A Semmelweis Orvostudományi Egyetem Ortopédiai Klinika és az Országos Onkológiai Intézet közleménye A Mazabraud-szindróma DR. SZENDRÔI MIKLÓS, DR. RAHÓTY PÁL, DR. ANTAL IMRE Érkezett: 1997. november 18. ÖSSZEFOGLALÁS A fibrosus dysplasia és az intramuscularis myxoma együttes elôfordulását nevezik Mazabraud-szindrómának. A kórkép rendkívül ritka, mintegy két tucat Mazabraud szindrómás betegrôl számoltak be az irodalomban ezidáig. Rendszerint polyostoticus fibrosus dysplasiás nôbetegeknél jelentkeznek az érintett csontok körüli izomzatban multifokális intramuscularis myxomák, melyek kezelés nélkül enormis méreteket érhetnek el. Endokrin rendellenességek is társulhatnak a szindrómához. Bár az irodalomban leírják osteosarcoma, fibrosarcoma kialakulását a fibrosus dysplasia talaján e kórképben is, a szerzôk saját eseteiknél a hosszú utánkövetési idô alatt (átlag 31 év) sem észleltek malignus transzformációt. Kulcsszavak: fibrosus dysplasia, intramuscularis myxoma. M. Szendrôi, P. Rahóty, I. Antal: Mazabraud syndrome The appearance of the fibrosus dysplasia and the intramuscular myxoma together called Mazabraud syndrome. This syndrome is rather rare, about two dozen cases are presented in the literature so far. Generally in females multifocal intramuscular myxomas could be found around the affected bone reaching unusually big size without treatment. Endrocrine abnormalities could join to the syndrome. There was no malignant transformation in the presented cases having been followed for average 31 years in spite of the literature, where osteosarcoma and fibrosarcoma can develop on the base of fibrosus dysplasia. Keywords: fibrosus dysplasia, intramuscular myxoma. BEVEZETÉS A skeletális fibrosus dysplasia és a lágyrészek myxomájának együttes elôfordulásáról Henschen (10) számolt be elôször 1926-ban. Ô, majd Krogius (12) késôbb a multiplex myxomák mellett még,,osteitis fibrosáról ír. Mazabraud (17, 18) ismételten beszámol a kórképrôl, foglalkozik az etiopatogenezisével, így az irodalomban elterjedt a Mazabraud szindróma elnevezés is (2, 19). Az amúgy is ritka intramuscularis myxoma és a skeletális fibrosus dysplasia együttes elôfordulásáról az irodalomban napjainkig 24 eset került közlésre. A többnyire esetismertetések rendszerint nem utalnak a kórkép lefolyására. A SOTE Csonttumor Regiszterében 3 betegünket Mazabraud szindrómával átlag 31 évig sikerült utánkövetnünk, ennek megfelelôen a szindróma klinikopatológiai jellemzése mellett lehetôség nyílik a kórlefolyás ismertetésére is. ESETISMERTETÉSEK 1. eset A jelenleg 57 éves nôbeteg kórtörténetében a jobb femur proximalis metaphysisében kialakult fibrosus dysplasia miatt 17 éves korban elvégzett mûtét szerepel (excochleatio + spongiosa plastica). A szövettani vizsgálat megerôsítette a típusos klinikai, radiológiai diagnózist. A fibrosus dysplasia megjelenése poliostoticus volt, jellemzô radiológiai elváltozás mutatkozott még mindkét oldali csípôcsontban, mindkét tíbiában és fibulában, valamint a bal oldali I. metatarsusban is. Késôbb bal oldali combnyaktörést szenvedett, ezt lemezzel és csavarokkal rögzítették szövettan azonban ekkor nem történt. 52 éves korában multiplex lágyrész tumorral került felvételre. 2 éven belül 4 alkalommal 174
1. ábra. 2. eset. Részben átépült fibrosus dysplasia a proximális femurban excochleatio, spongiosa plastica és lemezelés után (a-p röngen). 2. ábra. 2. eset. Mindkét comb extensor izomzatát bezûrô nagy méretû intramuscularis myxoma, jelentôsen megnövekedett combkörfogat. történt sebészi feltárás: mindkét lábszár feszítô oldaláról, a bal combizomzatból (6 darab különálló kb. diónyi tumor), a jobb glutealis izomzatból (4 darab összességében 20X16X10 cm), majd a bal glutealis izomzatból (48X28X40 mm), majd ismét a jobb m. gluteus maximusból (4,6X4 cm) típusos intramuscularis myxomák kerültek eltávolításra. Malignus transzformációt sem a poliostoticus fibrosus dysplasiánál (utánkövetési idô 40 év), sem az intramuscularis myxomáknál (5 év) nem észleltünk. A betegnél struma nodosa, krónikus thyreoiditis miatt részleges pajzsmirigy eltávolítás szerepel a kórtörténetben, ami után szubklinikus hypothyreosis maradt vissza. Jelen status: a bal n. femoralist az intramuscularis myxoma beszûrte, ennélfogva a mûtét során az ideget részlegesen reszekálni kellett. Emiatt gyengült a bal alsó végtagi extensio, a beteg bottal, járókerettel járóképes. 2. eset A jelenleg 56 éves nôbeteg elôször 27 éves korában fordult orvoshoz jobb combizomzatában és jobb medencéjében retroperitonealisan észlelt lágyrésztumorával. Szövettani vizsgálat intramuscularis myxomát igazolt. 34 éves korában a jobb femurnyak területén kialakult fibrosus dysplasia miatt excochleatio, majd spongiosa plastica történt lemezes rögzítéssel (1. ábra). Emellett radiológiailag szintén típusos, fibrosus dysplasiára utaló elváltozás mutatkozott mindkét medencecsontban, mindkét femurban, a jobb tibiában és fibulában. 1974-tôl 1980-ig 5 alkalommal történt sebészi feltárás, melynek során a jobb comb feszítô 175
izomzatából ismételten, illetve a bal comb vastus izomzatából,,számos diónyi, almányi szövettanilag intramuscularis myxoma került eltávolításra. Családi okok miatt csak 16 év elteltével, 1996-ban jelentkezett újból. 2 4 éve észlelt rendkívüli méreteket elérô kétoldali recidív intramuscularis myxomákkal osztályunkon (2. ábra). Ultrahang és CT felvételek alapján (3. ábra a. és b.) jobb oldalon a daganat a kismedencébôl a m. iliacus és iliopsoas állományából indult ki, majd az izmok lefutása mentén ráterjedt a comb feszítô oldalára és a m. rectus femoris kivételével gyakorlatilag a vastus izmok állományának 80%-át beszûrte. Hossza kb. 55 cm, szélessége helyenként 10 13 cm. Bal oldalon a tumor a m. gluteus mediust beszûrve terjedt a bal comb feszítô oldalára, beszûrte a m. vastus lateralis és intermedius izmokat, distal felé elérte a térdízületet. 3. ábra. 2. eset. CT a medence magasságában, jól megítélhetô a myxomák kiterjedése az iliacus izomban (jobb oldal) és a glutealis izomzatban (bal oldal) (a), CT a combközép magasságában az extensor izomzatot infiltráló myxomákkal (b). Sebészi feltárást elôször a medence jobb oldalán végeztünk, eltávolítottuk a retroperitonealisan elhelyezkedô tumort (4. ábra). A n. femoralist a tumor körbefogta, beszûrte, ami miatt kénytelenek voltunk az ideg részleges reszekciójára is. Második ülésben 2 hónappal késôbb a bal alsó végtagról a comb extensor izmai közül, ill. glutealis izmok közül távolítottunk el egymással összefolyó számos tojásnyi-zöldalmányi tumort, mely összességében 48X18X10 cm nagyságot ért el. A beteg anamnesisében endokrin megbetegedés nem szerepel, bôr pigmentatiót nem észleltünk. Malignus transzformációt nem észleltünk a fibrosus dysplasia 22 éves, és az intramuscularis myxoma 29 éves utánkövetése során. 176
Jelen status: bal oldali átmeneti sebgyógyulási zavar után a beteg a n. femoralis részleges reszekcióját követôen jelentôs jobb extensor izomgyengülése miatt bottal, járókerettel jár. 3. eset A jelenleg 70 éves nôbetegnél 38 éves korában került polyostoticus fibrosus dysplasiája felismerésre, mely a bal oldali VIII. bordát, bal medencefelet, femurt és tibiára (5. ábra) terjedt ki. 55 éves korában kb. 1 éve észlelt, bal combban növekedô 15X11X6 cm nagyságú intramuscularis myxoma eltávolítása történt. 12 évvel késôbb 67 éves korában ismét felvételre került bal comb medialis vastus izomzatát jelentôsen beszûrô kb. 8x7x6 cm-es recidiva miatt. A lágyrésztumor szoros összefüggésben volt a femur diaphysisének medialis oldalával. A CT felvételen, ill. a sebészi feltárás során a medialis corticalis destruált volt, az intramuscularis myxoma közvetlenül érintkezett az intraossealis fibrosus dysplasiával (6. ábra). A lágyrésztumor eltávolítása után a csontdefectusnak ebbôl a sebészi feltárásból elérhetô területét kikapartuk, majd stabilizáció érdekében csontcementtel töltöttük ki. A nôbeteg anamnesisében endokrinológiai rendellenesség nem szerepel, Café-au-lait foltok azonban testszerte jelen vannak. Malignus transzformációt nem észleltünk a fibrosus dysplasia 32 éves és az intramuscularis myxomák 15 éves utánkövetése során. Jelen status: A beteg fibrosus dysplasia okozta szekunder csípô és térdarthrosisa miatt mérsékelt ízületi fájdalmakkal, jelentôs mozgásbeszûküléssel, 1 bottal jár. 4. ábra. 2. eset. A mûtét során eltávolított hatalmas méretû myxoma. 5. ábra. 3. eset. A bal femur és tibia típusos fibrosus dysplasiás képe (a-p röntgen). Szövettani vizsgálat: Mindhárom betegnél retrospektíve újra értékeltük a szövettani anyagokat. Minden esetben típusos fibrosus dysplasiára jellemzô szöveti képet észleltünk: laza kötôszöveti strumában rendszertelenül elhelyezkedô keskeny csontrabeculákat, melyek szélén hiányoztak az aktív osteoblastok (7. ábra). Malignitásra utaló jel nem volt. Az intramuscularis myxomák esetében szinte egységesen nagy mennyiségû, laza myxoid alapállományba ágyazva csillagalakú, megnyúlt magvú kötôszöveti sejtek laza hálózata mutatkozott (8. ábra). A széli részeken egyes 177
területeken keskeny kötôszövetes tok húzódott, többnyire azonban a szövetszaporulat a harántcsíkolt izomrostok között infiltratív terjedést mutatott. Immunhisztokémiai vizsgálattal citokeratin, vimentin, alfa-1-antitripszin, S-100-protein és simaizom-aktin kimutatását végeztük. A fenti vizsgálatok közül egyedül vimentin pozitivitást észleltünk mind a fibrosus dysplasiánál, mind az intramuscularis myxománál. A többi immunhisztokémiai reakció negatív eredményt hozott. 6. ábra. 3. eset. CT a bal femur középsô harmadáról. Jól látható az intramedullaris fibrosus dysplasia és az intramuscularis myxoma szoros kapcsolata. MEGBESZÉLÉS Az intramuscularis myxoma ritka ismeretlen etiológiájú lágyrésztumor, mely rendszerint szoliter formában jelentkezik 40 70 éves korban (6). Fibrosus dysplasiával együttesen elôforduló multiplex formáját az irodalomban Mazabraud syndromaként is említik. Szövettanilag a szoliter és multiplex myxomák azonos megjelenést mutatnak: relatív kevés megnyúlt hyperchromasiás keskeny cytoplasmájú csillag alakú sejt helyezkedik el, bôséges mycoid intercellularis matrixban, laza reticulin rosthálózat mentén. Elektromikroszkópos vizsgálatok fibroblastszerû sejteket igazolnak, ami felveti az elváltozás mesenchymalis kötôszöveti eredetét (7). A csontok fibrosus dysplasiája az elsô három évtizedben jelentkezik leggyakrabban (20). Etiológiája ismeretlen, a csontképzô mesenchymalis szövetek fejlôdési zavarának tartják. Poliostoticus formája ritkább, mint a 178 7. ábra. Fibrosus dysplasia típusos szövettani képe: rendezetlenül elhelyezkedô csonttrabeculák laza kötôszövetes stromában (HE, 100X). 8. ábra. Myxoma szövettani megjelenése: myxoid matrixba ágyazott orsószerûen megnyúlt sejtek laza hálózata (HE, 200X).
monoostoticus és bár elvileg minden csontban elôfordulhat, mégis gyakorisági sorrendben a femurt, tibiát, koponyacsontokat érinti leginkább. Együtt járhat tejeskávészerû bôrpigmentációval (café-au-lait foltokkal), pubertas praecox-szal és egyéb endokrin diszfunkciókkal (Albright szindróma). A SOTE Ortopédiai Klinikán mûködô Csonttumor Regiszterben az elmúlt 20 évben 103 monoostoticus és 13 poliostoticus fibrosus dysplasiát regisztráltunk. Ezek közül mindössze 3 betegnél fordult elô évekkel, évtizedekkel a fibrosus dysplasia felismerése után intramuscularis myxoma is (Mazabraud szindróma). A számunkra elérhetô irodalomban mindössze 24 ilyen esetrôl számolnak be (I. táblázat). Henschen (10) majd Krogius (12) esetleírásai után Mazabraud és Girard (17) majd Wirth, Leawitt és Enzinger (23) foglalják össze a szindróma összetevôit. Áttekintve az irodalmat és összevetve az ottani és saját betegeink adatait, bár kis betegszámról van szó, mégis meglepôen egységes a kórkép megjelenése. A 27 beteg döntô többsége, 19 nô. Két beteget kivéve mindegyiknek poliostoticus fibrosus dysplasiája volt, ami az egyéb fibrosus dysplasiákhoz hasonlóan többségében az elsô három évtizedben került felismerésre. A szoliter intramuscularis myxomáknak megfelelôen, de a fibrosus dysplasiáktól eltérôen lényegesen késôbben, a 4 6. évtizedben jelentkeztek a multiplex intramuscularis myxomák. Kivételt képez Wirth és mtsai (23) által közölt 17 éves, ill. a mi 2 betegünk, aki 27 éves volt a myxomák jelentkezésekor. Szoros összefüggés mutatkozik a fibrosus dysplasia és a myxomák lokalizációja között. Elsôsorban az alsó végtag csontjai (medence, femur, tibia) voltak érintve betegeinknél és a myxomák is itt a medence külsô és belsô izmaiban retroperitonealisan ill. a comb és lábszár feszítô izmaiban jelentkeztek rendszerint több gócban. Harmadik betegünknél a fibrosus dysplasiás és myxomás szövetszaporulat a corticalis pusztulását követôen közvetlen egymás mellett helyezkedett el. A myxomák mérete változó, rendszerint nagy, 10 cm körüli volt, sebészi beavatkozás nélkül azonban, mint pl. 2. betegünknél, aki 3 évig observálta a tumort, enormis méretet érhet el (a medencébôl retroperitonealisan indulva a m. iliacust beszûrve folyamatosan terjedt az azonos oldali vastus izmokra, mérete elérte az 55 cm-es hosszúságot!). Eseteinknél myxomákra vonatkoztatva az átlag 16 év utánkövetési idô alatt minden betegünknél recidivált az intramuscularis myxoma. A helyi recidivák mellett azonban gyakran a tumor az ellenoldali végtag izomzatában is kifejlôdött. A poliostoticus fibrosus dysplasiákra számítva az átlagos utánkövetési idô 31 év volt. Betegeinknél egy esetben sem észleltük sem az intramuscularis myxomák, sem a fibrosus dysplasiák malignus transzformációját. Úgyszintén nem szerepelt a kórkép családi halmozódása és ellentétben az irodalmi adatokkal a mi eseteinkben nem sikerült sem neurofibromatosist, sem társuló endokrin kórképeket, Albright szindrómát kimutatni. Több szerzô felveti (11, 19, 23) a fibrosus dysplasiák és myxomák közötti szoros kapcsolat révén a közös szöveti eredetet. Indirekt módon igazolják ezt eseteinknél végzett immunhisztokémiai vizsgálatok is: a mesenchymalis eredetet igazoló vimentin pozitivitás mellett kizárható volt a neurogén, hisztiocyter, ill. izomszöveti származás. Direkt bizonyítékot jelentene, ha cytogenetikai módszerekkel sikerülne mindkét elváltozásban közös transzlokációs, vagy kromoszómális eltérést találni (5). Összefoglalóan a Mazabraud syndromában a poliostoticus fibrosus dysplasia és intramuscularis myxomák együttes elôfordulása nem valódi tumornak, hanem tumorszerûen növekedô, kötôszöveti eredetû hamartomának felel meg. Bár a fibrosus dysplasia talaján létrejövô malignus transzformációt (osteosarcoma, fibrosarcoma) az irodalomban is közöltek Mazabraud syndromával kapcsolatban, eseteinknél a hosszú utánkövetési idô és enormis méretek ellenére sem észleltünk malignus transzformációt sem a fibrosus dysplasiák, sem a myxomák esetében. 179
A fibrosus dysplasiák esetében sebhészi beavatkozás csak bizonyos indikációk esetén jön szóba (progresszív tengelydeformitás, fenyegetô törésveszély, vagy pathológiás törés), de a myxomák esetében tapasztalataink szerint mielôbbi sebészi kimetszés javasolt az épben. Nagy méretû, a környezô idegeket infiltráló myxomák esetén szükség lehet az érintett idegek reszekciójára is, ami végtag izommûködésének gyengüléséhez, a több csontot érintô fibrosus dysplasia pedig rendszerint szekunder arthrosishoz vezet (csípô, térd). Hosszú ideig fennálló, többször recidíváló folyamat esetén tehát, mint betegeinknél, a betegség progressziója és a mûtétek sora miatt fokozatosan romló életminôség várható. IRODALOM 1. Aoki T., Kouho H., Hisaoka, M., Hashimoto H., Nakata H., Sakai A.: Intramuscular myxoma with fibrous dysplasia: a report of two cases with a review of the literature. Pathol. Int. 45 (2): 165 71, 1995. 2. Biagini R., Ruggieri P., Boriani S., Picci P.: The Mazabraud syndrome: Case report and review of the literature. Ital. J. Orthop. Trauma 13:105, 1987. 3. Blaiser R. D., Ryan, J. R., Schaldenbrand M. F.: Multiple myxomata of soft tissue associated with polyostotic fibrous dysplasia: A case report. Clin. Orthop. 206:211, 1986. 4. Braunwarth K.: Gleichzeitiges Aufreten von Fibrosen Dysplasie (Jaffe-Lichtenstein) und extraossalen Fibromyxomen. Fortschr. Geb. Rontgenstr. 78:589, 1953. 5. Busam K. J., Fletcher C. D. M.: The clinical role of molecular genetics in soft tissue tumor pathology. Cancer and Metastasis Rev. 16:207, 1996. 6. Enzinger F. M.: Intramuscular myxoma. A review and follow-up study of 34 cases. Am. J. Clin. Pathol. 43:104, 1965. 7. Enzinger, F. M., Weiss, S. W.: Soft Tissue Tumors. C. V. Mosby, ed. 2. 1988. p. 912. 8. Gober, G. A., Nicholas R. W.: Case report 800. Skeletal Radiol. pp. 22:452 455, 1993. 9. Heinemann G., Woerth D.: Zur Osteofibrosis Deformans. Juvenilis. Beitr. Klin. Chir. 197:327, 1958. 10. Henschen F.: Fall von ostitis fibrosa mit multiplen Tumoren in der umgebenden Muskulatur. Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 21:93, 1926. 11. Ireland D. C. R., Soulle E. H., Ivins J. C.: Myxoma of somatic soft tissues: A report of 58 patients, 3 with multiple tumors and fibrosis displasia of bone, Mayo Clin. Proc. 48:401, 1973. 12. Krogius A.: Ein fall von ostitis Fibrosa mit multiplen Fibromyxomatosen Muskeltumoren. Acta Chir. Scand. 64:465, 1929. 13. LaPorte F., Leger H., Malchair G.: Le syndrome d Albright. J. Chel. 82:457, 1961. 14. Lever E. G., Pettingale K. W.: Albright s syndrome associated with a soft tissue myxoma and hypophosphatemic osteomalatia: Report of a case and review of the literature. J. Bone Joint Surg. 65B:621, 1983. 15. Lick R. F., Viehweger G.: Ein Beitrag zur Diagnose der Fibrosen Dysplasie des Knochensystems. Fortschr. Geb. Rontgenstr. 97:33, 1962. 16. Logel R. J.: Recurrent intramuscular myxoma associated with Albright s syndrome: Case report and review of the literature. J. Bone Joint Surg. 58A:565, 1976. 17. Mazabraud A., Girard J.: Un cas particular de dysplasie fibreuse a localisations osseuses et tendineuses. Rev. Rhum. Mal. Osteoartic. 34:652, 1957. 18. Mazabraud A., Semat P., Roze R.: A propos de l association de fibromyxomes des tissus molle a la dysplasie fibreuse des os. Prese Med. 75:2223, 1967. 19. Prayson M. A., Leeson M. C.: Soft-Tissue Myxomas and Fibrous Dysplasia of Bone. A Case Report and Review of the Literature. Clin. Orthop. 291:222, 1993. 20. Schajovicz F.: Tumors and tumorlike lesions of bone and joints. Springer Verl. New York, Heidelberg, Berlin, pp. 478 490, 1981. 21. Sedmack D. D., Hart W. R., Belhobek G. H., Marks K. E.: Massive intramuscular myxoma associated with fibrosus dysplasia of bone. Cleve. Clin. Q. 50:469, 1983. 22. Uehlinger E.: Osteofibrosis deformans juvenilis (Polyostotische fibrose Dysplasie Jaffe-Lichtenstein). Virchows Arch. (A) 306:255, 1940. 23. Wirth W. A., Leavitt D., Enzinger F. M.: Multiple intramusculr myxomas. Another extraskeletal manifestation of fibrosus dysplasia. Cancer 27:1167, 1971. 24. Witkin G. B., Guilford W. B., Siegal G. P.: Osteogenic sarcoma and soft tissue myxoma in a patient with fibrous dysplasia and hemoglobins J-Baltimore and S. Clin. Orthop. 204:245, 1986. Dr. Szendrõi Miklós Ortopédiai Klinika 1113 Budapet, Karolina út 27. 180