Autoimmunitás kialakulása Kovács László Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ Reumatológiai és Immunológiai Klinika Szakvizsga előkészítő tanfolyam Szeged, 2018. november 6-9.
Immunrendszer feladata: a szervezet védelme a külső és belső idegentől Vagy inkább: veszélyestől Autoimmun betegségek: a szervezet immunválaszt indít saját struktúrák ellen Több, mint 100 betegség autoimmun
Az immunrendszernek az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelensége, melyet az adott antigén aktívan indukál Immundeficiencia: minden antigénnel szemben csökkent válaszkészség (pl. AIDS) Immunszuppresszió: minden antigénnel szemben csökkent válaszkészség, melyet mesterségesen (általában gyógyszerekkel) hozunk létre
Normális immunválasz Antigén: immunogén Felismerés: antigénprezentáló sejtek Immunválasz: reaktív lymphocyták, antitestek, citokinek, stb. Eredmény: a pathogén vagy megváltozott saját eliminálása Immunválasz tolerancia esetén Antigén: tolerogén Felismerés: antigén-prezentáló sejtek Immunválasz: reguláló lymphocyták, gátló antitestek, antiinflammatorikus citokinek, stb. Eredmény: a saját antigén tolerálása Autoimmun válasz Antigén: autoantigén Felismerés: antigénprezentáló sejtek Immunválasz: autoreaktív lymphocyták, autoantitestek, citokinek, stb. Eredmény : a célszerv pusztulása A hardver ugyanaz, a szoftver (szabályozás) más
Centrális tolerancia A T-sejtek a thymusban, a B-sejtek a csontvelőben megtanulják a sajátot tolerálni Perifériás tolerancia Az érett, már a keringésbe ill. szövetekbe került lymphocyták az antigénnel találkozva válnak toleránssá az adott antigén iránt
A lymphocyták (T és B) receptorai nem előregyártott késztermékek, hanem elemekből folyamatos kirakójáték (szomatikus rekombináció) révén alakulnak ki
AIRE autoimmun regulátor Transzkripciós komplex fontos részét képező szabályozó fehérje számos fehérje promiszkuus expresszióját indukálja a mtec sejtekben A lymphocyták (T és B) receptorai nem előregyártott késztermékek, hanem elemekből folyamatos kirakójáték (szomatikus rekombináció) révén alakulnak ki APECED: autoimmunity, polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dysplasia
Csak azok a sejtek maradnak fenn, amelyek kötődni képesek az MHC-antigén komplexhez Erős kötődés MHC + saját antigén komplexhez apoptosis
Apoptosis (klonális deléció) ~ Burnet-féle klónszelekciós elmélet Klonális anergia (anergiás sejtek kerülnek ki a perifériára Átalakulás regulátor T-sejtekké B-sejtek: receptor editing (átszerkesztés)
Saját MHC + saját antigén felismerés hatására szuppresszív hatású természetes regulátor T- sejtek (ntreg) is keletkezhetnek. Fenotípus: CD4+ CD25+ FoxP3+ Funkció: antigén-inger hatására aktiválódnak memória sejt is képződhet belőlük gátló funkciókat töltenek be Huehn J, Nat Rev Immunol 2009
FoxP3-hiány: IPEX syndroma: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked Dario AA, Nat Rev Immunol 2008
A thymust elhagyó lymphocyták 20-30%-a autoreaktív Aktiváció akadályai: Kettős szignál
Kettős szignál Veszély-jelek PAMP: pathogen-associated molecular pattern mintázatfelismerő receptorokhoz kötődnek (toll-like receptor (TLR), nod-like receptor (NLR), stb) DAMP: damage-associated molecular pattern (hősokkfehérjék, HMGB-1, extracelluláris mátrix degradációs termékek, stb.) Aktiválják a dendritikus sejteket, egyéb APC-ket Normális apoptosis tolerogén dendritikus sejt Ha kostimuláció nélkül találkozik a T-sejt az antigénnel, apoptosis által elpusztul vagy anergiássá válik Indukált (adaptív) regulátor T-sejtek
Természetes (natural) Treg Indukált Treg-ek TGF-β IL-10 Mikrokörnyezet (bél, légúti nyálkahártya, TGF-β) Tolerogén dendritikus sejt Szuboptimális erősségű aktivációs jel
Nyirokcsomó 1. Ellenőrzési pont: csontvelő Pozitív szelekció Negatív szelekció Clonalis deletio Receptor editing Clonalis anergia Centrum germinativum IgG IgM Plassmasejt IgG 2. Ellenőrzési pont: lép (transitionalis sejtek) Anergiás autoreaktív sejtek deléciója Memória B sej Forrás: Cancro MP et al. J Clin Invest. 2009;119:1066-73. Egyensúly: B-sejt repertoire mérete vs autoreaktív B-sejtek eliminálása 16
Forrás: Cancro MP, J Clin Invest 2009;119:1066-1072 17
A szervezetben minden saját struktúrával (antigéndeterminánssal) szemben kifejlődnek a megfelelő T- és B- lymphocyták Ezek nagy része eliminálódik (deléció) Más részük a perifériás nyirokszervekben és a szövetekben cirkulál, reagál a saját struktúrákkal, de nem aktiválódik (anergiás, természetes regulátor sejt, perifériás (indukált) regulátor sejt Szabályozás fontossága (thymus, csontvelő megfelelő működése, antigén bejutási helye, koncentrációja, szöveti mikrokörnyezet, antigén-prezentálás módja dendritikus sejt A (jól szabályozott) autoreaktivitás szükséges folyamat magzati antigének felismerése szükséges a magzat túléléséhez (megfelelő különbség az anyai és apai MHCkészlet között
Molekuláris mimikri Autoantigének megváltozása szerkezet (poszttranszlációs módosulás pl. citrullináció, fehérje-hasítás) Lokalizáció (uveitis, Sjögren, ANCA-vasculitisek) Veszélyesként történő értékelése Egyidejű fertőzés, szövetszétesés Immunrendszer sejtjeinek fokozott aktivitása, csökkent ingerküszöbe (SLE)
Molekuláris mimikri Autoantigének megváltozása lokalizáció (uveitis, Sjögren, ANCA-vasculitisek) szerkezet (poszttranszlációs módosulás pl. citrullináció, fehérje-hasítás) Immunogén haptén + saját hordozó fehérje Veszélyesként történő értékelése Egyidejű fertőzés, szövetszétesés Immunrendszer sejtjeinek fokozott aktivitása, csökkent ingerküszöbe (SLE)
40% genetika, 60% környezet Dohányzás Egyéb inhalatív ágensek (füst, szilícium-tartalmú porok) Obesitas BMI egyenesen arányos: DAS28, HAQ BMI fordítottan arányos: radiológiai progresszió, terápiás válasz hagyományos DMARD-ra, anti-tnf-re Fertőző ágensek EBV, Parvovírus B19, Proteus vulgaris (???)
Magas zsírtartalmú étrend microbiom? Koffein (nagy adag) D-vitamin-hiány Protektív: terhesség, szoptatás, anticoncipiens, flavonoidok (alkohol), olivaolaj, olajos hal, gyümölcs, zöldség
RA genetikai fogékonysági lokuszai Viatte, S. et al. (2013) Genetics and epigenetics of rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2012.237
Olyan, strukturálisan rokon aminosav-szekvenciák, melyeket számos HLA-DR haplotípusban megtalálhatunk, és melyek mind RA-fogékonysági tényezőt képviselnek Hordozásuk 2-5-szörösére emeli az RA kialakulásának rizikóját
Kallberg et al Am J Hum Genet 2007;80:867 75)
A szeropozitív RA rizikójának 35%-áért felelős Aktuálisan dohányos: Odds ratio: 2 felett (férfiakban 3,94) Korábban dohányzott: még 15 évvel a leszokás után is szignifikánsan emelkedett (Swedish Mammography Cohort) 20 évvel utána már nincs különbség (Nurses Health Study)
A citrullináció élettani körülmények között a hámszövetekben és az idegrendszerben zajlik Gyulladás, trauma hatására számos helyen működésbe léphet Synovialis hártyában is kialakulhat, RA-n kívül arthrosisban, egyéb arthritisekben, trauma hatására is
Antihomocitrullinated Fibrinogen Antibodies are Specific to Rheumatoid Arthritis and Frequently Bind Citrullinated Proteins/peptides
Szükséges még: Veszély-jelek (alarmin, hősokk-fehérjék ) Kostimuláció Citokinek (IL2, IL21 ) Szöveti mikrokörnyezet (gyulladás) Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2015, 29, 6, 692-705
A citrullinált peptidek elleni immunválasz kialakulásának sematikus modellje RA-ban Catrina, A. I. et al. (2014) Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.115
PAD4 citrullináció Citrullináció PAD4 expresszió és citrullináció fokozott dohányzók tüdejében, de ACPA nem indukálódik PAD4 citrullináció Baka Zs et al, Int Immunol (2011) 23 (6): 405-41
Korai RA-s betegek bronchialis és synovialis szövetmintái: kétféle citrullinált vimentin-variáns is egyformán megtalálható Ytterberg et al, 2015 Korai, kezeletlen RA-s betegek bronchoalveolaris lavage folyadékában: a citrullinált peptidek mennyisége magasabb, mint egészségesekben Reynisdottir et al, 2015 Pre-RA: bronchialis biopsziás mintákban fokozott gyulladásos és immun-aktivációs jelek, nyiroktüsző-szerű struktúrák Reynisdottir et al, 2015
Korai, kezeletlen RA-s betegek bronchialis biopsziás mintái Reynisdottir et al, 2015
Korai RA-s betegek - tüdő HRCT: Parenchymás eltérések interstitialis rajzolatfokozódás (63% ACPA+ vs 37% ACPA - vs 30% egészséges kontroll) Kislégúti falvastagodás (66% RA, 40% kontroll) Reynisdottir et al, 2015 Pre-RA és korai RA 76% kislégúti, 69% alveolaris érintettség Pre-RA és korai RA gyakoriság megegyező, RA-ban az eltérések súlyosabbak Demourelle et al 2012 Dohányzás egyik esetben sem befolyásolta szignifikánsan A bronchialis rendszer microbiome-ja szignifikánsa eltér pre-ra-s betegekben a kontrollokétól Demourelle et al, 2014
BAL: a distalis légutak microbiom-ja jelentősen eltér korai RA-ban az egészségesektől, és nagyban hasonlít sarcoidosisra Dysbiosis: számos faj alulreprezentált pl. Pseudonocardia Scher et al, Microbiome 2016
Scher et al, Microbiome 2016
Új RA-s betegek: Indukált köpetben sok ACPA olyan izotípusok is, melyek vérben nem mutathatók ki Willis et al, 2013 A bronchoalveolaris lavage folyadékban: ACPA magasabb titerben, mint szérumban a titerük korrelált a CT-n látható elváltozásokkal Reynisdottir et al, 2015
Source: www.hopkinsarthritis.org
Hyppocrates: foghúzással gyógyítani lehet az arthritist PO és RA is gyakoribb dohányosokban PO gyakoribb RA-ban Rutger Persson G, J Oral Microbiol 2012, Bertehlot JM, Joint Bone Spine 2010 Nemdohányzókban is Potikuri D, Ann Rheum Dis 2012 PO gyakoribb pre-ra-ban is 2016 Bello-Gualtero JM, J Periodontol
PO súlyossága korrelál az RA aktivitásával Kobayashi T, J Periodontol 2010 A PO kezelése (antibiotikus és/vagy helyi, fogászati) csökkenti az RA aktivitását Periodontol 2009 Ortiz P, J Súlyos PO esetén az anti-tnf kezelés hatékonysága csökken Savioli C, J Clin Rheum 2012 Anti-TNF kezelés a PO-t is javíthatja Mayer Y, J Periodontol 2009 A dento-alveolaris csontvesztés párhuzamos a juxtaarticularis erosiók progressziójában RA-ban Marotte H, Ann Rheum Dis 2006
Anaerob bacillus Egészséges fogágyban nagyon ritka Kolonizációja előfeltétele a periodontitis kialakulásának Prokaryoták között egyetlen, mely PAD-ot expresszál Az oralis baktériumok közül az egyetlen, mely számos humán fehérjét képes citrullinálni S, Arthritis Rheum 2016 Wegner
Citrullinated proteins are present in the gingiva of a patient with periodontitis Lundberg, K. et al. (2010) Periodontitis in RA the citrullinated enolase connection Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2010.139
PAD expresszió és citrullináció intenzívebb periodontitis esetén RA és non-ra alanyokban is periodontitis esetén (68-75%), mint periodontitis nélkül (p=0,004) Laugisch et al, 2016 P. gingivalis elleni antitestek titere magasabb RAban, mint egészségesekben vagy PO-ben (RA nélkül). Bender P, Clin Oral Investig 2017 P. gingivalis elleni antitestek az RA megjelenése előtt átlagosan 5 évvel már magasabbak, mint egészségesekben Johansson P, Arthritis Res Ther 2016, Bello- Gualtero JM, J Periodontol 2016
Korai RA Prevotella és Leptotrichia fajok gyakoribbak (Brusca et al, 2014) Lactobacillus salivarius, Prevotella copri gyakoribb, Haemophilus fajok ritkábbak (Zhang et al, 2015) ACPA titerekkel korrelál némelyik
Summary of the pathogenic roles of ACPAs in RA ACPA-immunkomplexek: Macrophagok stimulálása FcγR-n vagy TLR-en keresztül TNF-α Osteoclast precursorok calciumban gazdag környezetben PAD-t expresszálnak és sejtfelszíni fehérjéik citrullinálódnak. ACPA osteoclast precursorokhoz kötődik és felgyorsítja érésüket már az RA klinikai tünetei előtt Catrina, A. I. et al. (2014) Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.115
Autoimmunitás: környezeti tényezők által folyamatosan stimulált immunaktiváció Lokális gyulladásos folyamat tüdő, periodontium, bél Dohányzás mellett: lokális microbiom elváltozásai infekt trigger Megelőzés ill. korai beavatkozás lehetőségei: Leszokás dohányzásról Étrend Fogászati kezelés D-vitamin Probiotikum?
Genetikai hajlam Általában polygénes Néha monogénes (APECED, IPEX) A hajlam változó mértékben öröklődik Gyakran egy betegben több autoimmun betegség is Környezeti trigger Vírus, más fertőzés UV fény Dohányzás Táplálék (pl. glutén) Szövetsérülés, hormonális háttér, neuropszichés faktorok