VIRUSHEPATITIS MÁJBETEGSÉGEK Vírushepatitis klinikai megjelenési formái Tünetmentes acut infectio: csak szerológiai evidencia Acut hepatitis: icterus nélkül vagy icterussal Fulmináns hepatitis: szubmasszívtól masszív májnecrosis acut májelégtelenséggel Chronicus hepatitis: progresszió cirrhosisba vagy nélküle Chronicus hordozóállapot: tünetmentes, nyilvánvaló betegség nincs Hepatotrop vírusok: 5 hepatitis vírus típus, legfontosabbak: A,B,C. (virológiai előadáson részletezve) Hepatitis A Acut hepatitis Benignus lefolyás Nincs hordozóállapot Nincs chronicus forma Transzmisszió: fecalis-oralis fertőzés Hepatitis B Mind az 5 klinikai forma Hordozóállapot Transzmisszió: parenteralis Hepatitis C Főként chronicus formák hepatocellularis carcinoma kialakulásának kockázatával Hordozóállapot Transzmisszió: parenteralis Hordozóállapot definíció: tünetmentes chronicusan fertőzött egyén, fertőzést átadhatja HBV hordozó: tejüveg hepatocyták, HBsAg+, az endoplasmás reticulumot HB virus felszíni antigének (HBsAg) töltik ki, ami tejüvegre emlékeztető finom, szemcsés megjelenést kölcsönöz. HCV hordozó: tejüveg hepatocyta nincs Mind HBV és HCV esetében hepatocellularis carcinoma kialakulásának a kockázata fokozott Pathogenesis A vírus immunválaszt vált ki. CD4+ és CD8+ T sejtes infiltrátum a májban A májsejtkárosodást a CD8+ cytotoxicus sejtek okozzák, melyek elpusztítják a virus fertőzött májsejteket. Acut vírushepatitis Enyhe acut hepatitis: a máj normális vagy enyhén tarka Acut fulminans hepatitis: masszív máj-necrosis: máj megkisebbedett 5OO-7OO gr, petyhüdt, vörös, a tok ráncolható. Szövettan: lobuláris hepatitis 1. Hepatocyták ballonszerű degeneratiója: üresnek tűnő cytoplasmával rendelkező sejtek 2. Májsejt necrosis Cytolysis (a sejtek kilökődnek) Apoptosis (Councilman testek: az apoptoticus hepatocyták zsugorodnak, a cytoplasma erősen eosinophillé, a mag fragmentálttá válik, majd eltűnik) 3. Intralobularis mononuclearis (T ly) sejtes infiltratio 4. Portalis gyulladás minimális vagy hiányzik Súlyos esetekben, Hepatocyták confluáló necrosisa a vena centralis körül Centralis-portalis áthidaló necrosis Masszív májnecrosis Necrosist követően a sinusoidalis reticularis váz összeesik Kimenetel: Ha a parenchyma váza megmarad, a májstruktúra helyreáll. Masszívabb károsodás esetén a regeneráció szabálytalan, májsejtekből álló göbök képződnek melyeket granulációs szövet, végül hegszövet választ el cirrhosis Acut fulminans hepatitis: kezdeti tünetektől számított 2 héten belül Virus hepatitis ritka formája 1-4% HBV fertőzésben Egyéb okok: Amanita phalloides, gyógyszerek (sulfonamidok) 1
Klinikum: gyors májfunkció romlás Kimenetel: mortalitás 70-90%-ban, legrosszabb a prognózis hbv esetében Morfológia: masszív necrosis CHRONICUS HEPATITIS: gyulladásos májbetegség több mint 6 hónapon át, tartós javulás nélkül Chronicus hepatitis okai: Virusok úgymint HBV, HCV Gyógyszerek Autoimmunitás Wilson betegség Alfa1-antitrypsin betegség CHRONICUS VIRUSHEPATITIS Morfológia: A máj lehet normális vagy gócos hegesedést mutat. Ahogy kialakul a cirrhosis, hegesedés övezte göbök láthatók kiterjedten. Szövettan: 1. Portális gyulladás, denz mononuclearis sejtes portális infiltratio 2. Interface hepatitis a hepatocellular parenchyma és portalis stroma találkozásának határán 3. Fibrosis először csak a portalis tractusban fibroticus septum, portalis tractusok közötti kiterjedés folytatódik a hegesedés, cirrhosis HCV infectio jellemzői: Lymphoid aggregatumok a portalis tractusokban Epeút proliferáció Zsíros degeneratio és Mallory hyalin a májsejtekben A chronicus hepatitis klinikai értékeléséhez gyakran szükség van máj biopsziára a klinikai és serologiai adatokon kívül. Gradus és stádium: Gradus a májsejt károsodás és gyulladás fokától, a stádium a fibrosis, hegesedés progressziójától függ. Kimenetel: az etiológia a legfontosabb meghatározó a progresszív chronicus hepatitis kilalakulásában. Különösen HCV hírhedt arról, hogy cirrhosisba torkoló chronicus hepatitist okoz. Hosszan fennálló HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek esetében a hepatocellularis carcinoma kialakulásának kockázata fokozott, még nyilvánvaló cirrhosis hiányában is. AUTOIMMUN HEPATITIS (AIH): Chronicus, folyamatos, progresszív, nem gyógyuló májgyulladás, ami enyhe-súlyos hepatitisben nyilvánul meg. A fő effektor sejtek a CD4+ helper sejtek. Női predominancia (70%) Virus infectio serologiai bizonyítékának hiánya Emelkedett serum IgG (> 2.5 g/dl) Az esetek 80%-ban magas autoantitest titerek: keringő antinuclearis antitest, anti- simaizom antitest, máj/vese microsomalis antitest, és/vagy anti solubilis máj/pancreas antigén antitest. Szubtípusok a jelenlévő antitestek alapján. Más autoimmun betegségek jelenléte: rheumatoid arthritis, thyroiditis, Sjögren syndroma, és colitis ulcerosa Morfológia Nagyon súlyos májest károsodás kiterjedt conflualo necrosissal. Jelentős plasmasejtekben gazdag mononuclearis infiltráció hegesedés kiégett cirrhosis kevés sejtkárosodással gyulladással. Terápia: immunszuppresszio Az immunszupresszív terápiára adott válasz általában remek, de teljes remisszió szokatlan. Cirrhosis rizikója, a halál fő oka 5%. CIRRHOSIS Cirrhosis végstádiumú, diffúz folyamat, amit fibrosis és a máj normális szerkezetének rendellenes göbös átépülése jellemez. CIRRHOSIS, ETIOLÓGIAI KLASSZIFIKÁCIÓ 1. Alkoholos májbetegség 2. Virus hepatitis, HBV, HCV 2
3. Epeút betegségek Primer biliaris cirrhosis Primer szklerotizáló cholangitis Secundaer biliaris cirrhosis 4. Metabolikus betegségek Primer haemochromatosis Wilson-betegség Alfa1-antitrypsin hiány 5. Cryptogen cirrhosis Cirrhosis fő jellemzői: (1) A máj nagy része vagy egésze érintett (2) Progresszív diffúz fibrosis, több szomszédos lobulust körbevevő fibrosus sövények, finom kötegek vagy nagy széles hegek formájában (3) Parenchymalis göbök, amelyekben előzetesen meglévő, sokáig élő májsejtek és újonnan képződött májsejtek (gyakran őssejt/progenitor sejt eredetű) keveréke van. Következmény: portalis hypertensio Pathomechanismus Cirrhosishoz vezető fő pathogenetikai folyamatok Májsejt necrosis. A májsejt károsodás okai különbözőek, az etilógiától függ Extracellularis matrix depozíció. A Disse térbe I és III típusú collagének és más extracellularis matrix komponensek rakódnak le a sinusoidális endothel sejtes fenestratio elveszik magasabb nyomású, gyorsan folyó véredényekké alakulnak át funkció károsodás + vena portae-vena hepatica, és arteria hepatica - vena portae közötti vascularis shuntök kialakulása. A túlzott mennyiségű collagen fő forrása: aktivált perisinusoidalis csillag sejtek (Ito sejtek),amelyek myofibroblastokká alakulnak. Az aktiváció stimulusai: reaktív oxygén gyökök, növekedési faktorok, cytokinek és lymphotoxinok, melyeket a károsodott májsejtek vagy stimulált Kupffer sejtek, sinusoidalis endothel sejtek és aktivált Ito sejtek termelnek. Vascularis reorganizáció. következmény: portalis hypertensio a máj zsugorodik, tömött és göbös. A parenchymális göbök változó méretűek kicsik (micronodularis- a nodulusok 3mm-nél kisebbek) vagy nagyok (macronodulusok a nodulusok nagyobbak mint 1 cm), a göböket fibrótikus köteg veszi körül. Szövettan: parenchymalis regeneratív nodulusok hiányzik a normális máj jól organizált struktúrája- amelyeket fibrótikus kötegek vesznek körül. Cirrhosis, fő szövődmény és halálok: 1. Májelégtelenség (coma) 2. Portalis hypertensio kialakulása, halálok: oesophagus varix ruptura 3. Hepatocellularis carcinoma PORTALIS HYPERTENSIO Következménye: Ascites Splenomegalia Portoszisztémás shöntök: Oesophagus varicositas Caput medusae Hemorrhoidok Retroperitonealis Hepatorenalis Syndroma Portopulmonaris Hypertensio és Hepatopulmonaris Syndroma MÁJELÉGTELENSÉG Okai: 1. Acut májelégtelenség masszív necrosissal, leggyakrabban gyógyszer, virushepatitis okozza 2. Chronicus májbetegség 3. Máj dysfunctio nyilvánvaló necrosis nélkül Tünetek: Icterus Hypoalbuminaemia Hyperammonaemia, fetor hepaticus (mercaptan) 3
Coagulopathia Hepaticus encephalopathia Bőr: palmaris erythema, pók-angiomák Hyperestrogenaemia: hypogonadismus, gynecomastia ALKOHOLOS MÁJBETEGSÉG Steatosis hepatis Alkoholos steatohepatitis Alkoholos cirrhosis 50-től 60 g/nap alkohol elfogyasztása az alkoholos májbetegség kialakulásának határértéke. Cirrhosis típusosan 10-15 évig vagy ennél tovább tartó italozás során alakul ki, de a chronicus alkoholisták csak egy kis százalékában. Pathomecanismus: Az alkohol többszörös hatása magában foglalja a lipid metabolismus változásait a lipoproteinek csökkent exportját és reaktív oxigén gyökök, cytokinek okozta sejtkárosodást. Steatosis hepatis Különböző fokban az idült alkoholisták 90%-ában. megnagyobbodott puha sárga máj, szélei lekerekítettek. Szövetttan: zsíros degeneratio, először microvesicularis, később macrovesicularis Az alkohol fogyasztás beszüntetése esetén reversibilis. Differenciál diagnosztika: nem alkohol okozta steatosis hepatis (NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease) és steatohepatitis (NASH) Alkoholos steatohepatitis. Acut betegség, nagy mérvű alkohol fogyasztása után. Az elváltozások típusosan kifejezettebbek alkohol fogyasztás esetében mint NAFLD-ben. Szövettan: 1. Ballonszerű májsejt degeneratio, egy vagy elszórt májsejt gócok duzzadása és necrosisa, leginkább centrilobularis 2. Mallory testek. Összecsapzódott intermediate filamentumok mint eosinophill cytoplasmás inclusiók degenerálódó hepatocytákban 3. Neutrophil reactio a májsejtkárosodás körül a májlebenykében Klinikum: Enyhe vagy fulminans acut májelégtelenség, lehet átmeneti vagy halálos (1O-2O%). Az alkohol fogyasztás megszűntetésével egy részük lassan rendeződik, egy részük cirrhosisba progrediál. Alkoholos cirrhosis: irreverzibilis kimenetel Chr alkoholizmus a cirrhosis leggyakoribb oka Magyarországon Összefüggést mutat az elfogyasztott alkohol mennyiségével Nők fogékonyabbak a károsodásra Az alkoholisták 10-15% -ban alakul ki cirrhosis Általában micronodularis EPEÚT BETEGSÉGEK, BILIARIS CIRRHOSIS Primer biliaris cirrhosis Primer szklerotizáló cholangitis Secunder biliaris cirrhosis Primer biliaris cirrhosis Gyakoribb középkorú nőkben Autoimmun pathogenesis Autoantitestek számos mitochondrialis savanyú dehydrogenáz ellen Közepes méretű intrahepaticus epeutak nem gennyes, lymphocyta-mediált destrukciója Az epeutakat bélelő sejtek gyulladásos reakciója lymphocytákból, plazmasejtekből, eosinophil granulocytákból ± granulomákból áll Portalis hypertensioval járó nodularis regeneratív hyperplasiába vagy cirrhosisba progrediál Társuló autoimmun betegségek pl.: Sjögren syndroma Primer szklerotizáló cholangitis Chronicus progresszív betegség cirrhosis Intrahepaticus és extrahepaticus epeutak szegmentálisan érintettek Gyulladás és az intrahepaticus epeutak obliteratív periductális fibrosisa Gyakran colitis ulcerosával együtt (70%) 4
Gyakoribb középkorú férfiakban Pathogenesis ismeretlen Secunder biliaris cirrhosis Okok: közös epeút obstructio stenosis 1. Extrahepaticus cholelithiasis 2. Biliaris atresia 3. Epeút és pancreas fej carcinoma 4. Stricturák (korábbi műtét) Következmény: Cholestasis, másodlagos gyulladás periportalis fibrosis, cirrhosis. METABOLICUS BETEGSÉGEK Haemochromatosis Primer haemochromatosis: Autosomalis recesszív betegség, a HFE gén mutációja okozza, a gén a vas intestinalis felszóvádását befolyásoló fehérjét kódol. Primer defectus a vas fokozott intestinalis absorptioja és transzferrinhez kötődése, a vas hemosziderin formájában lerakódik a parenchymás szervekben Máj: cirrhosis Pancreas: fibrosis, dm Myocardium, endocrin mirigyek, synovium, Bőr pigmentatio Halálok: cirrhosis, szívbetegség Secunder haemochromatosis: 1. Parenteralis pl transzfúziók 2. Fokozott oralis vas bevitel 3. Ineffectiv erythropoesis Wilson betegség autosomalis recesszív betegség, a réz metabolismus zavara ATP7B metal ion transporter mutatiója okozza Réz accumulatio a májban, agyban, szemben Dg: se ceruloplasmin csökkenés Magas máj és vizelet réz tartalom Morfológia: Réz accumulatio a májban: zsiros degeneratio hepatitis cirrhosis Alfa 1-antitrypsin hiány: Autosomalis recesszív betegség PiZZ genotípusú egyénekben Tüdő emphysemát és májkárosodást okoz Alfa1-antitrypsin accumulatio a májban Dg: PAS+ cytoplasmicus globularis inclusiok a májsejtekben Máj: neonatalis hepatitis, gyerek és felnőttkor: cirrhosis, carcinoma rizikó GYÓGYSZER ÉS TOXINOK OKOZTA MÁJBETEGSÉGEK Előre látható reakció (intrinsic): dózis dependens, mindenkiben kialakul károsodást okozó dózisban. Példa: acetaminophen, jelenleg a heveny májelégtelenség leggyakoribb oka az usa-ban. Előre nem látható reakció (idiosyncrasiás): csak ritkán alakul ki májkárosodás idiosyncrasiás módon, gyakran direkt cytotoxicus és immun-mediált károsodás együttesen okozza. Példák: chlorpromazin (cholestasis), halothane (halálos immun-mediált hepatitis), továbbá más gyógyszerek: sulfonamidok, α-methyldopa, és allopurinol. Gyógyszer okozta májkárosodások: chr hepatitis: alfa methyldopa Necrosis, heveny fulmináns májelégtelenség: acetaminophen Autoimmune hepatitis: minocyclin and nitrofurantoin Cholestasis: oralis fogamzásgátlók Zsíros degeneratio: tetracyclinek Granuloma képződés: sulfonamidok Hepaticus vagy portalis vena thrombosis: ösztrogén 5
Adenoma: oralis fogamzásgátlók Gyógyszerek és toxinok mindenféle típusú májkárosodást okozhatnak, emiatt a differenciál diagnosztikában az ilyen jellegű expozíciót mindig tekintetbe kell venni. KERINGÉSI ZAVAROK A MÁJBAN Okozhatják: Vérbefolyási zavar: vena portae thrombosis, ami portalis hypertensiot, oesophagus varicositast és ascitest okozhat. Intrahepaticus véráramlás zavara: leggyakoribb oka a cirrhosis Vérelfolyási gátlás: vena hepatica thrombosis(budd-chiari syndroma) sinusoidalis obstructios syndroma, korábbi nevén venoocclusiv betegség MÁJ DAGANATAI, DAGANATSZERŰ MEGBETEGEDÉSEI Primer Benignus Focalis nodularis hyperplasia Adenoma Cavernosus haemangioma Malignus Hepatocellularis carcinoma Cholangiocellularis carcinoma Hepatoblastoma Angiosarcoma Secunder (metastaticus): lényegesen gyakoribb Benignus Focalis nodularis hyperplasia Oralis fogamzásgátlót szedő nők Tok nélküli daganatszerű elváltozás, jellegzetes a centralis heg Adenoma Fogamzásgátlót szedő fiatal nők Májsejtek benignus daganata Nagyra nőhet, 30 cm= d Rupturálhat: masszív vérzés Molecularis tanulmányok három típust különítenek el, β-catenin-t aktiváló mutációk esetében a malignus transformatio rizikója magas, gyakoribb férfiakban Cavernosus haemangioma Diszkrét vöröses-kék, puha csomó ami endothellel bélelt véredényekből és stromából áll, Vakon végzett percután tűbiopszia súlyos intra-abdominalis vérzést okozhat MALIGNUS Hepatocellularis carcinoma Primer májdaganat Ok 90%-a Közép és időskorban Gyakori Afrika, Dél-Kelet Ázsia (4o%), ritka Nyugat-Európa (2-3%) A nyugati populatiók esetében ritka 60 év alatt, és az esetek csaknem 90%-a cirrhosis talaján alakul ki, Hepatocellularis carcinoma, rizikó faktorok: Cirrhosis Hepatitis HBV, HCV Egyéb: aflatoxin különösen HBV-vel együtt, Alkohol, NAFLD Alfa 1-antitrypsin hiány Haemochromatosis Tyrosinaemia 6
A virus hepatitissel kapcsolatos chronicus gyulladás és regeneráció a carcinoma kialakulásának prediszponáló faktorai. Genom instabilitás a hepatocellularis carcinoma általános jellemzője: specifikus onkogének (pl β-catenin) és tumor szuppresszorok (pl TP53) szerzett mutációi + DNS javításának szerzett defektusai Hepatocellularis carcinoma prekurzor léziói:: dysplasticus göbök. Cirrhoticus májban nagy méretük alapján különböztethetők meg, gyakran 1-2cm átmérőjűek. 1. Unifocalis 2. Multifocalis 3. Diffúz Szövettan: bizonyos mértékig emlékeztet a normális máj felépítésre, epe termelése hepatocellularis eredetre utal Klinikum: A máj méretének gyors növekedése, ascites hirtelen rosszabbodása vagy véres ascites megjelenése, láz. Rossz prognózis Gyakran nem rezekálható Halál 6 hónapon belül Intrahepaticus terjedés és vascularis invasio gyakori Metastasis: lymphaticus: portalis nycs, haematogén: tüdő Hepatocellularis carcinoma, fibrolamellaris varians Nincs rizikó faktor Életkor: 20-40 év Jobb prognózis Cholangiocellularis carcinoma Intrahepaticus epeutak carcinomája Többségükben nincs rizikó faktor Rizikó faktor: ritkán májmétely fertőzés (parazita) Rossz prognózis Metastasis: portalis nycs, tüdő Szövettan: adenocarcinoma 1. Egy gócú 2. Több gócú 3. Diffúz Halvány, epetermelés nincs Egyéb malignus tumorok Hepatoblastoma: progresszív tumor, gyerekkor, ritka Angiosarcoma: Thorotrust ÁTTÉTI DAGANATOK A MÁJBAN: Az áttéti daganatok a gyakoriak Gyakran több gócúak Primer tumor helye: colon, gyomor, pancreas, tüdő etc 7