempontok Hatáserősség (gyorsaság, tartós hatás előnyös farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok) Mellékhatás profil/gyógyszer interakciók Megbízhatóság (gyártó személye, orvosi tapasztalat) Beteg eddigi terápiája/preferenciája (tapasztalata).. Ár......
Farmakológiai tulajdonságok - PPI Magas pka1 érték: - gyorsabb protonizálódást, szulfonamiddá válást eredményez; - nagyobb akkumulációt eredményez a kanalikulusokban, - még a kevésbé savas, öregebb parietális sejtekben is a proton pumpák nagyobb arányát gátolja erősebb és gyorsabb hatást eredményez.
Seconds Gyorsaság - PPI aktiválódás (in vitro savas környezetben) Kromer W et al, Pharmacology 1998, 56:-57-70.
Plazma koncentráció CYP 2C19 polymophizmus (gyors lassú metabolizálók)
CYP 2C19/3A4 gátlás hatásai Omeprazol gátolja a Cyt 2C19 enzimet: Ezáltal gátolja saját lebontását is. Esomeprazol kevésbé használja a 2C19 izoenzimet (a 3A4 izoemzimet jobban használja). Clarythromycin gátolja a Cyt 3A4 izoenzimet: PPI hatását fokozza, Hp. eradicatio eredményességét növeli. Sok gyógyszer lebontása használja ezen enzimeket (pl.: S- walfarin, clopidogrel, ticlodipine, fenitoin, rivaroxaban, apixaban): Ez különösen a gyengén metabolizálók esetén lehet veszélyes. Ennek legnagyobb jelentősége a Diazepan esetében van (25-50%-os lebontás csökkenést eredményez).
Proton pumpa kötödés - reverzibilitás 1. Véráramból felvétel a parietalis sejtbe, 2. PPI kijut a secretoros kanalikulusba (ph 1), 3. Protonizáció, szulfonamiddá válik, ezzel a vegyület bentreked, koncentrálódik ( akár 1000x). 4. Kovalensen kötik a proton pumpa α-subunit cisztein aminosavaihoz (813 és 321 v. 822 v. 892). A kovalens kötés bomlik bizonyos anyagok hatására pl. glutation (kivéve pantoprazol).
Median gastric ph Savszekréciógátló hatás az első PPI-dózist követően (1. nap) Rabeprazol: 1. napon a legjobb biohasznosulás gyors hatás Bytzer P. APT 2006; 2: 327-339 Fock et al. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 1-6
Savszekréciógátló hatás az első PPI-dózist követően (5. nap) 40 mg esomeprazol hosszabb ideig biztosít ph > 4 értéket a gyomorban mint más PPI Röhss K et al, Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 531
PPI-k relatív potenciálja (57 vizsgálat meta-analizise, átlag gyomor ph mérés alapján) Kirchheiner J et al., Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 19-31
Esomeprazole vs. első generációs PPI H. pylori eradicatio 20 mg 40 mg McNicholl et al. Alim Pharm Ther 2012, 36: 414-425
McNicholl et al. Alim Pharm Ther 2012, 36: 414-425. Rabeprazole vs. első generációs PPI H. pylori eradicatio 20 mg
Rabeprazole vs. esomeprazole H. pylori eradicatio McNicholl et al. Alim Pharm Ther 2012, 36: 414-425.
Reflux betegség - új szemlélet Reflux tünetek a populáció 10-20%-ában egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQL) jelentősen csökkenti = betegség Kérdőívek: önkényes paraméterek helyett a beteg dönti el, hogy életvitelét befolyásolja-e a panasz patient reported outcome Incidencia és prevalencia folyamatosan nő. Széles spektrumú (tünetek megjelenése, súlyosság, morfológiai elváltozása) betegség: NERD (?) Erosiv oesophagitis (?) Barrett nyelőcső A NERD régi szemlélet szerint enyhébb változata a GERDnek. Új szemlélet: az egyes formákat különböző betegségnek tartja nincs átjárás, csak önmagában súlyosbodás (ill. szövődmény kialakulás) van. NERD (functionális gyomorégés) is vegyes: hyperszenzitívitás normál mennyiségű savas reflux-val szemben nem savas ingerekre bekövetkező gyomorégés
Reflux betegség - új szemlélet Reflux tünetek a populáció 10-20%-ában egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQL) jelentősen csökkenti = betegség Kérdőívek: önkényes paraméterek helyett a beteg dönti el, hogy életvitelét befolyásolja-e a panasz patient reported outcome Incidencia és prevalencia folyamatosan nő. Széles spektrumú (tünetek megjelenése, súlyosság, morfológiai elváltozása) betegség: NERD (?) Erosiv oesophagitis (?) Barrett nyelőcső A NERD régi szemlélet szerint enyhébb változata a GERDnek. Új szemlélet: az egyes formákat különböző betegségnek tartja nincs átjárás, csak önmagában súlyosbodás (ill. szövődmény kialakulás) van. NERD (functionális gyomorégés) is vegyes: hyperszenzitívitás normál mennyiségű savas reflux-val szemben nem savas ingerekre bekövetkező gyomorégés
Reflux betegség - új szemlélet Reflux tünetek a populáció 10-20%-ában egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQL) jelentősen csökkenti = betegség Kérdőívek: önkényes paraméterek helyett a beteg dönti el, hogy életvitelét befolyásolja-e a panasz patient reported outcome Incidencia és prevalencia folyamatosan nő. Széles spektrumú (tünetek megjelenése, súlyosság, morfológiai elváltozása) betegség: NERD (?) Erosiv oesophagitis (?) Barrett nyelőcső A NERD régi szemlélet szerint enyhébb változata a GERDnek. Új szemlélet: az egyes formákat különböző betegségnek tartja nincs átjárás, csak önmagában súlyosbodás (ill. szövődmény kialakulás) van. NERD (functionális gyomorégés) is vegyes: hyperszenzitívitás normál mennyiségű savas reflux-val szemben nem savas ingerekre bekövetkező gyomorégés
Reflux betegség kezelése 1. Jó bizonyítékok alapján erősen ajánlott (ACG) Tipikus gyomorégés és oesophagealis reflux tünetek esetén empirikus PPI terápia javasolt. Felső endoszkópia nem javasolt alarm tünet vagy egyéb screening cél hiányában. Nem-szív eredetű mellkasi fájdalom esetén terápia kezdése előtt kivizsgálás javasolt. 8 hetes PPI kezelés javasolt tünetek enyhítésére és erosive oesophagitis kezelésére. PPI-ra nem reagálók esetén további kivizsgálás javasolt. Parciális remissiós válasz esetén dózis növelés vagy más PPI-ra történő váltás javasolt. Fenntartó terápia azon betegekben javasolt, akiknél PPI kúra elhagyását követően panaszok visszatérnek, vagy szövődményes esetekben (erosiv oesophagitis, Barrett oesophagus). Hosszú távú használat esetén a legkisebb hatásos dózis használata javasolt. PPI terápia előnyben részesítése ha az antireflux műtét várható effektivitása egyenértékű. Sebészi kezelés nem javasolt PPI-ra nem reagáló betegekben. Katz et al, Am J Gastroenterol 2013;108:308 328
Reflux betegség kezelése 2. Megfelelő evidenciák alapján ajánlott (ACG) Testsúly csökkentése, ha BMI > 25 kg/m 2 és életmód kezelés (étrend, testsúlycsökkentés, fej megemelése) javasolt. A PPI az első étkezés előtti, napi 1x használata javasolt, részleges hatás esetén napi 2x alkalmazás javasolt. Rövid vagy on-demand kezelés oesophagealis tünetek esetén ha nincs oesophagitis Akut vagy fenntartó 1-2xi PPI terápia extraoesophagealis és oesophagealis tünetek együttese esetén Esti kiegészítő H2 blokkoló adása igazolt éjszakai reflux esetén alkalmazható (tachyphylaxis veszélye) Prokinetikus terápia kezdése GERD kezelésére kivizsgálás nélkül nem javasolt. H2 blokkoló alkalmazható fenntartó kezelésre nem erosiv esetekben. PPI terhességben is biztonságos alkalmazható. Ismert osteoporosis esetén, egyéb rizikó faktor hiányában a PPI (tovább) alkalmazható. Katz et al, Am J Gastroenterol 2013;108:308 328
Reflux betegség kezelése 3. Megfelelő evidenciák alapján nem ajánlott (ACG) Metoclopramid mono- vagy kiegészítő terápiaként GERD tünetek esetén Napi 1xi PPI-nál kisebb dózis erosiv betegség fenntartó kezelésére 4. Megfelelő evidenciák hiányában nem ajánlott (ACG) Akut kezelés 1-2xPPI-val (vagy H 2 RA-val) extraoesophagealis reflux tünetek esetén ha nincs oesophagealis tünet Katz et al, Am J Gastroenterol 2013;108:308 328
Savcsökkentés terápiás eredményessége Savtermelés csökkentése: reflux betegségben erosiv formákban szinte mindig hatásos a NERD-ben kb. az esetek felében hatásos Barrett nyelőcsőben a panaszokat szinte mindig, a morphológiai változásokat alig befolyásolja
Fenntartó terápia szükségessége Fenntartó terápia nélkül: NERD: 2/3-a visszaesik reflux betegségben Erosiv formák (LA-B,C): 100% visszaesik 6 hónapon belül Barrett nyelőcső: a fenntartó terápia az adenocc és HD előfordulását 71%-kal csökkenti (1x standard dózis ajánlott) NERD (szövődménymentes GERD) jelentős része megfelelően kezelhető on-demand PPI kezeléssel (hatása egyenértékű a folyamatos kezeléssel)
Fenntartó terápia Barrett nyelőcsőben AGA 2011: Barrett nyelőcső: GERD tünetek enyhítésére PPI terápia javasolt (High evidence). 1x standard dózisnál nagyobb dózisú PPI terápia nem javasolt (Low evidence). Nem javasolt a nyelőcső ph monitorizálás a hatásos PPI dózis meghatározására (Low evidence). Az antireflux műtét nem effektívebb a gyógyszeres terápiánál a prevenció tekintetében (Moderate evidence). Nem javasolt az aszpirin kezelés kizárólag kemopreventív célból (Moderate evidence).
Fenntartó terápia Barrett nyelőcsőben BSG 2013: Nincs meggyőző bizonyíték a savcsökkentők kemoproventív szerként való alkalmazására (grade C). Savcsökkentő terápia tünetenyhítésre javasolt (grade A). PPI a legnagyobb tünetcsökkentő hatással rendelkező gyógyszer (grade A). Az antireflux műtét nem hatékonyabb a gyógyszeres terápiánál a prevenció tekintetében (grade C). Nincs elég bizonyíték az aszpirin, NSAID-ok vagy más kemopreventív gyógyszerek alkalmazására (grade C).
A fekélybetegség etiológiája H. pylori pozitív fekélyek (Fekélyek 70-90%) H. pylori negatív fekélyek: NSAID, ASA Zollinger-Ellison syndroma Stressz fekély M. Crohn Egyéb ritka okok Időskori fekélyek Idiopathiás
Hp és NSAID szinergista de független rizikófaktorok H pylori és NSAIDok egymástól függetlenül, jelentősen növelik a fekélybetegség kockázatát 1.79- és 4.86-szorosan A vérzés kockázata 6.13-szorosan növekszik mindkét tényező esetén Huang JQ, Lancet 2002; 359:14
Peptikus fekélybetegség kezelése Fő cél: a gyógyulás felgyorsítása, a kiújulás és a szövődmények megelőzése Etiológiai megközelítés Hp status ellenőrzése (ideálisan minden esetben tesztelni kell és eradicalni) NSAID-indukálta léziók megelőzése Nyombél fekély Hp test és eradikáció 1-2 hétig Antisecretoros terápia (PPI) még 4-6 hétig Gyomor fekély Diagnózis endoscopos megerősítése, szövettan minden esetben 8 hetes PPI kezelés az eradikációs időszakkal együtt Endoscopos követés egyértelműen benignus fekélyeknél ez kérdéses
Fenntartó kezelés fekélybetegségben Indikációk Helicobacter negativ esetekben Helicobacter eradikáció sikertelen Szövődményes fekély ZE Sy NSAID vagy aszpirin kezelés
Aszpirin dózis és fekélyvérzés miatti hospitalizáció összefüggése Aszpirin dózis 75 mg (n=27) 150 mg (n=22) 300 mg (n=62) Odds Ratio (95% Cl) 2.3 (1.2-4.4) 3.2 (1.7-6.5) 3.9 (2.5-6.3) Rövid NSAID adagolás során az enteroszolvens formák kevesebb mellékhatással járnak, hosszabb adagolás mellett a bejuttatás formája már nem befolyásolja a mellékhatások gyakoriságát. Weil J et al. BMJ. 1995;310:827-830.
Emésztőrendszeri vérzés kockázata Anticoagulálás és thrombocyta-aggregáció gátlás esetén Vérzési rizikó (Ibanez et al. Alim. Pharm Ther 2006 n=2813 eset; n=7193 kontroll) (*TRITON-TIMI38 2012 n=6741 eset; n=6716) Gyógyszer RR CI (95%) Warfarin 5.38 2.02-14.36 Aszpirin 2.3-4.0 3.2-4.9 Ticlodipine 3.1 1.8-5.1 Clopidogrel 1.7* - 2.3 0.9-6.0 Prasugrel 2.2* - Anti-Xa és trombin inhibitorok?
GI vérzés előfordulás Kombinált tct aggregáció-gátlás - idő Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1982-89
NSAID-gastroenteropathia rizikó faktorai - Igen magas rizikójú betegcsoport: relatív rizikó Szövődményes fekélybetegség anamnézisben 13,5 - Magas rizikójú betegcsoport: Egyidejű több NSAID alkalmazása 9,0 Nagyobb adagú NSAID 7,0 Antikoaguláns kezelés 6,4 Szövődménymentes fekélybetegség az anamnézisben 6,1 Kis dózisú ASA és NSAID együttes szedése 5,6 Idősebb életkor (>60 év) 5,6 Antidepresszáns (SSRI) kezelés 3,6 Kis dózisú ASA kezelés 2,6 Kortikoszteroid kezelés 2,2 - Alacsony rizikójú betegcsoport: 60 évnél fiatalabb, ASA-t nem szedő betegek, akiknek anamnézisében fekélybetegség nem szerepel.
A NSAID gastroenteropathia elsődleges megelőzése Szükségtelen NSAID használat kerülése, a lehető legkisebb effektiv dózisban, legrövidebb ideig Biztonságosabb NSAID használata COX2 szelektiv NSAID (COXIB) magas kockázatú betegeknél, Ha nincs cardiovascularis betegség - PGI 2 /TX(A) 2 arány eltolódása áll thrombotikus mellékhatásai mögött Aszpirin mellett sok szövődmény- a védő aszpirin triggerelt lipoxinok képződését gátolják a COX-2 inhibitorok Biztonságosságuk PPI adásával tovább fokozható NO-donátor NSAID (CINOIDok) NO-diclofenac, NO-etodolac H 2 S leadó NSAID R enantiomer propionsavak Terminális PG szintáz inhibitor
Felső GI vérzés kockázatának csökkentése 20.000 kontroll, 2049 UGIB Lin KJ et al, Gastroenterology 2011; 141:71
GI vérzés kockázatának csökkentése PPI vs. H 2 RA Esomeprazol vs. famotidine Acut coronaria syndroma, vagy AMI miatt kezelt betegeket vizsgáltak, akik aszpirin + clopidogrel+ enoxaparin kezelést kaptak. 311 betegből 163 kapott 20 mg Esomeprazol esténként és 148-an 40 mg famotidine-t. A primér végpont a felső GI vérzés, vagy nyilvánvaló Hb esés volt. 19,2 hét alatt: 1 beteg (0,6%) az esomeprazol csoportból és 9 (6,1%) a a famotidine csoportból jelentkezett felső GI vérzéssel. A különbség szignifikáns. Fook-Hong Ng et al. Am J Gastroenterol 2011.
Kinek szükséges profilaxis NSAID/ASA kezelés mellett? Minden 60 évnél idősebb betegnek Minden olyan betegnek, akinek előzményében fekélybetegség (szövődmény nélküli vagy szövődményes) szerepel Akik szteroid, NSAID vagy antikoaguláns kezelésben részesülnek
Kinek szükséges profilaxis TAG kezelés mellett? TAG kezelés szükségessége GI rizikó felmérés H. pylori teszt és eradikáció Fekélybetegség az előzményben GI vérzés Kettős TAG gátlás Antikoaguláns kezelés Legalább kettő az alábbiakból: - 60 év életkor - Kortikoszteroid terápia - Reflux tünetek v. diszpepszia Moukarbel GV et al, Eur Heart J 2009; 30:2226
PPI hatásgyengeségének okai Nem megfelelő complience Nem megfelelő idejű (reggeli) gyógyszerbevétel Nem megfelelő dózisú terápia Hp infectio jelenléte /eradikáció elmaradása v. eredménytelensége Változékony PPI biohasznosulás Genetikai eltérések (gyors metabolizáló - Cyp 450 2C19, PPI rezisztencia)
Összefoglalás A PPI-k hatékonyságuknál és biztonságosságuknál fogva a savval összefüggő akut és krónikus betegségek (pepticus fekélybetegség, gastro-oesophagealis reflux betegség, NSAID-gastropathia, funkcionális dyspepsia) kezelésének alapvető és lassan kizárólagos gyógyszerei. PPI gyógyszerek gyorsasága és hatáserőssége között kisfokú különbségek észlelhetők, amelyek hátterében eltérő farmakológiai tulajdonságaik állnak. Újabb generációs PPI-k erősebb hatásúaknak bizonyulnak az első generációs PPI gyógyszereknél. Aszpirin, egyéb NSAID-ok és thienopyridinek szedése GI komplikációkat okoz. PPI szerek hatékonyabbak, mint a H2 blokkolók a megelőzésben. Magas GI rizikójú betegeket profilaxisban kell részesíteni. Gyógyszerinterakciók minimalizálására clopidogrel mellé pantoprazol vagy rabeprazol adása javasolt. A PPI kezelés gyakran megfelelő indikáció hiányában történik, amely hosszútávon felesleges mellékhatásokat eredményezhet.