Három évtizedes inzulinkezelés után diagnosztizált HNF1A-MODY (MODY 3) esete Hogyan tovább?

Átírás

1 DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám II. kerületi Önkormányzat Egészségügyi Szolgálat, Diabétesz szakrendelés, Budapest,1 Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Kórházak és Egyetemi Oktatókórház, Jósa András Kórház, IV. Belgyógyászat, Nyíregyháza,3 Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Laboratóriumi Medicina Intézet, Klinikai Genetikai Tanszék, Debrecen2 Három évtizedes inzulinkezelés után diagnosztizált HNF1A-MODY (MODY 3) esete Hogyan tovább? Iván Gabriella dr.,(1) Balogh István dr.,(2) Gaál Zsolt dr.,(3) Mosonyi Júlia dr.,(1) Szajbert Teréz dr.(1) Összefoglalás: A 45 éves normális testsúlyú nőbeteg anamnézisében 15 éves kora óta inzulinnal kezelt cukorbetegség szerepel. Édesanyja, valamint édesanyja húga is inzulinnal kezelt cukorbeteg volt. Első alkalommal 2009-ben észleltük a II. kerületi diabetológiai szakrendelésen. Inzulinanalógokkal (Lantus, NovoRapid) felépített intenzív inzulinkezelés mellett HbA1c-értéke 9,4% volt. Inzulinpumpa-kezelésre állítottuk, ami mellett a szénhidrátháztartás egyensúlyba került, a beteg életminősége jelentősen javult. További ellenőrzései során kis napi inzulinigénye (27 E), pozitív családi anamnézise, közepes együttműködése ellenére stabil, jó anyagcserehelyzete alapján felmerült, hogy diabetese nem klasszikus 1-es típusú. A C-peptid-vizsgálat (0,6 ng/ ml [normális éhomi érték 0,9 2,7 ng/ml]) igazolta is, hogy a beteg még rendelkezik reziduális inzulinelválasztással. Az ezt követően elvégzett molekuláris genetikai vizsgálat MODY 3 (HNF1A gén mutáció) fennállását erősítette meg. A genetikai szűrés mindkét gyermekénél kimutatta e mutáció fennállását, de cukorbetegség náluk egyelőre nem alakult ki. Esetünk azt példázza, hogy határozott klinikai gyanú esetén közel 30 éves inzulinkezelés után is érdemes felvetni a diabetestípus meg határozásának kérdését. A MODY felismerése esetén ugyanis napi négyszeri inzulinadás helyett mint esetünkben is gliclazid és kis adagú bázisinzulin kombinációja elegendő lehet. A klasszifikációt/reklasszifikációt segíti, hogy a leggyakoribb monogénes diabetesformák ma már hazánkban is diagnosz tizálhatók. Kulcsszavak: maturity onset diabetes of young (MODY), differenciáldiagnosztika, kezelés Late diagnosis of HNF1A-MODY (MODY-3) after three decades of insulin treatment. Case report Summary: The case of a 45 years old female patient with normal body weight is presented in the paper, who s diabetes, classified as type 1 form has been treated with insulin for 30 years. Her mother and aunt had also insulin treated diabetes. The patient was controlled at first time in 2009 by the authors, when in spite of using glargin and aspart insulins in multiple daily regime, her HbA1c was 9.4%. Insulin pump treatment was begon, resulting in acceptable glycemic control (HbA1c between 5.9 and 7.4%) and an improved quality of life. During further visits, based on low daily insulin requirement (27 U/day), the positive family history of diabetes, a good an stable metabolic control despite of her mediocre collaboration it seemed possible that her diabetes is not a classical type 1 form. C-peptide measurement showed also some residual insulin secretion (0.6 ng/ml [normal fasting value ng/ml]). The subsequently performed molecular genetic screening confirmed the presence of HNF1A mutation (MODY3), which is present also at both of her children (not having diabetes at present). Insulin therapy under strict control was switched to combination of gliclazide and glargin insulin as basal supplemented oral therapy, HbA1c remained further showing good metabolic control. The presented case underlines, that even after a 30 years history of diabetes is worth raising the need of reclassification in case of well founded clinical suspicion. It is important to point out, that the most frequent monogenic diabetes forms may be diagnosed already also in Hungary. Key words: maturity onset type diabetes of the young, differenial diagnosis, therapy DIABETOLOGIA HUNGARICA 24 ( 1) március 48

2 Rövidítések ATP: adenozin-trifoszfát; BOT: bázisinzulinnal kiegészített orális kezelés (basal supplemented oral treatment); GAD: glutaminsav-dekarboxiláz; CGMS: folyamatos szöveti glukózmonitozorás (continuous glucose monitoring system); GCK: glukokináz; GLP-1: glukagonszerű peptid (glucagon like-peptide)-1; HNF: hepatikus nukleáris faktor; hscrp: nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (high sensitivity C-reactive protein); IA2: tirozinfoszfatáz-szerű fehérje elleni antitest; MODY: monogénes diabetesforma (maturity onset type diabetes of the young); OGTT: orális glukóztolerancia-teszt (oral glucose tolerance test); pp.: postprandialis A típusos 1-es és 2-es típusú cukorbetegség mellett fontos, hogy gondoljunk az egyetlen gén mutációja következtében kialakuló, autoszomális domináns módon vagy anyai ágon öröklődő monogénes diabetesfomákra is, ha egy családban halmozottan fordul elő a betegség, vagy ha a diabetes az élet első 6 hónapjában alakul ki. A monogénes diabetesek között leggyakrabban az ún. MODY formákkal (maturity onset type diabetes of the young) találkozhatunk.1,2,3,4,5 Ritkán előfordulhat, hogy hosszú diabetestartamot követően merül fel a reklasszifikáció szükségessége. Alábbi esetünket ennek alátámasztására mutatjuk be. Esetismertetés A 45 éves, normális testsúlyú nőbeteg anamnézisében 15 éves kora óta inzulinnal kezelt cukorbetegség szerepel. Kezdettől fogva intenzív konzervatív inzulinkezelés alatt áll, kezdetben napi négyszeri humán inzulint, majd inzulinanalógot kapott. Édesanyja és édesanyja húga is inzulinnal kezelt cukorbeteg volt, mindketten fiatalon haltak meg a cukorbetegség szövődményeiben. A közelmúltban 30 éves unokatestvérénél is inzulinkezelést indítottak frissen felfedezett cukorbetegség miatt. Első alkalommal 2009-ben jelentkezett szakrendelésünkön. Akkor napi háromszor adott NovoRapid, egyszer adagolt Lantus inzulin mellett vércukorértékei emelkedettek, HbA1c-értéke 9,4% volt. Panaszokat nem okozó diabeteses neuropathián kívül (vibrációérzés mindkét lábon: 4) egyéb szövődményt nem észleltünk. Inzulinpumpa-kezelésre állítottuk, ami mellett életminősége jelentősen javult, napi 12 E bázis, 15 E bolus inzulin adása mellett szénhidrátháztartása egyensúlyba került. HbA1c-értéke 2009 és 2014 között 5,9 7,4% között mozgott, hypoglykaemia csak elvétve jelentkezett, annak ellenére, hogy fizikai munkát végzett. A pozitív családi anamnézis, a kis inzulinigény, a közepes együttműködés ellenére stabil, jó anyagcserehelyzet alapján felmerült, hogy a beteg nem klasszikus, autoimmun eredetű 1-es típusú cukorbetegségben szenved. A szérum C-peptid-vizsgálata igazolta is, hogy a beteg még rendelkezik némi reziduális inzulinelválasztással (A C-peptid-szint 0,6 ng/ml volt [normális éhomi érték: 0,9 2,7 ng/ml]). Ekkor vérmintát küldtünk molekuláris genetikai vizsgálatra, ami igazolta a HNF1A gén mutációját, azaz a feltételezett MODY 3 diagnózisát. Elvégezték a genetikai szűrést a páciens mindkét gyermekénél is. A mutáció megerősíthető volt, cukorbetegség azonban egyelőre nem alakult ki. Az egyértelmű diagnózis után felmerült a kérdés, hogy közel 30 évi inzulinkezelés után lehetséges-e, szabad-e, érdemes-e sulfanylureakezeléssel próbálkozni.6 Az erre vonatkozó irodalmi adatok ellentmondásosak voltak.7 Úgy döntöttünk, hogy szoros ellenőrzés (gyakori vércukormérés, CGMS) mellett leállítjuk az inzulinpumpa-kezelést, s sulfanylureával kiegészített inzulinadást (BOT terápia) kezdünk. Napi 30 mg gliclazid és 8 E glargin-inzulin adása mellett a HbA1c-érték 7,2%-ról 6,5%-ra csökkent, hypoglykaemia nem jelentkezett. Betegünk anyagcseréje stabil, panaszmentes. Megbeszélés A MODY-nak ma mintegy 11 formája ismeretes, a tisztázott genetikai hátterű formák száma folyamatosan növekszik (1. táblázat). A HNF1A, HNF4A, HNF1B, IPF, NeuroD1 típusokat közösen transzkripciós faktor MODY-nak nevezzük. E formák ugyanis a béta-sejt fejlődését és működését befolyásoló gének mutációi következtében alakulnak ki. A MODY-s esetek mintegy 11%-ában nem ismert, hogy mely gén mutációja következtében alakul ki a tünetegyüttes. Ezeket az altípusokat a szakirodalom MODY X-ként jelöli. A MODY-ra általában jellemző, hogy adoleszcens vagy fiatal felnőtt korban kerül felfedezésre, de néha késői életkorig diagnosztizálatlan marad. Tekintettel a domináns öröklődésmenetre, általában akkor gondolhatunk rá, ha a családban legalább 3 generáció érintett. Régóta ismeretes azonban, hogy de novo mutáció is lehetséges. 49

3 DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám Iván Gabriella 1. táblázat. A MODY felosztása a heterozigóta mutáció esetén MODY fenotípust okozó gének alapján1 MODY típusa MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 MODY 7 MODY 8 MODY 9 MODY 10 MODY 11 Mutálódott gén Hepatocyta nukleáris faktor-4-alfa gén: HNF4A (20. kromoszóma) Glukokináz gén: GCK (7. kromoszóma) Hepatocyta nukleáris faktor-1-alfa gén: HNF1A (12q24.2 kromoszóma) Pancreas/duodenum homeobox protein-1 gén: PDX1 (13q12.1 kromoszóma) Hepatikus transzkripciós faktor-2 gén (TCF2) = HNF1B (17 cen-q21.3) NEUROD1 gén (2q32 kromoszóma) KLF11 gén (2p25 kromoszóma) Diabetes-pancreas exocrin diszfukciós szindróma, CEL gén (9q34 kromoszóma) PAX4 gén (7q32 kromoszóma) Inzulingén (INS) (11p15.5 kromoszóma) BLK gén (8p23 kromoszóma) A SEARCH multicentrikus vizsgálatban7 az USA-ban 2001 és 2006 között 586 antitestnegatív (GAD65 és IA2), C-peptid-pozitív (C-peptid 0,8 ng/ml) olyan cukorbetegnél történt molekuláris genetikai vizsgálat, akinél 20 éves kor előtt diagnosztizálták a cukorbetegséget. A három leggyakoribb MODY előfordulását (HNF1A-, HNF4A-, és GCK-MODY) vizsgálták. A többi MODY irányában kivizsgálás nem történt, mivel nagyon ritkák, és hiányoztak az ezekre jellemző tünetek. 47 beteg esetében (8%!) sikerült a MODY-ra jellemző három gén valamelyikét kimutatni. Közülük csak 3 beteg klinikai dianózisa volt MODY, a vizsgáltak többségét inzulinnal kezelték. Összehasonlítva a MODY-negatív csoporttal, a MODY-pozitív csoport éhomi szérum C-peptid-szintje szignifikánsan alacsonyabb volt (2,2±1,4 vs. 3,2±2,1 ng/ml, p<0,01), kevesebb 2-es típusú cukorbetegségre jellemző metabolikus paraméterrel rendelkeztek, de a családi anamnézis a két csoportban nem különbözött. A MODY-formák klinikai képét, lefolyását, szövődményeit, valamint a kísérő extrapancreatikus tüneteket a molekuláris genetikai és nagy valószínűséggel az epigenetikai környezet együttesen határozza meg. A MODY szubtípusainak közös jellemzője az inzulinszekréció primer zavara, az inzulinrezisztencia nem játszik fontos szerepet a kórfolyamatban. A leggyakoribb MODY-típus a HNF1A mutációján alapuló MODY3 forma. Ez felelős az esetek több mint feléért.8 Az életkor emelkedésével gyakran progresszíven romlik a béta-sejtek funkciója, fokozódik a hyperglykaemia. Orális glukóztolerancia-teszt (OGTT) során jellemző a kifejezett, 5 mmol/l feletti vércukor-emelkedés. Jellemző továbbá az alacsony veseküszöb: közel 50 normoglykaemia mellett is megjelenhet cukor a vizeletben. Gyakori az alacsony hscrp és a magas HDL-koleszterin-szint, de a SEARCH vizsgálat szerint ezek nem alkalmasak szűrővizsgálatra, és irodalmai adatok alapján a macrovascularis szövődményektől sem védenek. Nem megfelelő anyagcserehelyzet esetén gyakoriak a microvascularis szövődmé nyek. A felnőtt betegek 12%-ánál a pancreas exocrin diszfunkciója igazolható, klinikai gyanú esetén szűrésre a széklet elasztáz 1 meghatározása javasolt, ami sajnos hazánkban jelenleg nem hozzáférhető. A második leggyakoribb típus a GCK-MODY (MODY2), amely az összes eset kb. 20%-át adja. Hátterében a glukokináz enzim génjének heterozigóta inaktiváló mutációi állnak. Ez az enzim fontos a szervezet vércukorszintjének érzékelésében. Amikor a vércukorszint emelkedik, a hasnyálmirigyben az inzulinelválasztás ennek megfelelően növekszik. Az enzim a pancreas béta-sejtjeiben a glukózfelhasználás sebességét határozza meg, glukózszenzorként működik.3 A foszfát transzportját katalizálja ATP-ről a béta-sejtbe jutó glukózmolekulára. Ez a speciális tulajdonságokkal rendelkező enzim teszi lehetővé a pancreas béta-sejtjeinek vércukorfüggő inzulinelválasztását. Az enzimet kódoló gén valamely allélje mutációjának hatására a glukokináz aktivitása csökken, károsodik a vércukorszint emelkedésére adott inzulinválasz, valamint a máj étkezést követő (postprandialis: pp.) glikogénszintézise. A glukózszenzor kóros működése miatt jobbra tolódik az a vércukor-koncentráció, ami az inzulinválaszt stimulálja. Az éhomi vércukorérték ezen betegeknél 5,5 8,0 mmol/l-re

4 Évtizedes inzulinkezelés után diagnosztizált HNF1A-MODY (MODY 3) esete emelkedik születésüktől kezdve, és stabil marad egész életükön át. Más diabetestípusoktól eltérően általában kis pp. vércukor-emelkedés jellemzi a kórformát, OGTT során a 120 perces emelkedés nem éri el a 3 mmol/l-t, a HbA1c 7,5% alatti. A betegek általában panaszmentesek, ezért a betegség időskori felismerése nem szól MODY2 ellen. Túlnyomó többségük nem igényel kezelést, szövődményeik ritkák. Antidiabetikus kezeléssel csak minimális hatást érhetünk el, mert a szervezet továbbra is magasabb szinten próbálja tartani a vércukorértéket. Természetesen ezen betegeknél is felléphet más, kezelést igénylő diabetesforma. Az életkor előrehaladásával, a testsúly növekedésével a népesség egészével egyezően itt is gyakori a 2-es típusú cukorbetegség, ami a szokványos antidiabetikus kezelést igényli. A glukokináz mutációját hordozó nők 50%-ában gestatiós diabetes alakulhat ki. A mutáció homozigóta formában neonatális permanens diabetes mellitust okoz, mely inzulinkezelést igényel. A HNF-4A (MODY1) gén9 mutációinak következményei hasonlók, mint a HNF-1A gén mutációja esetében, mivel a HNF-4A regulálja a HNF-1A expresszióját. Esetünkben tehát MODY3 forma igazolódott. E típus vércukorcsökkentő kezelésében az első választandó készítmény nemzetközi irányelvek szerint napjainkban is sulfanylureacsoportú szer, mivel ezzel van a legtöbb klinikai tapasztalat. Jellemző a betegek nagyfokú sulfanylureaérzékenysége, amit gyakran évtizedekig megőrizhetnek, ezért a kezelést a szokásosnál kisebb dózisú adaggal kell kezdeni. Fajans és munkatársai vizsgálata szerint a betegek egy része évtizedekkel a diagnózis után is képes sulfanylureakezelésre megfelelő prandialis inzulinelválasztásra,10 de többségükben a glukóz indukálta inzulinszekréció évente 1 4%kal csökken. A legtöbb adat glibenclamid adásával áll rendelkezésre, amelyet kedvezőtlen mellékhatásprofilja miatt ma már lehetőség szerint nem alkalmazunk. A glimepirid funkcionálisan pancreasszelektív származék, amelyre a prandialis inzulinszekréció első fázisának erélyesebb, második fázisának kevésbé kifejezett serkentése jellemző. Ennek következtében kevesebb hypoglykaemiát okoz, mint a glibenclamid és jobban mérsékli a vércukor pp. emelkedését. A gliclazid pancreasszelekív sulfanylurea,11 amely legkevésbé okoz hypoglykaemiát a csoportban. Előnyös vascularis és reológiai sajátosságokkal is rendelkezik, antioxidáns és endothelvédő hatása van. Mindezek igen kedvezők lehetnek a microvascularis és cardiovascularis szövődmények megelőzésében, illetve kezelésében. Más sulfanyl ureaszármazékokkal összehasonlítva kisebb a béta-sejt-depletáló hatása, ami késleltetheti a sulfanylurearezisztencia kialakulását.11 A késleltetett hatóanyag-felszabadulást lehetővé tévő (modified release) készítmény kényelmesen, naponta egyszer adagolható, és a rövid hatású változatnál még kevesebb hypoglykaemiát okoz.12 A glinidek (prandialis glukózregulátorok: repa glinid, nateglinid) a prandialis inzulinelválasztást fokozzák, hatáskezdetük gyors, ezért adagolásuk kényelmes, elég a gyógyszert közvetlenül az étkezés előtt bevenni. Hatástartamuk rövidebb, mint a sulfanylureakészítményeké, ezért a hypoglykaemia kockázata használatuk mellett kisebb. Lényegesen drágábbak, alkalmazásuk Magyarországon nem terjedt el. Tekintettel a MODY3-ra jellemző jelentős pp. vércukor-emelkedésre és hypoglykaemia-érzékenységre, kedvezőbbek lehetnek a sulfanylureakészítményeknél.13 Egyelőre e téren kevés velük a tapasztalat, de néhány esetismertetés alátámasztotta előnyüket. Kedvező eredményekről számoltak be DPP-4-gátló kezeléssel (sitagliptin, vildagliptin) is14 mind monoterápiában, mind sulfanylureaszerrel kombinálva. Monoterápiában adva nem okoznak hypoglykaemiát és flexibilisebb életmódot tesznek lehetővé, mivel napi háromszori étkezés is elegendő lehet. Igen kedvező eredményekről számoltak be a GLP-1-agonista liraglutid adásával is.15 E szer monoterápiában alkalmazva csak elvétve okoz hypoglykaemiát,16 segítheti a béta-sejt-funkció hos szú távú megőrzését, egyaránt csökkenti az éhomi és a pp. hyperglykaemiát. Adása különösen előnyös lehet, ha a beteg elhízott, illetve ha a MODY3 típusú kórforma 2-es típusú cukorbetegséggel társul. Az elhízás nem jellemző a MODY3 cukorbetegségre, de nem is véd ellene. A népesség egészében rohamosan nő a súlytöbblettel rendelkezők aránya, az elhízás pedig 2-es típusú cukorbetegség kialakulására hajlamosít. Az állapot természete- 51

5 Irodalom 1. ábra. MODY kalkulátor ( Az adatok beírása után a calculate gombra klik kel ve kapható meg az eredmény. A becslési táblázat 35 éves kor alatti betegek esetén használható sen társulhat MODY3 cukorbetegséggel is, tovább rontva a szénhidrát-anyagcserét. Esetünk ismertetésével a diabetes típusba sorolásának, sőt reklasszifikációjának esetenként kiemelt jelentőségére kívántuk ráirányítani a figyelmet. A típus pontos meghatározása segíthet a kezelés megfelelő megválasztásában is, s hozzájárulhat az érintett személy életminőségének javításához. Fontos ugyanakkor hangsúlyoznunk, hogy a MODY diagnózisához költséges genetikai vizsgálat szükséges, amelynek indikálásában egy egyszerű becslési eljárás, a MODY-kalkulátor (1. ábra) használata lehet segítségünkre ( Közlésre érkezett: szeptember 28. Közlésre elfogadva: január 22. A levelezésért felelős szerző: Dr. Iván Gabriella II. kerületi Önkormányzat Egészségügyi Szolgálat, Diabétesz szakrendelés 1027 Budapest, Kapás utca ivandr@t-online.hu Balogh I: Monogénes diabetesek molekuláris genetikai vizsgálata. semmelweis.hu/laboratorium/files/2014/04/21 2. Gaál Zs, Kántor I, Somogyi A, Farkas K, Jermendy Gy, Dicső F, et al.: A MODY klinikai és genetikai heterogenitása. Diabetologia Hungarica 2003; 11(4): Anik A, Çatli G, Abaci H, Böber E: Maturity onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28(3-4): Gaál Zs: A monogénes diabetesek felismerésének háziorvosi lehetőségei. Hippocrates 2011; 13(2): Siddiqui K, Musambil M, Nazir N: Maturity onset diabetes of the young (MODY). History, first case reports and recent advances. Gene 2015; 555(1): Shepherd M, Pearson, ER, Houghton J, Salt G, Ellard S, Hattersley AT: No deterioration in glycaemic control in HNF-1 alpha maturity-onset diabetes of the young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care 2003; 26: Pihoker C, Gilliam LK, Ellard S, Dabelea D, Davis C, Dolan LN, et al. for the SEARCH for Diabetes in Youth Study Group: Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations in HNF1A, HNF4A and glucokinase: results from the Search for Diabetes in Youth. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(10): Bellanné-Chantelot C, Lévy DJ, Carette C, Saint-Martin C, Riveline JP, Larger E, et al.: Clinical characteristics and diagnostic criteria of maturity-onset diabetes of the young (MODY) due to molecular anomalies of HNF1A gene. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(8): E1346-E Naylor R, Philipson LH: Who should have genetic testing for maturity onset diabetes of the young? Clin Endocrinol 2011; 75(4): Fajans SS, Brown, BB: Administration of sulfonylureas can increase glucoseinduced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 1993; 16: Winkler G, Pogátsa G, Speer G, Cseh K: A sulfanilurea-receptorstruktúrák és szerepük a differenciált sulfanilurea-kezelésben. Diabetologia Hungarica 2000; 8(3): Winkler G: A gliclazid használata a differenciált sulfanylurea-alkalmazás tükrében. Orv Hetil 2014; 155(14): Tuomi R, Honkanen EH, Isomaa B, Sarelin L, Groop LC: Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturitiy-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 2006; 29(2): Katra B, Klupa T, Skupien J, Szopa M, Nowak N, Borowiec M, et al.: Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients report of two cases. Diabetes Technol Ther 2010; 12(4): Urakami T, Habu M, Okuno M, Suzuki J, Takahashi S, Yorifuji T: Three years of liraglutide treatment offers continuously optimal glycemic control in a pediatric patient with maturity-onset diabetes of the young type 3. Pediatr Endocr Met 2015; 28(3-4): Østoft SH, Bogger JI, Hansen T, Pedersen O, Faber J, Holst JJ, et al.: Glucoselowering effects and low risk of hypoglycemia in patents with maturity-onset fiabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a doubleblind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014; 37: