Prof. Dr. Csiba László Másodlagos prevenció Az elsõ -ot követõ korai idõszakban az újabb valószínûsége igen nagy. Három hónapon belül minden tizedik betegnek újabb -ja lesz. A -ot túlélõk kb. 9%-a újabb -t fog elszenvedni fél éven belül és minden 6. újabb -ot öt éven belül. A kb. fele atherothromboticus eredetû, kb. 25% kisér betegség következtében (legtöbbször magasvérnyomás miatt) alakul ki, és kb. 20%-a szíveredetû emboliás -ban szenved. A atherothromboticus viszszatérése a legvalószínûbb, míg az újabb cardioemboliás rizikója kisebb és a lacunarisé a legkisebb. 1. Atherogenesis Prof. Dr. Csiba László DEOEC Neurológiai Klinika 4012 Debrecen, Nagyerdei körút 98. Az atherosclerosis már az élet második és harmadik évtizedében megjelenik, és valószínû, hogy az endothel-szinten kialakuló gyulladásos reakció indítja be az atherosclerosist, ebben jelentõs szerepet játszanak a monocyták és a T-lymphocyták. A T-lymphociták inflammatorikus citokineket termelnek, melyek tovább stimulálják a makrofagokat és az endothel sejtek, illetve a simaizom sejtek proliferációját idézik elõ. Az artériás érelágazódásokban alakul ki a leggyakrabban az ateroscleroticus plaque, ebben nyilván szerepe van az áramlási turbulenciának is. Ezeken a helyeken csökkenhet a nitrogén-oxid termelés, amely gátolja a vérlemezke kicsapódást, a sima izmok proliferációját és a VCAM expresszióját ezeken a területeken. A scleroticus plaque akut repedése a vascularis károsodás fõ oka, a plaque repedésért pedig mechanikai és immunológiai okok tehetõk felelõssé, melyek aztán thrombosist idéznek elõ. A C-reaktív protein gátolja az NO felszabadulást, elõsegíti a monocyta aktivációt és az endotheliumhoz való tapadást, valamint az LDLfelvételt a plaque-ban. Úgy tûnik, hogy a C-reaktív protein is független vascularis rizikófaktor. Valószínû, hogy a C-reaktív protein szintet csökkentõ beavatkozások befolyásolják az endothel gyulladást és a vascularis rizikót. Valószínû, hogy az aszpirin pl. a legnagyobb védõhatást a legmagasabb C-reaktív protein szinttel rendelkezõkben fejti ki. Az érbetegségek hátterében a legfontosabb pathogenetikai tényezõ az athero- és arteriosclerosis, ami diffúz jelenség, már az élet elsõ évtizedében megjelenik. Súlyosságát különbözõ tényezõk befolyásolják (magasvérnyomás, a lipidanyagcsere zavarai, cukorbetegség, dohányzás stb). Három fõ klinikai formája van: a koszorúbetegség klinikai tünetei, a és az alsóvégtagi keringészavarok. A betegek kb. 20 25%-a élete folyamán mindhárom klinikai manifesztációban szenvedni fog. 2. Vérlemezke-gátlók Mivel a primer prevenció terápiás stratégiájának kialakításakor még nem tudhatjuk, hogy rizikó-gazdag betegünk melyik klinikai formában fog késõbb szenvedni (a rizikótényezõk lényegében közösek), ezért speciális eseteket kivéve (pl. családi halmozottságú, pitvarfibrilláció) nem primer -ról, hanem primer vasculáris prevencióról kell beszélni. Megállapították, hogy az aszpirin adása nem csökkenti az ischemiás rizikóját olyan személyekben, akiknek nincs érbetegségük. Ez azt jelenti, hogy különösebb ok nélkül nem érdemes az aszpirint javasolni, mivel nem csökkenti a rizikót, de növeli az intracranialis vérzés veszélyét. A másodlagos prevenció során az antiaggregációs kezelés nagyon fontos. A -ot követõ hosszútávú antiaggregációs kezelés 1000 kezelt betegbõl 25-tel csökkenti a nem fatális kimenetelû és 36-tal a súlyos vascularis események számát 2 és fél éves követési periódus alatt. Valószínû, hogy az aszpirin egyformán hatékony 50 mg és 1500 mg között. A lassú felszívódású dipyridamol (200mg) + aszpirin kombináció (25 mg) csökkentette az újabb bekövetkeztét, ha aszpirin monoterápiával hasonlították össze. A dipyridamol szintén csökkenti a vérlemezke kicsapódását, növelve a c-amp és a c-gmp szintjét. Fel kell hívni a figyelmet arra, hogy a dypiridamollal kapcsolatban félreértések vannak. Az AHA (American Heart Association) nem ajánlja a dipyridamol használatát krónikus stabil anginában. Azonban azt is hangsúlyozni kell, hogy ez a rövid hatású dipyridamolra vonatkozik, míg az elnyújtott hatású dipyridamol nem növeli a cardialis események számát olyan személyekben, akiknek elõzõleg coronaria betegségük volt. Magyarországon a ticlopidine és a tartoznak a thienopyridinek közé, melyek az ADP mediálta vérlemezke gátlást képviselik. Ticlopidin alkalmazását az korlátozza, hogy súlyos granulocytopenia alakulhat ki az elsõ néhány hónapban, ezért a rendszeres vérképellenõrzés a kezelés elején mindenképpen indokolt. A hasonló hatékonyságú, mint az aszpirin, anélkül, hogy növelné a nagyobb vérzések vagy a granulocytopenia veszélyét. Akut coronaria eseményt követõen 9,3%-ban fordult elõ vascularis esemény azokban, akik t + aszpirint szedtek, míg 11,4% azokban, akik csak aszpirint szedtek. Noha a súlyosabb vérzések száma a csoportban nagyobb volt, mint a placebo csoportban (3,7 versus 2,7%), nem volt szignifikáns különbség az életet veszélyeztetõ vagy az intracranialis vérzések vonatkozásában. Ez azt jelenti, hogy a kombinált terápia jól alkalmazható akut coronaria betegségben viszont a MATCH vizsgálat alapján a alapkezeléshez adott aszpirin nem javítja a kimenetelt. Figyelemre méltó, hogy az ún. CARESS vizsgálatban a + aszpirin kombináció szignifikánsan csökkentette a microembolizációkat. Ez a vizsgálat azonban mindössze 100 beteget involvált, a HIPPOCRATES VII/2 2005. március április 81
1. ábra ASA igen igen nem, vagy nagy rizikó se ASA, se TIA / ÉS instabil angina vagy non-q infarktus 50-325 mg ASA 25 mg ASA + 200 mg SR dipyridamole (naponta 2x) 75 mg 2x200 mg SR dipyridamole 75 mg ASA + 75 mg recurrens recurrens ASA + dypirid clop Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés stratégiája Az European Stroke Initiative 2003. ajánlása nyomán készült követés rövid ideig tartott, ezért klinikai relevanciája nincs. Összegezve Minden -on átesett személy részesüljön vérlemezke-gátló kezelésben. Elõször választható szer lehet az aszpirin (hazánkban általában 100 mg) vagy a kombinált aszpirin + extended release dipyridamol, naponta kétszer. A is választható elsõ szerként, fõleg ha a beteg rizikógazdag. Ha a beteg, korábbi tapasztalatai alapján nem tudja az aszpirint szedni, akkor a legyen az elõször választható szer. Aggregometerrel végzett kontroll vizsgálatok hasznosak lehetnek, de klinikai értéküket a terápia megválasztásában, illetve folytatásában sokan kritizálják. Ha aszpirin szedés mellett újabb TIA vagy alakul ki, akkor a beteget újból át kell vizsgálni és megpróbálható az aszpirin + dipyridamol kombináció, ha addig a beteg nem szedte, de a beteg átállítható re is. Ha sem az aszpirint, sem a t nem tudja a beteg szedni, akkor legalább dipyridamolt kapjon (2 x 200 mg). (1. ábra) 3. Antikoagulánsok Nincs bizonyíték a rutinszerû antikoaguláns kezelés jótékony hatására akut -ban. Noha a heparin csökkenti az ischemiás visszatérésének gyakoriságát rövid távon, a jótékony hatást kiegyenlíti a hemorrhagias növekedése. Elsõsorban heparint vagy kumarinszármazékot használunk, a thrombin-inhibítorok kísérleti stádiumban vannak. A nem frakcionált heparin kötõdik az antithrombin III-mal és felgyorsítja a thrombinra gyakorolt neutralizáló hatást és inaktiválja az alvadási faktorokat. A K-vitamin antagonista befolyással van a K-vitamin függõ II-VII-IX-X-es alvadási faktorokra. Hosszútávú antikoagulálás akkor jön szóba (feltéve, hogy a beteg együttmûködése megfelelõ, ellenõrzésre jár, nem epilepsziás stb.), ha egyértelmû kardiális emboliaforrás igazolható. Ilyen komorbiditás a pitvarfibrilláció. 5. Pitvarfibrilláció A pitvarfibrillációban a évi aránya kb. 5%. Ha a beteg idõs, magasvérnyomásos, diabeteses, balkamra diszfunkciója, megelõzõ -ja volt, akkor ez a rizikó tovább nõ. A hosszútávú per os antikoaguláns kezelés (INR>2), nemcsak a rizikóját csökkenti, hanem annak súlyosságát és a halálozás veszélyét is. Az aszpirin szintén hatékony ebben a csoportban, de kevésbé hatásos, mint az antikoaguláns. Azt, hogy primer prevencióban melyik kezelési formát kell választani, a 2. ábrán mutatjuk be. 82 HIPPOCRATES VII/2 2005. március április
A -ot szenvedett pitvarfibrilláló betegek (szekunder prevenció) részesüljenek hosszútávú antikoaguláns kezelésben (INR 2 3), hogy csökkentsük a visszatérõ veszélyét. 6. Egyéb cardialis eredetû 2. ábra Hypertonia vagy diabetes mellitus fennáll Hypertonia vagy diabetes mellitus nem áll fenn Mechanikus mûbillentyûs betegek a thromboemboliás magas rizikójában élnek és antikoagulálásra van szükségük. Ha embolizáció alakul ki annak ellenére, hogy az INR 2 3 között van, akkor 80 100 mg aszpirin is adható még az antikoagulans kezeléshez. Olyan betegek, akik természetes anyagból készült mûbillentyûvel rendelkeznek, csak az elsõ 3 hónapban igényelnek antikoaguláns kezelést, ezt követõen az aszpirin elegendõ. A bal kamrai thrombus elõfordulhat olyan betegekben (akár 28%-ban), akik akut anterior területi szívinfarktusban szenvedtek, és fõleg olyanokban, akiknek csúcsi hipokinézisük is van. A bekövetkezõ emboliás esemény magas rizikója csökkenthetõ antikoaguláns kezeléssel, és ezért anterior típusú szívinfarktus után 1 3 hónapig antikoaguláns javasolt, különösen, ha súlyos balkamra diszfunkció vagy megelõzõ embolizáció volt. Ha az aorta atheroma 4 mmnél vastagabb, 3 9 x nõ a rizikója. Különösen akkor, ha az atheroma mobilis és nem meszes. Megfigyelések szerint az antikoaguláns kezelés jobb, mint a thrombocyta aggregáció-gátlás az emboliás esemény és a halálozás megelõzésére olyan atheromában, mely vastagabb mint 4 mm és mobilis. A nyitott foramen ovale megnöveli a paradox embolizáció lehetõségét jobb-bal shunt révén. A populáció közel negyedében megfigyelhetõ nyitott foramen ovale. A másodlagos prevencióban az antikoaguláns kezelés hatékonyabb, mint a vérlemezke-gátlás, ha nyitott foramen ovale igazolt. A percutan foramen ovale zárás sikeresen megelõzi az új neurológiai eseményeket, ezenkívül biztonságos és minimálisan invazív. Továbbra is nyitott a kérdés azonban, vajon az agresszív antikoaguláns vagy a sebészi kezelés az optimális nyitott foramen ovale-ban. 7. Nem cardioemboliás eredetû rekurrens Noha logikus, de nem igazolták a rutinszerû antikoaguláns kezelés hatékonyságát olyan betegekben, akik rekurrens -ban szenvedtek, de nincs azonosítható cardialis emboliaforrásuk. A kezelést (INR 1,4 1,8) aszpirinnel összehasonlító vizsgálat nem talált különbséget a rekurrens gyakoriságát illetõen. Az antikoaguláns kezelés (INR 3 4,5) megnöveli a vérzés valószínûségét azokhoz képest, akik csak aszpirint szedtek. 3-5% 6-12% >12% ASA vagy semmi 60 éves 75 éves ASA vagy < 1% 3-5% 6-12% Primer vascularis prevenció: ajánlás a pitvarfibrilláció kezelésére Az European Stroke Initiative 2003 ajánlása nyomán Az antiphospholipid antitest szintén független rizikófaktor, mely közel 10%-os gyakorisággal fordul elõ betegekben, szemben a kontrollok kb. 4%-os gyakoriságával, de az aszpirin elegendõ profilaxis primer prevencióban olyanokban, akiknek nem volt megelõzõ thromboticus eseményük. Az antikoaguláns kezelés nagymértékben csökkenti mind a vénás, mind az arteriás rekurrens események rizikóját, ha aszpirinnel hasonlítjuk össze. Összegezve: a heparint rutinszerûen ne adjuk akut -ban (De 100 300 mg aszpirin adható, CT nélkül is!). Primer vascularis prevencióban a per os antikoagulálás szóbajön olyan betegekben, akiknek a pitvarfibrilláció mellett egyéb rizikófaktoruk is van és jó a compliance. Szekunder prevenció során akkor gondoljunk antikoaguláns kezelésre, ha egyértelmû emboliaforrást tudunk igazolni. A per os antikoagulálás javasolt mûbillentyûsökben és nemrég lezajlott akut myocardialis infarktusban (<3 hónap), ha thrombus, illetve hypokinesis van a szívcsúcsnál. Szintén szóba jön másodlagos megelõzésben antiphospholipid antitest jelenlétében. Antikoagulalás szintén felmerül PFO esetében, ha egyéb okot nem találunk. 8. Hypertonia kezelés Számos vizsgálat megerõsítette, hogy igen szoros összefüggés van a vérnyomás és a között. Minden 7,5 Hgmm diastoles vérnyomás-növekedés megduplázza a veszélyét, míg az izolált systolés hypertonia még nagyobb rizikót jelent, különösen középkorú férfiakban, akiknek a rizikója majdnem 5 x. A legnagyobb primer prevenciós vizsgálatok metaanalízise (húgyhajtók és béta-blokkolók) azt igazolták közel 50 000 beteg adatai alapján, hogy kb. 40%-os relatív rizikócsökkenés észlelhetõ a primer prevenció során, ha a diastolés vérnyomás 5 6 Hgmm-t csökken 5 év alatt. A célvérnyomás legyen kevesebb, mint 140/90 Hgmm. Még alacsonyabbra törekszünk (130/ 85), ha HIPPOCRATES VII/2 2005. március április 83
3. ábra Bétablokkoló Alfablokkoló Centrális hatású szerek ACE-gátló a betegnek megelõzõ cerebrovascularis eseménye volt, diabetesben vagy egyéb vascularis betegségben szenved. Vitatott, hogy melyik az optimális antihipertenzív kezelés. Thiazid típusú diureticumok, ACE gátlók, angiotensin-receptor-blokkolókat és béta-blokkolókat mind tanulmányoztak. (3. ábra) Noha mind a thiazid típusú vérnyomáscsökkentõk, mind az ACE-gátlók széles körben elterjedtek mint elsõvonalbeli kezelési módok, lényeges különbség nincs közöttük. Egyes tanulmányok a thiazidokat, mások az ACE gátlókat favorizálják. A fõ cél a normális vérnyomás elérése. A LIFE vizsgálat az angiotensin receptor blokkoló hatékonyságát igazolja primer prevencióban 25%-os csökkenést érve el a losartan csoportban atenolollal összehasonlítva. A bal kamra hypertrophiás betegek alcsoportjában, akik izolált systolés hypertoniában szenvedtek, még impresszionálóbb, 40%- os volt a csökkenés. Összegezve: Noha mind a thiazidok, mind az ACE gátlók hatását igazolták, nincs teljes konszenzus az elõször Diuretikum ARB Nem-DHP Ca-antagonista DHP Ca-antagonista A Magyar Hypertonia Társaság ajánlása az antihypertensivumok kombinálásáról Az igazoltan hatásos kombinációk kihúzott vonallal vannak jelölve választandó szerek vonatkozásában. Legtöbbször két vagy több antihipertenzív szert kell kombinálni azért, hogy a vérnyomást normalizálni sikerüljön. A thiazidok, ACE gátlók vagy ezek kombinációja elfogadható elõször választandó kezelési módnak, a további kezelés függ a klinikai körülményektõl. Akik nem tudják szedni az ACE gátlókat, azokat angiotensin receptor blokkolókkal kezeljük, különösen, ha diabetes vagy bal kamra hypertrophia van jelen. A béta blokkolók jönnek szóba diabetes esetén, koronária betegségben vagy kongesztív szívelégtelenség esetén. 9. Lipidcsökkentõk Ismert, hogy a LDL fontos szerepet játszik az atheroscleroticus eredetû plaque képzõdésében és az endothelialis gyulladásos folyamatokban. Noha a hyperlipidaemia kezelés célja, hogy a plaque formációban szerepet játszó szubsztrátok mennyiségét csökkentsük, kiderült, hogy a statinok gyulladásellenes és endothelium védõ hatással is rendelkeznek, mely független a lipidcsökkentõ hatástól (pl. a statinok csökkentik a C-reaktív protein szintjét). A coronaria betegségtõl eltérõen kevés bizonyíték támogatja az emelkedett cholesterin szint és a cerebrovascularis események közti összefüggést. Prospektív vizsgálatok, (450 000 személy) nem igazoltak öszszefüggést, kivéve azokat, akik 45 évnél fiatalabbak voltak. Lehetséges, hogy ennek az a magyarázata, hogy az ischemiás -kal való pozitív korrelációt kiegyenlíti az intracranialis vérzéssel kapcsolatban talált fordított arányosság. A metaanalízisek szerint a statinok adása csökkenti a rizikóját, de ez nem mindegyik statin-fajta esetében volt igaz. Olyan betegekben, akik korábban coronaria betegségben szenvedtek, mind a simvastatin, mind a pravastatin kedvezõ prevenciós hatását igazolták, anélkül, hogy a vérzéses veszélye növekedne. A fibrát és a statin kezelés kombinációjának biztonságossága és hatékonysága azonban nem tisztázott. Nem-statinokkal kapcsolatban is készült metaanalízis, amely azt igazolta, hogy az összkoleszterin 6 mmol/l alá való csökkentése fibrátokkal, niacinnal vagy diétával szintén csökkenti a -ot. Összegezve Minden beteg, akinek megelõzõ TIA-ja, ischemiás -ja volt, vagy magas rizikóval rendelkezik, kapjon statint függetlenül a serum cholesterin szintjétõl. A fibrátok szintén csökkentik a rizikóját, azonban a fibrát és a statin kombináció biztonságossága és hatékonysága nem teljesen tisztázott. 10. Carotis endarterectomia Noha a nemzetközi ajánlásokban még nem szerepelhetett, a közelmúltban megjelent, 3100, tünetmentes carotis stenosis beteg adatainak feldolgozásakor kiderült (Lancet 2004), hogy olyan hetvenöt évesnél fiatalabb betegekben, akiknek az ultrahang vizsgálat 70%-os, vagy annál súlyosabb tünetmentes carotis szûkületet jelzett, a gyorsan elvégzett CEA az ötéves rizikót 12%-ról 6%-ra csökkentette. Carotis rekonstrukció érmûtét javasolt szimptómás betegeknél 84 HIPPOCRATES VII/2 2005. március április
70 99% stenosis esetén, után, ha nincs súlyos neurológiai maradványtünet. A fenti javaslat csak olyan intézményekre vonatkozik, ahol a perioperativ szövõdmények (minden és halál) aránya < 6%. Ha súlyos stenosis van (súlyosabb, mint 70%), akkor 8 beteget kell kezelni, hogy 2 év alatt megelõzzünk 1 -ot és 20 beteget kell megoperálni, ha a szûkület mérsékelt (50 69%). Egyes olyan betegeknél is javasolható carotis endarterectomia, akiknek a stenosisa 50 69% közötti és nincs súlyos neurológiai károsodásuk. Ez is csak olyan intézményekre igaz, ahol a perioperativ szövõdmények aránya < 6%. Carotis rekonstrukciós érmûtét nem javasolt, ha a stenosis < 50%. A jelenlegi álláspont szerint, ha a carotis stenosis nem-konzervatív kezelése egyáltalán felmerül, elsõsorban az endarterectomia a választandó. A gyakorlatban úgy is fogalmazható, ha jelentõs komorbiditás nincs, akkor CEA, ha van, általában CAS választandó. Ha tünetes stenosis esetében az interna stenosisa 70%-os vagy súlyosabb, akkor a legtöbb beteg megoperálandó és néhány, akinek stenosisa 50 69% közötti. Tünetmentes betegségben, elsõsorban az agresszív rizikócsökkentés kerüljön elõtérbe és szorosan kövessük a beteget. Összefoglalás Evidenciákon nyugszik tehát, hogy a Vérlemezke-gátlás vagy indokolt esetben az antikoagulálás, a magasvérnyomás kezelése, a hyperlipidemia kontrollja csökkenti az újabb veszélyét. Tünetes és súlyos (70 90%) carotis stenosisban a carotis endarterectomia/stent a -prevenció választandó módszere. A gyógyszeres kezelésen túl a rizikófaktorok befolyásolása, a dohányzás elhagyása és az elhízás csökkentése a prevenció lényeges összetevõi. A rendszeres testedzés és gyakorlás legalább 50%-kal csökkenti a rizikót. Irodalomjegyzék: 1. Adams HP, del Zoppo GJ and von Kummer R: Management of ed. Professional Communications, 2002. 2. Albers GW. Et al. Seventh ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Thrapy Antithrombotic and Throbolytic Therapy for Ischemic Stroke American College of Chest Physicians. 2004;126:483S-512S 3. Gubitz G, Sandercock P, Counsell C: Anticoagulants for acute ischaemic (Cochrane Review) 4. European Stroke Initiative recommendations for management-update 2003. 5. Magyar Stroke Társaság. A cerebrovascularis betegségek megelõzése, diagnosztikája, akut ellátása és korai rehabilitációja. Tényekre támaszkodó ajánlások. Agyérbetegségek 2002;8:2-18 6. Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet. A cerebrovascularis betegségek megelõzése, diagnosztikája, akut ellátása és korai rehabilitációja. Egészségügyi Közlöny 2003;53(3):544-555. Elõzzük meg a szélütést! A leginkább az iparilag fejlett országok lakosait fenyegeti. Magyarországon a 3. vezetõ halálok a szívbetegségek és a rák után. Az érintettek mintegy egyharmada egy hónapon belül meghal, másik harmada tartósan fogyatékos marad, sokan közülük egész életen át gondozásra szorulnak. Miután a betegség teljes gyógyítása még nem megoldott, nagyon fontos a megelõzés. A kórkép hátterében számos kockázati tényezõ állhat. Ezek különkülön is a betegség kialakulásához vezethetnek, ha pedig egymással társulnak, még nagyobb a veszély. Ugyan a maga egyik pillanatról a másikra csap le, de a rizikófaktorok többsége mint pl. a magas vérnyomás, a dohányzás, az emelkedett vérzsírszintek, egyes szívbetegségek vagy a cukorbetegség szerencsére jól befolyásolható. Bár a Európa egészében éppúgy a 3. haláloknak számít, mint hazánkban, nálunk mégis sokkal rosszabb a helyzet, mint a fejlettebb nyugat-európai országokban. Magyarországon a szélütés elõfordulási aránya kétszer-háromszor magasabb, az érintettek átlagéletkora pedig 5 10 évvel alacsonyabb! Ezek az adatok még inkább aláhúzzák a megelõzés fontosságát. Ezért is alakult meg hazánkban 2004. december 15- én az ESzME, az Egyesület a Stroke Megelõzéséért elnevezésû civil szervezet, amely legfõbb céljának tekinti, hogy ráirányítsa a figyelmet a szélütés, az agyi érkatasztrófa kockázati tényezõire pl. a magas vérnyomás, a dohányzás, az emelkedett vérzsírszintek, egyes szívbetegségek vagy a cukorbetegség, illetve ezek felismerésének fontosságára. Az a beteg ugyanis, aki tisztában van ezekkel a rizikófaktorokkal, és megfelelõen kezelteti, ellenõrizteti azokat, sokat tehet a saját és családtagjai életét is megkeserítõ, rettegett baj elkerüléséért. Az ESzME várja mindazon veszélyeztetettek, hozzátartozók jelentkezését a 06-80-630-603-as ingyenesen hívható zöld számon, akik szívesen bekapcsolódnának ebbe a munkába! HIPPOCRATES VII/2 2005. március április 85