AZ IMMUNRENDSZER VÁLASZAI A HPV FERTŐZÉSSEL KAPCSOLATOS KÉRDÉSEINKRE RAJNAVÖLGYI ÉVA DE OEC Immunológiai Intézet A méhnyak rák előfordulása / év / 100 000 nő WHO 2005
A KÓROKOZÓK ÉS AZ IMMUNRENDSZER KÉTIRÁNYÚ KAPCSOLATA VÍRUSOK Fertőzés GAZDA Az immunrendszer védekező folyamatainak kikerülése, becsapása Felismerés Együttműködés Végrehajtás Eltávolítás Immunrendszer TERMÉSZETES IMMUNITÁS Első védelmi vonal Öröklött Mindig jelen van Gyors válasz Rövid idejű védelem SZERZETT IMMUNITÁS Indukált, tanult Célzott, specifikus Hatásfoka javul, memória Lassú Átvihető Korlátozott, véd
INFLUENZA VÍRUS PAPILLOMA VÍRUS BELÉP ÉS TÁVOZIK CITOPATIKUS ERŐS IMMUNVÁLASZ IMMUNPATOLÓGIA BELÉP ÉS INTEGRÁLÓDIK NEM CITOPATIKUS GYENGE IMMUNVÁLASZ IMMUNMODULÁCIÓ MEGELŐZŐ VAKCINA NEUTRALIZÁLÓ ELLENANYAGOK GÁTOLJÁK A VÍRUS BELÉPÉSÉT
A VÍRUS ELLENES IMMUNVÁLASZ FOLYAMATAI TERMÉSZETES ADAPTÍV MEMÓRIA Vírus ellenes ellenanyagok NKsejtek Vírus titer Citotoxikus T-limfociták IFN-α/β IL-12 Segítő (helper) T-limfociták 0 5 10 15 nap A vírus fertőzések elleni védekezésben a természetes és szerzett immunitás is részt vesz
VÍRUS INDUKÁLT INTERFERON TERMELÉS I. típusú IFN receptor Parakrin hatás Vírus IFN rezisztencia Autokrin hatás IFN válasz NF B AP-1 IRF3 IFN rezisztencia IFN IFN (16 típus) IRF7 IFNαβ B SEJT T SEJT DENDRITIKUS SEJT NK sejt Az ellenanyag termelés Segítő és ölő fukció Antigén bemutatás Sejtölő képesség
A HPV FERTŐZÉS ÉS AZ IMMUNRENDSZER KAPCSOLATA érett laphám-sejtek laphám réteg cervix felszín. Új vírusokkal teli epitheliális sejtek lelökődése Új vírusok összeépülése (L1, L2) parabazális sejtek bazális (ős) sejtek bazális membrán Hámsérülés helye Normál...... Fertőzött epithelium Virális DNS replikáció (E6, E7) Vírus DNS a sejtmagba jut (E1, E2 / E6, E7) Bazális sejtek fertőzése (E1, E2) LOKÁLIS ÉS TÜNETMENTES FERTŐZÉS Interferon válasz gátolt kismértékű sejtes és ellenanyag válasz Vírus részecskék nem jutnak el a vérbe, egyéb szövetekbe Nincs sejtpusztulás, citokin termelés, dendritikus sejt és limfocita aktiválás Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.
A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÁSA PROTEKTÍV VÍRUS ELLENES IMMUNVÁLASZT ÉS MEMÓRIA SEJTEK KÉPZŐDÉSÉT VÁLTJA KI NEM LIMFOID SZÖVETEK Mieloid DS Effektor/memória T sejtek Vírus Plazmacitoid DS IFN-αβ Aktivált DC Memória B sejtek Vírus antigének Veszély jelek (RNS/DNS/IFN) Dendritikus sejt aktiváció ALEGYSÉG VAKCINA Vírus antigének Veszély jelek Dendritikus sejt aktiváció Dendritikus T B sejt kölcsönhatás Naív T sejtek
AZ ADJUVÁNSOK FOKOZZÁK A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÁSÁT ANTIGÉN Rekombináns L1 kapszid fehérje Virus like particle VLP ADJUVÁNS AS04 (kizárólag a Cervarix oltóanyagban) Aluminium hydroxid gél antigén felszívódás elnyújtása tartós antigén inger MPL (nem toxikus LPS) TLR4 stimulálása pro-inflammatorikus citokin válasz TNFα és IL-12 termelés vírus specifikus sejtes immunválasz Th1 gyulladás Th2 ellenanyag termelés Hatékony vírus specifikus immunválasz Memória B és T sejtek IgG ellenanyagok 3-0-desacyl-4 monophosphoryl lipid A MPL Salmonella minnesota INNOVATÍV ADJUVÁNS RENDSZER
A CERVARIX VAKCINA ÁLTAL KIVÁLTOTT IMMUNOLÓGIAI FOLYAMATOK L1 VLP ADJUVÁNS TLR4/IFNαβ Alum/IL-1β L1 L1 TNF IFN ANTIGÉN + VESZÉLY JEL APC DC CD40L CD40 MHCI CD4 + T 1 H MHC II IL-12-12 CD8 + Tc CD40 CD40L IgG TERMELÉS B IL-2 IL-4 citokinek IFN FERTŐZÖTT SEJTEK ELPUSZTÍTÁSA Hosszan tartó szisztémás immunválasz, T és B sejt memória Th1 és Th2 sejtek aktiválása
A CERVARIX ÉS A SILGARD IMMUNOGENITÁSÁNAK ÖSSZEHASONLÍTÓ VIZSGÁLATA NEUTRALIZÁLLÓ ELLENANYAG MEGOSZLÁS VÍRUS SPECIFIKUS/10 6 MEMÓRIA B SEJT Cervarix Silgard A Cervarix TM magasabb neutralizáló ellenanyag szintet és több memória B sejt képződését váltja ki, mint a Silgard Einstein MH et al. 2009 Human Vaccines 5:10:1-15
A VÍRUS ELLENES ELLENANYAGOK KIS HÁNYADA NEUTRALIZÁLÓ HATÁSSAL RENDELKEZIK A neutralizáló ellenanyagok megakadályozzák a vírus belépését vagy szaporodását Vírus Neutralizáló ellenanyag SEJT Vírus receptor SEJT A TERMÉSZETES HPV FERTŐZÉS ÁLTALÁBAN NEM VÁLT KI VÉDELMET NYÚJTÓ ELLENANYAG VÁLASZT
A NEUTRALIZÁLÓ ELLENANYAGOK HATÁSAI Vírus kötés gátlása Sztérikus Kapszid stabilizáció Szerkezet változás Vírus aggregáció Replikációt követő neutralizáció Endocitózis gátlása Gátolt kibontás Kapszid stabilizáció Membrán fúzió
Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in CVS A SZISZTÉMÁS ÉS LOKÁLIS VÍRUS SPECIFIKUS ELLENANYAG SZINTEK KÖZTI KORRELÁCIÓ Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in CVS HPV-014 vizsgálat - 15-55 éves nők 24 hónap Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 2.5 3 2 1.5 15-25 years 26-45 years 46-55 years R = 0.9031 R = 0.7280 R = 0.8753 2.5 15-25 years 26-45 years 46-55 years R = 0.9114 R = 0.8235 R = 0.9328 2 1 1.5 0.5 1 0-0.5 0.5-1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Log ratio (anti-hpv-16/total IgG) in serum 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Log ratio (anti-hpv-18/total IgG) in serum Presentation by T. Schwarz Eurogin 2007; M. Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl 3, S106, 2006; S. L. Giannini et al., Vaccine 24, 5937, 2006.
MIÉRT FONTOS A MAGAS SZÉRUM ELLENANYAG SZINT? A vakcináció vírus specifikus, IgG típusú szérum ellenanyagok képződését váltja ki Az IgG típusú vírus specifikus ellenanyagok transzudációval jutnak el a fertőzés helyére 1 4 Az IgG típusú ellenanyagok a komplement rendszer aktiválása révén és a fagocita sejtekhez kötődve eltávolítják a vírus részecskéket Cervix csatorna HPV Neutralizáló ellenanyag CVS A vírus specifikus ellenanyagok egy része neutralizáló képességgel rendelkezik Cervix epithelium Minél magasabb a szérum ellenanyag szint, annál magasabb a CVS-be jutó, IgG típusú neutralizáló ellenanyagok mennyisége 5 Csak a CVS-be eljutó ellenanyagok képesek meggátolni a vírus bejutását a sejtbe 8-9 Kapilláris Bazális membrán 1. Parr EL, et al. J Virol 1997; 71:8109 811; 2. Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128 1137; 3. Schiller JT, et al. Nat Rev Microbiol 2004; 2:343 347; 4. Kemp TJ, et al. Clin Vaccine Immunol 2008; 15:60 64; 5. Poncelet, et al. ESPID, Porto, Portugal, 2007; Abstract 37, Session ES2; 6. David MB, et al. Poster presented at ESPID, 2008; 7. Fraser C, et al. Vaccine 2007; 25:4324 4333; 8. Stanley M. HPV Today 2007; 11:1 16; 9. Einstein M. Cancer Immunol Immunother 2007; 57:443 451.