Időskor és a gyermekkor klinikai biokémiai vonatkozásai Időskor Fiziológiai szempontból az időskor nem pontosan definiált, tekintettel arra, hogy az időskori fiziológiai változások csak lazán korrelálnak a kronológiai korral. Általában 60 év felett kezdődhetnek el azok a tipikusan időskori fiziológiás változások, melyek alapvetően befolyásolják a különböző szervrendszerek teljesítményét. Ilyen például az izomtömeg vesztése, mely összefüggésben áll a fizikai aktivitás csökkenésével, vagy a szív teljesítményének csökkenése, a vese kiválasztás csökkenése a csökkenő vese vérátáramlás miatt, vagy a tüdő kapacitásának csökkenése. A klinikai biokémikus szemszögéből nézve a legfontosabb kérdés, hogy vajon az egyes biokémiai paraméterek referens értékei változnak-e az idős korban, illetve van-e megfelelő információnk ezekről a változásokról? De a gyakorló orvos is speciális problémával találja szembe magát akkor, amikor idős beteg vizsgálatáról van szó, ugyanis a betegségek prezentációs tünetei eltérhetnek a felnőtt prezentációs tünetekétől. Így például a myocardiális infarktus jelentkezhet az agyi véráramlás zavarát jelző zavartsággal és nem a jellegzetes mellkasi fájdalommal (Esettanulmány 1). Esettanulmány 1 A háziorvost egy idős beteghez hívták, a beteg hirtelen lett rosszul a reggeli elfogyasztása után, és egy órája tartó köhögés, habos, fehér köpettel volt a panasza. Szédült, de mellkasi fájdalmat nem érzett. A fizikális vizsgálat során az egész tüdőre kiterjedő krepitáció volt észlelhető, a vérnyomása 120/70 Hgmm volt. A háziorvos által egy hónapja mért érték 150/90 Hgmm volt. Diuretikum jelentősen javította az állapotát. Az elvégzett EKG vizsgálat friss myocardiális infarktus jeleit mutatta. A háziorvos vért vett laboratóriumi vizsgálatra, azonban meglepődve tapasztalta, hogy a Troponin-T értéke a normál tartományban volt. Magyarázat: A légszomj, köhögés, krepitáció a bal kamra elégtelenség tipikus jelei. Ennek és a vérnyomás esésének oka a myocardiális infarktus volt. A mellkasi fájdalom nem feltétlenül jelentkezik, különösen nem idős korban. A Troponin-T azért volt normális, mert nagyon korai stádiumban lett levéve. 26 órával az első tünetek jelentkezésétől az ismételten levett Troponin-T már egyértelmű emelkedést mutatott.
Tovább nehezíti a diagnosztikát, hogy nagyobb a valószínűsége annak, hogy egyszerre többféle betegség is fennállhat továbbá a beteg többféle gyógyszert szed, melyek mellékhatásával illetve interakcióival is számolni kell (Esettanulmány 2). Esettanulmány 2 Idős nőbeteg, aki digoxin, valamint thiazid típusú vízhajtóra volt beállítva, pangásos szívelégtelenség tüneteivel került felvételre. Az elvégzett laboratóriumi vizsgálatok a következő eredményt adták: Serum digoxin (12 órával a beadott dózis után) 2.5µg/L ( terápiás tartomány:0.8-2.0 µg/l) Serum K + Serum karbamid Serum kreatinin 3.0 mmol/l( referens tartomány: 3.8-5.2 mmol/l) 11.2 mmol/l (referens tartomány:2.9-7.5 mmol/l) 160 µmol/l (referens tartomány: 46-77 µmol/l) egfr 29mL/min/1.73m 2 (referens érték: 60ml/min/1.73m 2 ) Magyarázat: A digoxin koncentrációja a toxikus tartományban van. A digoxin toxicitását növeli az alacsony K + koncentráció, melynek oka a thiazid típusú vízhajtó. Az emelkedett serum kreatinin csökkent vesefunkcióra utal, mely tovább rontja a digoxin szervezetből való kiürülését. Kétségtelen, hogy bizonyos betegségek előfordulásának valószínűsége nő az életkor előrehaladtával, így például a diabetes mellitus 2-es típusa, az osteoporosis, Paget-kór vagy a pajzsmirigy megbetegedések gyakoribbak az életkor előrehaladtával, ami aláhúzza a szűrés fontosságát, hiszen magasabb előfordulás mellett nagyobb lesz a szűrés pozitív prediktív értéke. (Táblázat 1) Táblázat 1: Idős korban hasznos szűrőtesztek Analit Se K + Leggyakoribb eltérések hypokalemia (diuretikum vagy hashajtó) hyperkalemia (K-spóroló diuretikum rossz vesefunkcióval) Se kreatinin Se Ca Se ALP emelkedett ( rossz vesefunkció) hypocalcemia (osteomalacia) emelkedett ( osteomalacia, Paget-kór, malignitás)
Se glukóz Se TSH Széklet vér emelkedett (DM) hypo- vagy hyperthyreoidismus vastagbél carcinoma A vese glomeruláris filtrációs kapacitása csökken az életkorral, és ez érvényes a kreatinin clearance-re is. Azonban a plazma kreatinin koncentráció kevéssé emelkedik, mivel magának a kreatininnek a képződése is csökken az életkorral. A vese válasza a vasopressinre, a szomjúság érzése és a reninre adott aldosteron elválasztás mind csökken az életkorral, ami miatt az idős ember folyadékháztartása könnyebben felborul. Az Esettanulmány 3 jó példa arra, hogy a vizelet glukóz emelkedése idős korban nem alkalmas szűrőtesztje a diabetesnek, mivel a glukóz renális küszöbértéke magasabb idősebb korban. Esettanulmány 3 70 éves nőbeteg jelentkezett a háziorvosánál a bal láb talpán jelentkező fájdalmas ulcerációval. A vizsgálat során az orvos hideg és ischemiás lábat észlelt, femorális pulzus nem volt tapintható egyik oldalon sem. A laboratóriumi vizsgálatok csupán jelzetten mutattak glukózt a vizeletben, a random plazma glukóz 15 mmol/l volt és a beteg nem érzett fokozott szomjúságot illetve nem volt polyuriája. Az ismételten elvégzett, most már éhomi plazma glukóz meghatározása 9.2 mmol/l eredményt adott, ami igazolta a dibetest. Magyarázat: Nem ritka, hogy időskori diabetes már a szövődmények észlelésekor kerül diagnosztizálásra. Azok a tipikus klinikai jelek fogyás, szomjúság, polyuria melyek felhívják a figyelmet a betegségre, hiányozhatnak, hiszen a csökkent glomeruláris flitráció miatt a glukóz renális transzport maximuma nőni fog. A laboratóiumi referens tartományok egészséges felnőttekre vonatkozó értékei sok esetben nem érvényesek idősebb életkorban, ugyanakkor nem mindig rendelkezünk megfelelően validált referens tartományokkal az idős korra vonatkozóan. A koleszterin, glukóz, ALP vonatkozásában ismert, hogy ezek koncentrációja nő az idős korban, az összfehérje és az albumin vonatkozásában pedig ismert, hogy csökken, azonban az idős korra vonatkozó pontos referencia tartományokat nem ismerjük.
Gyermekkor Újszülöttkori hypoglikemia A normál időre ill. normál súllyal született újszülötteknek fiziológiásan is alacsonyabb a születés utáni első napokban a vér glukóz szintje, azonban a koraszülöttek vagy a terhességi korhoz képest alacsony súllyal születetteknél ez kifejezettebb illetve tovább fennállhat. Ez utóbbi eseteknél indokolt az első 48 óra folyamán 4 óránként monitorozni az újszülött glukóz szintjét, s ha szükséges glukóz infúziót adni. Újszülöttkori hypocalcemia és hypomagnezemia A neonatalis hypoglikemia tüneteihez irritabilitás, konvulzió, izomrángás hasonló tüneteket okozhat a hypocalcemia vagy hypomagnezemia. Születéskor a plazma kalcium koncentrációja magasabb, mint a felnőtt referens érték felső határa, elérheti a 3.0 mmol/l koncentrációt, aztán az első három-négy nap folyamán lecsökken. Koraszülötteknél vagy diabeteses anyák gyermekeinél előfordulhat, hogy ez a csökkenés hypocalcemiába csap át, különösen akkor, ha nem biztosított az újszülött normál táplálása. Ilyen esetekben intravénás kalcium pótlására is szükség lehet. A hypocalcemia a csere-transzfúzó komplikációjaként is felléphet, hiszen a donor vér alvadását keláló ágenssel akadályozzák meg. A hypocalcemia újszülötteknél és gyermekeknél gyakran jár együtt hypomagnezemiával és a hypocalcemia kezelése eredményesebb, ha magnezium pótlást is adnak. Ha ez nem történik meg, gyakran a hypocalcemia kezelésre rezisztens marad. Hypomagnesemia önmagában igen ritkán fordul elő, diabeteses anyák gyermekeiben írták le izolált előfordulását. Icterus Fiziológiás neonatalis icterus Az újszülöttkori icterus az időre született és normál súlyú újszülöttekben is gyakran előfordul, azonban a koraszülött és/vagy kis súlyú újszülötteknél gyakoribb. Ez a fiziológiás icetrus több tényező eredője, így szerepet játszik benne a HbF tartalmú vörövértestek rövidebb életideje, azaz egy postnatalis hemolízis, a máj conjugáló enzimjeinek alacsony kapacitása, a máj bilirubin felvételének csökkent mértéke és végül a bilirubin fokozott enterohepatikus felvétele. Ez utóbbi oka, hogy a bélrendszert lassan kolonizálják azok a baktériumok, melyek a bilirubint urobilinogénné konvertálni képesek. A fiziológiás neonatális icterusban a bilirubin szinte teljes egészében nem-konjugált bilirubin, és ritkán éri el a 100 µmol/l koncentrációt a plazmában. A fiziológiás neonatalis icterus soha nincs jelen közvetlenül a születés után, ugyanakkor nem tart tovább, mint az első két hét. Az eddíg felsorolt faktorokon kívül a fiziológiás icterust provokálhatják a dehydráció, a hypoxia, továbbá olyan szülési traumák pl. cephalhaematoma, melyek fokozott hemoglobin lebomlást okoznak.
Pathológiás nem-konjugált hyperbilirubineamia A klinikus számára fontos eldöntendő kérdés, hogy vajon az újszülött icterusa fiziológiás vagy r pathológiás? Nyilvánvalóan pathológiás az icterus, ha meghaladja a 200 µmol/l koncentrációt és 300 µmol/l koncentráció felett komolyan számolni kell a Kern-icterus lehetőségével, azaz súlyos agyi károsodással. Ennek rizikója magasabb a koraszülötteknél, ha a plazma albumin csökkent vagy ha a bilirubin az albumin kötésből felszabadul például acidosis, gyógyszerek vagy magas koncentrációban jelen lévő szabad zsírsavak miatt. Ezen koncentráció felett már mérlegelendő a cseretranszfúzió szükségessége. Szintén alátámasztja a pathológiás icterus diagnózisát, ha az icterus több, mint 8.5 µmol/l/óra sebességgel vagy ennél gyorsabban alakul ki, továbbá ha egyéb klinikai tünetek pl. láz, infekció, coma társulnak az icterushoz. A nem-konjugált hyperbilirubinemia enyhébb eseteiben elegendő a megnövelt folyadékbevitel és a fototerápia, de mindenképpen tisztázni kell, hogy mi az icterust kiváltó ok. ( Táblázat 2) Táblázat 2 Újszülöttkori nem-konjugált icterus lehetséges okai: Fokozott hemolízis Rh inkompatibilitás AB0 inkompatibilitás vörösvértest enzim defektusok pl. glukóz-6-foszfát dehidrogenáz hiány piruvát kináz hiány Csökkent konjugáció hypothyreoidizmus Crigler-Najjar kór infekció anyatej(szabad zsírsavak interferálnak a konjugációval) Pathológiás konjugált hyperbilirubinemia Akkor beszélünk pathológiás conjugált hyperbilirubinemiáról, ha a conjugált bilirubin aránya magasabb, mint 25%. A legfontosabb kongenitális abnormalitás, melyet időben felismerve kezelni lehet a biliáris atrézia. Ennek extrahepatikus formája sebészileg kezelhető, intrahepatikus formája pedig transzplantációt igényel. De konjugált hyperbilirubinemiát okozhatnak hepatikus infekciók, húgyuti infekciók, valamint metabolikus betegségek is.
Esettanulmány 4 38. terhességi hétre, spontán született lány újszülött lassan volt etethető és gyakran hányt az etetések után. A születés utáni harmadik napon icterusos lett. A fizikális vizsgálat megnagyobbodott májat és bilaterális cataractát mutatott. Laboratóriumi paraméterei: Se bilirubin total: 168µmol/L Se bilirubin direct: 45µmol/L Se GOT Se ALP 122 U/L 244 U/L Vizelet ketontest: pozitív Magyarázat:A direkt reagáló bilirubin konjugált bilirubin, ennek emelkedése mindig pathológiás icterusra utal. Az emelkedett GOT aktivitás az életkornak megfelelő ALP értékkel mindig neonatalis hepatitist jelez, melynek hátterében lehet infekció, biliáris atrézia vagy metabolikus anyagcserezavar. A catarcta, valamint a redukáló ágensek jelenléte a vizeletben galactosemia gyanúját vetette fel. Az újszülöttet galactose-mentes táplálásra állították és állapota javult. A diagnózist megerősítették az erythoryták alacsony galactose-1-foszfát-uridyl-transferáz aktivitásának kimutatásával. A neonatalis hepatitis és az extrahepatikus biliáris atrézia differenciál diagnosztikája egyrészt az infekció okának kimutatásával, másrészt képalkotó és izotópkiválasztásos vizsgálattal lehetséges. Veleszületett anyagcsere betegségek Bár az egyes veleszületett anyagcsere betegségek individuális előfordulása ritka, azonban összességében tekintve egy fontos szegmensét képezik az újszülöttkori metabolikus betegségeknek. Ezek többek között jelentik az aminosav anyagcsere, a szénhidrát anyagcsere, a zsírsav oxidáció, az urea ciklus zavarait. Ha veleszületett anyagcsere betegség gyanúja felmerül, a pontos diagnózis akkor is fontos lehet, ha a konkrét anyagcsere betegség gyógyíthatatlan, de a következő terhesség előtt genetikai vizsgálat javasolt. Fontos a megfelelő biológiai minták eltétele, így vér és vizelet vétele diagnosztikai célra. A metabolikus betegségek klinikai tünetei ritkán specifikusak egy konkrét betegségre: ilyen kivétel például a steroid 21-hydroxylase hiány miatt létrejövő sóvesztés és a lány újszülöttek virilizációja, mely klinikai tünetek egyértelműen hozzárendelhetők a konkrét enzim defektusához. Van néhány klinikai tünet, így a súlyos acidosis és koma, melyek felvetik az anyagcsere betegség gyanúját. Minden újszülöttnél, ahol egyéb okkal nem magyarázható metabolikus acidosis, hypoglikemia, ketosis, hepatocelluláris elégtelenség, vagy neurológiai tünetek illetve cardiomyopathia észlelhető, fel kell, hogy merüljön a veleszületett anyagcsere betegség gyanúja. A rutin laboratóriumi paraméterek közül kiemelt fontosságú a serum ammónia,
glukóz és laktát meghatározása, továbbá speciális laboratóriumi vizsgálatok szükségesek, úgymint a serum és vizelet aminosav meghatározása, a vizelet szerves sav profil meghatározása, valamint a serum karnitin/acylkarnitin profil meghatározása. (Eset tanulmány 4) Eset tanulmány 4 36 órával a születés után egy fiú újszülött hányni kezdett, hörgő légzés alakult ki nála és nehezen ébreszthetővé vált. Fizikális eltérés nem volt látható, normál terhességből időre született újszülöttről volt szó. A szülők első fokú unokatestvérek voltak, az anyának ez volt az első terhessége. Az első laboratóriumi vizsgálatok extrémen magas serum ammónia koncentrációt mutattak (1000µmol/L felett), azonban az újszülöttnek nem volt acidosisa. A serum karbamid koncentrációja a referens tartomány alsó határán volt, azonban a serum aminosav vizsgálata extrém glutamin és alanin koncentrációt mutatott. Az intenzív kezelés ellenére (peritoneális dialízis) a baby 72 órával a születés után exitált. Magyarázat A hyperammonemia toxikus encephalopathiát okoz és ezáltal vezet halálhoz. Ebben az esetben az urea-ciklus veleszületett zavaráról volt szó, amit támogatott az acidosis hiánya, az alacsony karbamid szint, valamint a magas aminosav koncentráció. Azok az újszülöttek, akiknek organikus acidemiájuk van szintén hyperammonemiásak, de mindig acidotikusak, továbbá orotsav található a vizeletükben magas koncentrációban. A post-mortem májbiopszia megerősítette a diagnózist, ornithin-transcarbamylase enzim hiányról volt szó. Az urea ciklus enzim zavarai közül ez a leggyakoribb, X-hez kötött betegség. Egy mitokondriális enzim hiányáról van szó, mely katalizálja az ornitinnek carbamyl-foszfáttal való reakcióját, melynek végterméke citrullin. (Ábra 1) Ábra 1.
A hyperammonemiának számos oka lehet, fontos tényező a kialakulás sebessége és a hyperammonemia mértéke is. Az un. tranziens neonatalis hyperammonemia mint az elnevezés is mutatja egy átmeneti jelenség, inkább koraszülöttekben fordulhat elő, és a serum ammónia szintje soha nem emelkedik 100 µmol/l fölé. A hyperammonemia acidosissal társulva zsírsav oxidációs zavarra vagy szerves sav ürítésre utalhat, ugyanakkor a normál ammónia szint mellett is előfordulhatnak bizonyos zsírsav oxidációs zavarok. A hyperammonemia acidosissal az urea ciklus enzim defektusára utal. A Táblázat 3 sorolja fel a hyperammonemia legfontosabb okait újszülött korban. Táblázat 3 Hyperammonemia okai újszülötteknél - Tranziens neonatalis hyperammonemia - Urea ciklus zavarai - Egyéb veleszületett anyagcserezavar pl. zsírsav oxidációs zavar - Máj betegségei pl. Reye s szindróma - Súlyos szisztémás megbetegedés pl. sepsis, asphyxia - Parenterális táplálás 8 túl sok aminosav bevitel) - Valproate terápia (antiepileptikum) A veleszületett anyagcsere betegségek szűrése Magyarországon 1975-ben indult meg a Phenylketonuria kötelező szűrésének bevezetésével. Ezt követte 1976-ban a Galactosemia, 1982- ben a Hypothyreosis, majd 1989-ben a Biotinidase hiány szűrésének bevezetése. 2007-től Magyarországon 26 kötelező szűrővizsgálatot végeznek el az újszülötteken, főként tömegspektrometriával. A szerves sav metabolizmusának 9 típusát, az aminosav metabolizmus 7 betegség típusát, a zsírsav oxidáció 7 féle zavarát, valamint a hypothyreosist, galactosemiát és biotinidase deficienciát szűrik kötelező jelleggel. Növekedés elégtelensége A növekedés elégtelensége meglehetősen komplex fogalom, nem pusztán a hossznövekedésre, hanem a súlygyarapodás normál menetére is vonatkozik. Gyakori pediátriai probléma akár az újszülöttek akut betegségeivel, akár a gyermekeket érintő krónikus betegségekkel kapcsolatban is felléphet.
Táblázat 3 Növekedés elmaradásának leggyakoribb okai: -malnutríció -malabsorpcó -veleszületett anyagcsere betegségek -infekció -krónikus betegségek (vese, máj, tüdő, szív) -hypothyreoidizmus -hypopituitarizmus A hypopituitarizmus lehet parciális csak a Growth hormon (GH) secrécióját érintő, de lehet panhypopituitarizmus is. A GH secrécióját random mintavétellel vizsgálni értelmetlen, mivel annak a véráramba való felszabadulása nem folyamatos. Ezért különböző ágensekkel (clonidin, insulin, arginin ) provokációs tesztet végeznek, s ezen provokáló ágensek utáni GH szinteket vizsgálják. Minél korábban állítják fel a diagnózist, annál sikeresebb lesz a GH hiányban szenvedő gyermek kezelése. Sexuális fejlődés zavarai A korai sexuális érés, mely nem sokkal a születés után nyilvánvaló, meglehetősen ritka. Megkülönböztethető a valódi, azaz a fokozott gonadotropin szekréció okozta idő előtti sexuális érés, azoktól az állapotoktól, melyekben a gonadototrpin szekréció normális, azonban a hormontermelés egyéb zavarai miatt az egyensúly megbomlik. Táblázat 4 Valódi korai pubertás: - hypophysis tumorok - emelkedett intracraniális nyomás Pseudo- korai pubertás: - congenitális adrenális hyperplázia - adrenális tumorok - ovariális és testiculáris tumorok
Leggyakoribb rendellenesség ezek közül a Congenitális Adrenális Hyperplasia (CAH), mely mindig a mellékvesekéreg steroid hormon szintézisének valamilyen enzim zavarával függ össze. Ennek megfelelően a klinikai megjelenés igen sokrétű, az egészen enyhe formától a súlyos, életet veszélyeztető formáig. Ezek közül is a leggyakoribb a 21-hydroxiláz hiány, mely lány újszülött esetében virilizációként jelenik meg és mindkét nemben súlyos, sóvesztő szindrómát okozhat. Laboratóriumi paramétereit tekintve jellemző az aldosteron hiány miatt kialakuló alacsony serum Na koncentráció, a hypoglikemia miatti metabolikus acidosis és a 17-hydroxy-progesteron magas szintje. Mivel ma már ezen betegségek genetikai háttere is ismert, lehetséges ezek szűrése is. Felhasznált irodalom: Tiez NW, Shuey DF, Wekstein DR:Clinical laboratory values in the aging population. Pure and Appl. Chem. 69(1) p 51-53 1997 Marshall WJ. et al: Clinical Biochemistry 5th edition Walker S,et al: Clinical Biochemistry 9th Edition