A MODY KLINIKAI ÉS GENETIKAI HETEROGENITÁSA

Jósa András Kórház-Rendelőintézet, IV. Belgyógyászat, 1 I. Gyermekosztály, 2 Nyíregyháza, Semmelweis Egyetem, II. Belklinika, 3 Fővárosi Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászat 4 A MODY KLINIKAI ÉS GENETIKAI HETEROGENITÁSA Gaál Zsolt dr., 1 Kántor Irén dr., 2 Somogyi Anikó dr., 3 Farkas Klára dr., 4 Jermendy György dr., 4 Dicső Ferenc dr., 2 Valenta Borbála dr. 1 Összefoglalás A szerzők leírják a MODY klinikai spektrumát és heterogenitását. Elemzik a MODY szubtípusait MODY1-től MODY6-ig és a kapcsolatot a feno- és genotípus között. Magyarországon ismeretlen a MODY prevalenciája, így felhívják a figyelmet a családi anamnézis fontosságára, mivel a MODY legtöbb esetben azonosítható megfelelő kórelőzmény segítségével. Hangsúlyozzák a genetikai vizsgálatok jelentőségét a jobb kezelés és a predikció érdekében. Kulcsszavak: MODY, transzkripciós faktorok, glukokináz THE CLINICAL AND GENETICAL HETEROGENITY OF MODY Summary The authors describe the clinical spectrum and the heterogeneity of MODY. They analyse the MODY subtypes- MODY1-MODY6, and the connection of phenotypes and genotypes. Since the prevalence of MODY is unknown in Hungary the authors urge for better family histories because in most cases the MODY can be identified by family histories. They emphasise the importance of genetic investigations for prediction and better treatment. Key words: MODY, trancription factors, glucokinase DIABETOLOGIA HUNGARICA 11. (N 4.) 259-265. 2003. december Rövidítések MODY: maturity-onset diabetes of the young, HNF: hepatocyte nuclear factor, IPF-1: insulin promoter factor, GDM: gestatiós diabetes melli-tus, GCK: glukokináz, OHA: oral hypoglycaemic agents, IGT: impaired glucose tolerance, IFG: impaired fasting glucose Fajans és munkatársai 1960-ban számoltak be először 2-es típusú diabeteszes betegek nem túlsúlyos gyermekeinél előforduló enyhe, tünetek nélküli diabetesről. Ezen gyermekek, serdülők vagy fiatal felnőttek esetében a szénhidrátháztartás javult vagy rendeződött sulfanylurea-kezelés mellett. 1, 2 Fajans 1965-ben használta először a maturity onset diabetes in young people terminológiát. 3 1974-ben Tattersal 3 család esetét ismertette, akiknek enyhe diabetese autoszomális domináns öröklődést mutatott. A MODY rövidítést (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Tattersal és Fajans használta először, 1975-ben. 4 A fentiek nem előzmény nélküliek. Rollo, aki először javasolt a diabeteszes betegeknek diétát, 1798-ban említést tett egy olyan családról, ahol az apa, annak két fia és unokái is enyhe diabetesben szenvedtek. A XX. század elején hasonló családokról számolt be Joslin. 5 A témát vizsgálva egyre több családot írtak le, és már kezdettől nyilvánvaló volt, hogy a MODY

nem homogén, a klinikum alapján is heterogén csoportnak tekinthető. Fajans olyan családokat ismertetett, ahol évtizedek után már microvascularis szövődmények alakultak ki. Bár a betegek inzulint nem igényeltek és legtöbbször véletlenül került felfedezésre a szénhidrátháztartás zavara, diabetesre jellemző komplikációk alakultak ki. A diabetesnek ez a csoportja sem tekinthető tehát enyhe diabetesnek". A MODY első leírásakor az öröklésmenet, az inzulinkezelés és az obesitas hiánya, a fiatal életkor szerepelt. Később nyilvánvalóvá vált, hogy a MODY hátterében a béta-sejtek működésének primer zavara áll. A MODY jellemzői 1. Fiatalkori, általában a 25. év előtti kezdet; 2. családi halmozódás, legalább 3 generáció érintettsége; 3. autoszomális domináns öröklődés; 4. inzulinkezelést nem igénylő diabetes (legalább 5 évig, illetve kimutatható C-peptid); 5. az obesitas hiánya; 6. a béta-sejt-működés primer zavara. A MODY epidemiológiai adatairól Feltételezések szerint a fejlett országokban az öszszes diabetes 1-5%-ának hátterében MODY állhat. 6 1984-ben az egykori NDK területéről Panzram és Wolf 40927 diabeteszes beteg adatát feldolgozva a fiatalkori inzulinkezelést nem igénylő diabetest az összes eset 0,15%-ában írta le. 7 Halmos és munkatársai megkísérelték meghatározni 1985-ben az ifjúkori nem-inzulindependens diabetes incidenciáját egy háziorvoshoz tartozó területen. 267 lakost vizsgáltak a 14-30. év közötti korosztályban, és 17 esetben (6,37%) állapították meg a szénhidrát-anyagcsere zavarát. A kiszűrt betegek közül többnél pozitív családi anamnézist írtak le. 8 A fenti vizsgálatok epidemiológiai adatai nem azonosíthatóak a MODY epidemiológiai adataival. Jelentős eltérések észlelhetők a gyakoriságban a különböző régiókban. Igen nagy MODY-gyakoriságot írtak le Indiában Mohan és munkatársai. 9 A MODY és a 2-es típusú diabetes A MODY-t korábban a 2-es típusú diabeteshez sorolták, annak egyik alcsoportjának tartották. A diabetes mellitus szindróma új felosztása (WHO, 1999) megkülönbözteti az ún. egyéb speciális diabetestípusokat. Az egyéb speciális diabetestípusok közé sorolja a béta-sejt-funkció genetikai defektusait - a MODY-t is. 10 A klinikai kép is lehetővé teszi a MODY elkülönítését a 2-es típusú diabetestől (1. táblázat). A MODY-alcsoportok és genetikájuk Jelenleg 6 ismert genetikai hátterű MODY-alcsoportot tartunk számon, az ismeretlen hátterű MODY-t MODY-X-nek nevezzük. A közös jellemzők mellett ezeknek a típusoknak eltérő a genetikai háttere és eltérések észlelhetők a klinikumban is. Közös jellemzője a MODY szubtípusainak az inzulinszekréció primer defektusa. A MODY2-t a glukokináz mutációi okozzák, míg a többi MODY esetében transzkripciós faktorok mutációiról van szó. 11-16 Ezen transzkripciós faktorok génjeinek mutációi béta-sejt-diszfunkciót okoznak. Az inzulinérzékenységet befolyásoló faktorok, mint a fertőzések, a pubertás, a terhesség triggerelhetik a diabetes kialakulását és ronthatják a hyperglykaemiát.

A különböző szubtípusok eltérő gyakorisággal fordulnak elő különböző populációkban. A MODY2 a leggyakoribb forma francia családokban, a MODY3 pedig brit családokban. A spanyol és német MODY-családok vizsgálata során egyes szerzők a MODY-X-et találták a leggyakoribbnak. 17,18,19,20,21,22 MODY1 és MODY3 A HNF-4α (MODY1) gén és a HNF-1α gén (MODY3) mutációjának következményei hasonlóak, mivel a HNF-4α regulálja a HNF-1α expresszióját. Ezek a transzkripciós faktorok a bétasejtekben szabályozzák az inzulingén expresszióját, és olyan génekét, melyek a glukóztranszportban és - metabolizmusban részt vevő fehérjéket kódolnak. A májban ezek a proteinek a lipoproteinek bioszintézisét szabályozzák. A MODY1 gén mutációit a 20q, a MODY3 génét a 12q kromoszóma hordozza. 13 A MODY1 és MODY3 szubtípusra jellemző, hogy kezdetben mérsékelt a hyperglykaemia, de későbbiekben a szénhidrát-anyagcsere zavara kifejezetté válik. A betegek életük későbbi időszakában orális antidiabetikumot vagy inzulint igényelnek. Becslések szerint 30-40%-uk számára szükséges az inzulinkezelés. 23, 24 A legtöbb populációban a HNF- 1α gén mutációja a leggyakoribb oka a MODY-nak. Több mint 120 mutáció ismeretes. Ezzel szemben viszonylag ritkák a MODY1 hátterében álló HNF-4α gén mutációi, a mai napig összesen 13 családot azonosítottak ebben a típusban. 25 A fenti két MODY-típusra jellemzők a microvascularis komplikációk, különösen a nephroés retinopathia, amelyek olyan gyakoriak, mint az 1-es és 2-es típusú diabetesben. 26, 27 A MODY3-as betegekre jellemző a glucosuria, az alacsonyabb veseküszöb, a csökkent renalis glu-kózreabszorbció miatt. 28 A HNF-4α (MODY1) mutáció érinti a triglycerid és az apolipoprotein bioszintézisét, aminek az a következménye, hogy mintegy 50%-kal csökken a triglycerid és 25%-kal az apolipoproteinek (AII. és CIII.) és az Lp(a) lipoprotein szérumkoncentrációja. 29, 30,31 MODY2 Ez a típus viszonylag gyakori formája a MODYnak, és minden etnikai csoportban leírták már. Különösen gyakori a MODY2 olyan gyermekeknél, akiknél enyhe hyperglykaemiát észleltek és olyan gestatiós diabeteszes nőknél, akiknek a családjában diabetes már előfordult. 31 A háttérben álló glukokináz gén a 7q kromoszómán található, ennek több mint 100 mutációja ismert. Ez az enzim a béta-sejtekben a glukózfelhasználás sebességét határozza meg, glukózszenzorként működik. A béta-sejtbe jutott glukózmolekulára az ATP-ről foszfátot transzportál, glukóz-6-foszfát jön létre. Az enzimet kódoló gén valamely allélje mutációjának hatására a glukokináz aktivitás csökken, és csökken a glukózra adott inzulinválasz, valamint a postprandialis glikogénszintézis a májban. A glukózszenzor kóros működése miatt jobbra tolódik az a vércukor-koncentráció, ami az inzulinválaszt stimulálja. A normális 5 mmol/l körüli értékről a vércukorszint kb. 6-7 mmol/l-re emelkedik. A mutáció homozigóta formában neonatális permanens diabetes mellitust okoz, amely inzulinkezelést igényel. 32, 33 Az enyhe éhomi hyperglykaemia (6,1-8,0 mmol/l) vagy a csökkent glukóztolerancia (IGT) a mutációt hordozók esetében tesztvizsgálatokkal már fiatal korban felismerhető. A betegek panaszmentesek, így hangsúlyozni kell, hogy a betegség diagnosztizálása akár évtizedekkel későbbi lehet, mint a diabetes kezdete. A cukorbetegség időskori felismerése tehát nem szól feltétlenül MODY ellen. A glukokináz-mutációt hordozó nők 50%-ánál gestatiós diabetes alakulhat ki, és újszülöttjeik születési súlya is legalább 500 g-mal csökkenhet az egészséges nők újszülöttjeihez képest. A hordozók kevesebb mint felénél fejlődik ki diabetes mellitus, a penetrancia itt kisebb, mint a többi ismert MODY-típusnál. A hordozók kb. 2%-a igényel inzulint, ebben a MODY-formában a betegek legtöbbször panaszmentesek és csak diétára szorulnak, ritkák a diabeteszes szövődmények. 12,33, 34 MODY4 Az IPF-1-et kódoló gén mutációja ritka oka a MODY-nak, eddig egy családot írtak le. A mutáció a 13. kromoszómán helyezkedik el. Homozigóta formában pancreas-agenesist és neonatalis diabetest észleltek. Az IPF-1 is transzkripciós faktor. Ez a faktor központi szerepet tölt be a pancreas fejlődésének szabályozásában és több különböző gén expresszióját befolyásolja, így az inzulin, a glukokináz, és az sziget-amiloid polipeptid génjeiét. Úgy tűnik, hogy ez a faktor mediálja az inzulingén glukózindukált transzkripciójának stimulációját. Vizsgálatok az inzulinszekréció első fázisának kóros voltát igazolták MODY4 esetében. 35, 36 Egy család adatai alapján nem különíthető el egy eltérő,

jellegzetes fenotípus. Kiemelhető azonban, hogy a leírt családnál a diabetes később manifesztálódott (30-as években), mint a többi MODY-típusnál. MODY5 A HNF-1β-át kódoló gén mutációi ritkák, de elkülöníthető szubtípust jelenítenek meg. A MODY5 fenotípusára jellemzőek a különböző vese-manifesztációk. A veseeltérések - vesecysták, proteinuria, veseelégtelenség - nem a diabeteszes nephropathia következményei. A veseeltérések a szénhidrátháztartás zavara előtt jelentkezhetnek. Úgy tűnik, hogy ez a nukleáris faktor kulcsszerepet tölt be a vese fejlődésében és a nephron differenciálódásában. Az eddigi 4 női hordozó közül 2-nél belső genitális eltéréseket írtak le (vagina aplasia, rudimenter uterus). 37 MODY6 A NEUROD1 (BETA 2) transzkripciós faktor mutációját eddig két családnál írták le. Ez a transzkripciós faktor szükséges a pancreas β-sejtjeinek normális fejlődéséhez. 16 MODY-X A MODY-családok 15-20%-ában nem mutatható ki jelenleg mutáció, nem ismert a genetikai háttér. Ez esetben beszélünk MODY-X-ről. Ezen családok vizsgálata alapján próbálnak új MODY géneket azonosítani. Egyes populációkban a MODY-X a leggyakoribb. Ez a csoport sem homogén, nem rendelkezik elkülöníthető klinikummal. 38 A 2. táblázat foglalja össze a MODY különböző szubtípusainak jellemzőit. Genetikai vizsgálat Kiknek javasolható, kinek ajánlható fel a vizsgálat, és mit várhatunk tőle? A MODY-családok genetikai vizsgálata diagnosztikus, terápiás, prognosztikus és prediktív jelentőséggel is bír. Genetikai vizsgálat javasolt a korábban 2-es típusúnak tartott, vagy IGT-s, IFG-s betegeknél a MOD Y-nak megfelelő klinikum esetében a diagnózis megerősítéséhez, a tipizáláshoz. Fontos tudni, hogy a klinikailag MODY-nak megfelelő családok 15-20%-ában nem mutatható ki mutáció - azaz MODY-X-ről van szó. A gestatiós diabeteszes betegeknél, ha a családi anamnézis pozitív diabetesre, szintén felvethető a MODY diagnózisa és megerősíthető genetikai vizsgálattal, a korábbiakban leírt fenotípus esetén. Szintén javasolt a vizsgálat azon klinikailag 1-es típusúnak tartott betegeknél, akiknél negatívak az immunmarkerek és pozitív a diabetesre vonatkozó családi anamnézis. Különösen igaz ez, ha nem észlelhető diabetesszel kapcsolatos HLA haplotípus. Lehetséges ez esetben, hogy MODY3 igazolódik és az inzulinkezelés helyett megkísérelhető a sulfanylurea-terápia. 39 A genetikai eredmény terápiás jelentőséggel is rendelkezik. MODY2 esetében csak rendszeres ellenőrzésre, követésre van szükség, mivel nem várhatók komplikációk. Terhesség kapcsán válhat esetleg szükségessé inzulinkezelés. Ezzel szemben MODY1 és MODY3 kimutatásakor korai, aktív terápia szükséges a szövődmények megelőzése céljából.

Ha a MODY-családban a klinikailag nem beteg családtag nem hordozza a mutációt, akkor feleslegesek a további vizsgálatok, a szénhidrátháztartás gyakori ellenőrzése. Ha viszont a klinikailag egészséges családtagnál kimutatható a mutáció, akkor fel kell világosítani arról, hogy nagy valószínűséggel kialakul majd a szénhidrátháztartás zavara. Ez a prediktív eredmény lehetővé teszi, hogy még a diabetes kialakulása előtt befolyásolhassuk a környezetet, életmódbeli és diétás tanácsok adhatók. MODY-családban még párválasztás előtt felvilágosítás szükséges. Tudni kell a beteg és nem beteg hordozóknak, hogy 50% az esélye annak, hogy gyermekeik öröklik a hibás gént. Fontos azonban azt kiemelni, hogy ez a gyermek életkilátását nem befolyásolja, ha megfelelő kezelésben részesül. A vizsgálat csak felajánlható, a páciens joga eldönteni, hogy szeretné-e megkapni az említett információkat. A felmerülő etikai kérdéseket tisztázni szükséges a családokkal. 40 Összefoglalás A MODY klinikailag elkülöníthető csoportját reprezentálja az egyéb speciális diabetestípusoknak. A megfelelő anamnézis, a klinikum lehetővé teszi a MODY-családok azonosítását és ennek alapján lehetővé válhat a nem beteg családtagok célzott vizsgálata diabetes irányába. Ma nem ismerjük a magyar MODY-családok, -betegek számát. Pontosabb kórelőzménnyel több család, beteg lenne azonosítható. A genetikai vizsgálatok tisztázhatják, hogy melyik MODY-típusról van szó, bár nem minden MODY háttere tisztázott még genetikailag. Az ismert mutációk hordozásának kimutatása fontos predikciós és terápiás jelentőséggel is bír. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy a MODY genetikai vizsgálata sehol sem rutinszerű eljárás a jelentős költségek miatt. A klinikusnak az anamnesisre, a rendelkezésre álló adatokra, gyakorlatára kell hagyatkoznia a diagnosztikus problémák megoldásakor. A MODY-családok, mutációk vizsgálata a β-sejt-diszfunkció, a diabetes patogenezisének megértéséhez szolgáltathat még sok adatot. Magyarországon is szükséges megteremteni a genetikai vizsgálatok hátterét. Köszönetnyilvánítás A vizsgálat A hepatológia immunológiai és szabad gyökös vonatkozásai" PhD-program Az atherosclerosis vizsgálata MODY-ban, az adhéziós molekulák szerepe diabeteszes atherosclerosisban" alprogramja keretében, az ETT 117/2003. számú kutatási terv, OTKA pályázatok és a Zsigmond Diabetes Alapítvány támogatásával készült. Irodalom 1. Fajans, SS, Conn, JW: Tolbutamide-induced improvement in carbohydrate tolerance of young people with mild diabetes mellitus. Diabetes 99: 83-88, 1960. 2. Fajans, SS, Brown, MB: Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity onset diabetes of the young (MODY). Diabetes Care 16: 1254-1261, 1993. 3. Fajans, SS, Conn, JW: Prediabetes, subclinical diabetes and latent clinical diabetes: Interpretation, diagnosis and treatment (in: Leibel, BS, Wrenshall, GA [eds.]: The Nature & Treatment of Diabetes. Excerpta Medica. Intl Cong. New York, 1965.) pp. 641-656. 4. Tattersal, RB, Fajans, SS: A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity - onset type diabetes of young people. Diabetes 24: 44-53, 1975. 5. Joslin, EP: The treatment of diabetes mellitus with observations based on three thousand cases. (in: Tattersal, R., Creutzfeld, W., Köbberling, J.V. [eds.]: The genetics of diabetes mellitus. Springer Verl. Berlin-Heiderberg- New York, 1976.) pp. 88. 6. Ledermann, HM: Maturity onset-diabetes of the young (MODY) at least ten times more common in Europe than previously assumed? Diabetologia 38: 1482, 1995. 7. Panzram, G, Adolph, W: Ergebnisse einer Populationsstudie über den nicht inzulinabhangigen Diabetes mellitus im Kindes und Jugendálter. Schweiz Med Whscr 113: 779, 1983. 8. Halmos T, Dobó K, Kautzky L, Türke I: Kísérlet az ifjúkori nem inzulindependens diabetes mellitus incidentiájának megállapítására. Orvosi Hetilap 126, 34: 2075-2077, 1985. 9. Mohan, V, Ramachandran, A, Snehalatha, Q Mohan, R, Bhrani, G, Viswanathan, M: High prevalence of maturity onset diabetes of young (MODY) among Indians. Diabetes Care 8: 371, 1985. 10. American Diabetes Association: Report of the expert comittee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus (Comittee Report). Diabetes Care 21 (Suppl 1): S5-S19, 1998. 11. Fajans, SS, Bell, GI, Polonsky, KS: Molecular mechanism and clinical pathophysiology of maturityonset diabetes of the young. N Engl J Med 345: 971-980, 2001. 12. Frougel, P, Zouali, H, Vionnet, N: Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase: definition of a subtype of diabetese mellitus. N Engl J Med 328: 697-702, 1993.

13. Yagamata, K, Furuta, H, Oda, N, Kaisaki, PJ, Menzel, S, Cox, NJ, Fajans, SS, Signorini, SS, Stoffel, M, Bell, GI: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4α gene in maturity-onset type diabetes of the young (MODY1). Nature 384: 458-460, 1996. 14. Stoffers, DA, Ferrer, J, Clarke, WL, Habener, JF: Early-onset type-ii diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet 17: 138-139, 1997. 15. Horikawa, Y, Iwasaki, N, Hara, M: Mutation in hepatocyte nuclear factor 1-β gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 17: 384-385, 1997. 16. Malecki, MT, Jhala, US, Antonellis, A: Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 23: 323-328, 1999. 17. Chevre, JC, Hani, EH, Boutin, P, Vaxillaire, M, Blanche, H, Vionnet, N, Pandini, VC, Timsit, J, Larger, E, Charpentier, G, Beckers, D, Maes, M, Bellarne- Chantelot, C, Velho, G, Frouge, P: Mutation screening in 18 Caucasian Families Suggest the existence of other MODY genes. Diabetologia 41: 1017-1023, 1988. 18. Ledermann, HM: Is maturity onset diabetes at young age (MODY) more common in Europe than previously assumed? Lancet 345: 648, 1995. 19. Costa, A, Bescos, M, Velho, G, Chevre, JC, Vidal, J, Sesmilo, G, Bellarne-Chantelot, C, Frougel, P, Casamitjana, R, Rivera-Fillat, F, Gomis, R, Conget, I: Genetic and clinical characterisation of maturity-onset diabetes of the young in Spanish families. Eur J Endocrinol 142: 380-386, 2000. 20. Frayling, TM, Bulamn, MP, Ellard, S, Appleton, M, Dronsfield, MJ, Mackie, AD, Baird, JD, Kaisaki, PJ, Yamagata, K, Bell, GI, Bain, SC, Hatterslay, AT: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1α gene are a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U.K. Diabetes 46: 720-725, 1997. 21. Lindner, TH, Cockburn, BM, Bell, GI: Molecular genetics of MODY in Germany. Diabetologia 42: 121-3, 1999. 22. Matschinsky, FM: A lesson in metabolic regulation inspired by glucokinase glucose sensor paradigm. Diabetes 45: 223-241, 1996. 23. Fajans, SS: MODY: a model for understanding the pathogenesis and natural history of type II diabetes. Horm Metab Res 19: 591-599, 1987. 24. Fajans, SS, Bell, GI, Bowden, W, Halter, JB, Polonsky, KS: Maturity onset diabetes of the young. Life Sci 55: 413-422, 1994. 25. Fajans, SS, Bell, GI: Maturity-onset diabetes of the young: a model for genetic studies of diabetes mellitus (in: LeRoith, D, Taylor, SI, Olefsky, JM [eds.]: Diabetes mellitus: a fundamental and clinical textbook. 2 nd ed. Lippincott Williams & Wilkins., Philadelphia, 2000.) pp. 691-705. 26. Velho, G, Vaxiallire, M, Boccio, V, Charpentier, G, Frougel P: Diabetes complications in NIDDM kindreds linked to the MODY3 locus on chromosome 12q. Diabetes Care 19: 915-919, 1996. 27. Iwasaki, N, Ogata, M, Tomonaga, O: Liver and kidney function in Japenese patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 21: 2144-2148, 1998. 28. Menzel, R, Kaisaki, PJ, Rjasanowski, I, Heinke, P, Kerner, W, Menzel, S: A low renal threshold for glucose in diabetic patients with mutation in the hepatocyte nuclear factor 1α (HNF-1α) gene. Diabet Med 15: 816-820, 1998. 29. Yamada, S, Nishigori, H, Onda, H: Identification of mutations in the hepatocyte nuclear (HNF)-1α gene in Japanese subjects with IDDM. Diabetes 46: 1643-1647, 1997. 30. Shih, DQ, Dansky, HM, Fleisher, M, Assmann, G, Fajans, SS, Stoffel, M: Genotype/phenotype relationships in HNF-4α/MODY1 haploinsufficiency is associated with reduced apolipoprotein (AII), apolipoprotein (CIII), lipoprotein (a), and triglyceride levels. Diabetes 49: 832-837, 2000. 31. Lehto, M, Bitzen, PO, Isomaa, B: Mutation in the HNF- 4α gene affects insulin secretion and trigliceryde metabolism. Diabetes 48: 423-425, 1999. 32. Pearson, ER, Velho, G, Clarke, P: β cell genes and diabetes: quantitative and qualitative differences in the pathophysiology of hepatic nuclear factor-1α and glucokinase mutations. Diabetes 50: S101-S107, 2001. 33. Matschinsky, FM, Glaser, B, Magnuson, MA: Pancreatic β cell glucokinase: closing the gap between theoretical concepts and experimental realities. Diabetes 47: 307-315, 1998. 34. Hattersley, AT, Beards, F, Ballantyne, E, Appleton, M, Harvey, R, Ellard, S: Mutations in glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat Genet 19: 268-270, 1998. 35. Jonsson, J, Carlsson, L, Edlund, T, Edlund, H: Insulinpromoter-factor 1 is required for pancreas development in mice. Nature 371: 609-619, 1994. 36. St-Onge, L, Wehr, R, Gruss, P: Pancreas development and diabetes. Curr Opin Genet Dev 9: 295-300, 1999. 37. Horikawa, Y, Ywasaki, N, Hara, M: Mutation in hepatocyte nuclear factor 1b gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet 17: 384-385, 1997. 38. Frayling, TM, Lindgren, CM, Chevre, JC, Menzel, S, Wishart, M, Benmezroua, Y, Brown, A, Evans, JC, Rao, PS, Dina, C, Lecoueur, C, Kanninen, T, Almgren, P, Bulman, MP, Wang, Y, Mills, J, Wright-Pascoe, R, Mahtani, MM, Prisco, F, Costa, A, Cognet, I, Hansen, T, Pedersen, O, Ellard, S, Tuormi, T, Groop, LC, Frougel, P, Hattersley, AT, Vaxillaire, M: A genom-wide scan in families with maturity-onset diabetes of the young: evidence for further genetic heterogenity. Diabetes 52: 872-881, 2003.

39. Lambert, A, Paul, BA, Ellard: Identifying hepatic nuclear 40. Shepherd, M: Genetic testing in maturity onset diabetes of factor 1 [alpha] mutations in children and young adults the young (MODY) - practical guidelines for professionals. with a clinical diagnosis of type 1 diabetes. Diabetes Care Pract Diab Int 20: 108-110, 2003. 26: 333-237, 2003. Közlésre érkezett: 2003. május 19. Közlésre elfogadva: 2003. szeptember 26. A szerző levelezési címe: Dr. Gaál Zsolt Jósa András Kórház RI., IV. Belgyógyászat 4400 Nyíregyháza, Sóstói u. 62. gaaldiab@hu.inter.net