Újszülöttkori hipotireozis, laboratóriumi diagnosztikája

Átírás

1 Újszülöttkori hipotireozis, laboratóriumi diagnosztikája Dr. Péter Ferenc Budai Gyermekkórház és Rendelıintézet Kht Szeged, okt. 19.

2 CH szőrés történelmi mérföldkövei Szoros összefüggés felismerése a hormonpótlás kezdete és a mentális fejlıdés között (3. hó utáni kezdet 80 % szubnormális IQ; 3. hó elıtti kezdet 85 % normál IQ!); Raiti, Newns 1971; Klein et al PKU-hoz hasonlóan vércseppbıl (szőrıpapír!) T 4 RIA kidolgozása; Dussault és Laberge Regionális CH-szőrés köldökzsinór-vér TSH RIA-val; Klein, Augustin, Foley TSH-RIA adaptálása vércsepp analízisre szőrıpapírból; Dussault et al 1976; Larsen et al Meggyızı adatsorok a kiszőrt gyermekek IQ-szint javulásáról; Glorieux et al 1987; Illig et al 1987; Rochiccioli et al 1987; Rovet et al FIA, LIA, ELISA stb 1 napos, automatizált eljárások bevezetése; A kezdeti 10 µg/kg adag emelése µg/kg kezdı adagra; Salerno et al 2000.

3 LaFranchi S. Thyroid 1999; 9: Hormonszintek alakulása köldökzsinór vérben ( gest. héten)

4 ANYA-MAGZAT ÖSSZEFÜGGÉSEK ANYA NORMAL HYPOTHY- ROXINEMIA NORMAL JÓD- HIÁNY MAGZAT ANYAI PAJZSMIRIGY- HORMON HATÁS(?) NORMAL NORMAL KÁROSODOTT ONTOGENESIS (Congenitalis Hypothyreosis) JÓD- HIÁNY THYROXINEMIA A MAGZATBAN Morreale de Escobar, G.: J Pediatr Endocrin Metab 2001; 14:1451.

5

6 Pajzsmirigy korai agyfejlıdés kapcsolata Morreale de Escobar, G.: J Pediatr Endocrin Metab 2001; 14:1451. Állapot és következményei Anyai hypothyroxinemia: a csecsemı csökkent IQ-ja CH: menatlis retardatio Anya és magzata együttes hypothyreosisa: a jódhiány okozta kretenizmusra emlékeztetı súlyos károsodás * Súlyos jódhiány: neurológiai kretinizmus (süketség, mentalis retardatio, stb.) Ismert preventív teendı Anyai hypothyroxinemia korai korrigálása Gyors postnatalis T 4 pótlás Terhesség alatt normál anyai T 4 -szint biztosítása; az újszülött T 4 pótlása * A terhesség elıtt illetve alatt (mielıbb!) a jódhiány pótlása

7 Fisher DA, Klein AH: N Engl J Med 1981; 304:

8 Brown R.S. and Huang S.: The thyroid and its disorders. In: Brook s Clin.Pediat. Endocrinol weeks weeks weeks weeks d a y s w e e k s

9 Újszülöttkori (congenitalis) hypothyreosis fıbb formái 1., Maradandó forma 95 % + Primer: Pajzsmirigy dysgenesis 1:4500 o 1: agenesis 25 % x hypoplasia ectopia 45 % Iatrogen forma Anya radiojód kezelése Hormonképzés enzimdefektusa 20 % x 1: o Secunder 5 % x 1: o 1: Pituiter Hypothalamicus Brown o Karges et al + Fisher x 2., Átmeneti forma 4 % + 1: o Jódhiány-környezet függı Jódexcesszus Anyából származó anyagok (thyreostatikum, nikotin etc) Gyógyszerek (dopamin, steroid) Anyából származó TSHblokkoló antitest 1: o Koraszülöttség (< 30. geszt.hét) Idiopathias (TSH ) ~ 1 % + 3., Egyéb betegségek pl. Down syndroma 1:140 + Leány: fiú = 2:1; Okt-dec. (1:2300) júl.-szept. (1:3500)/1,2 M.

10 Genetikus(~15 %) centrális CH (pajzsmirigy méret n/ ) Gén Érintett fehérje Öröklés-menet E g y é b TSHB TSH subunit AR* - TRHR TSH receptor AR - POU1F1 AR/AD# GH, PRL PROP1 pituiter AR hypopit. LHX3 transcriptios AR + nyaki gerinc f.r. LHX4 factor AD + sella turc. f.r. HESX1 AR/AD + sept.opt.dyspl. PHF6 X-hez kötött + epilepsia *Autoszomális Recesszív # Autoszomális Domináns Karges B, Kiess W. Congenital hypothyroidism. In: Krassas GE, Rivkees SA, Kiess W (eds.): Diseases of the thyroid in childhood and adolescence

11 Genetikus pajzsmirigy aplasia vagy hypoplasia Gén Érintett fehérje Öröklés-menet E g y é b TSHR TSH receptor AR - PAX8 pajzsmirigy AD vese agenesia TITF1 transcriptios AD tüdıkárosodás factor choreoathetosis TITF2 AR szájpad f.r. GNAS1 szignál fehérje AD osteodystrophia Genetikus pajzsmirigyhormon-hatás károsodás (pm. n/ ) MCT8 transmembr. T 3 transporter X-hez kötött idegr. defekt. THRB sejtmagi pm.-hormon receptor AD/AR hiperaktiv., tanulási zavar

12 Genetikus szintézis-zavar (AR; pm. n/ ) Gén Érintett fehérje Egyéb TPO peroxidáz THOX2 oxidáz TG tároló fehérje Pendrin anion transporter sensineuralis hallás károsodás NIS Na + /J - symporter DEHAL1 jód újrahasznosulás Karges B, Kiess W. Congenital hypothyroidism. In: Krassas GE, Rivkees SA, Kiess W (eds.): Diseases of the thyroid in childhood and adolescence

13 Karges B, Kiess W. Congenital hypothyroidism. In: Krassas GE et al (eds.): Diseases of the thyroid

14 Dyshormonogenesis (strúmával) Jód-szervesülési sefektus 1: Perchlorat-teszt (PCl-t) Thyreoglobulin defektus 1: Tg (rhtsh-ra sincs Pendred syndroma* 1: Hallásvizsgálat, PCl-t. TSH rezisztencia R.jód felv.ø; rhtsh-ra Tg/T 4 válasz Ø Jodid transzport defektus ritka Nyál/gyomorfal jodid Ø Jódtirozin dejodináz elégtelenség Dijódtirozin terhelés dejodinálása Ø *Késıbbi életkorban is manifesztálódhat Fisher DA 2002

15 Calaciura S et al. J Clin Endocrinol Metab 2002; 67:

16 Central congenital hypothyroidism due to gestional hyperthyroidism:detection where prevention failed. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003; 88: Holland újszülött szőrésben (4.-7.napon): T4 < átl.-0.8 SD +TSH <átl.-1.6 SD +TBG is. Így primer és centrális hypothyreosis; TBG-hiány diagnosztizálható! Egy korábbi után 1999 óta 16 nem, vagy nem jól kezelt anya GDhez társult 17 centralis hypothyreotikus újszülöttet észleltek. Közülük hatnak a súlya <2500g. Az anyai FT4(17) és TRAb(13+2/15) emelkedett volt. Az újszülött T4 érték csökkent; a TSH csökkent/normális; a TRHtesztben 13/18 arányban nem volt jó TSH válasz. Az újszülöttek 40 %-a átmeneti eu- v. hyperthyreosis után hypothyr. lett! Th: egy spontán normalizálódott; L-T4-et egynek 4 hónapig, 16- nak 3 éves korig adtak!- Anyai hyperthyr. miliöben károsodik és késve fejlıdik ki és válik éretté a pajzsmirigy-szabályozás.

17 MÓDSZER LÉNYEGE Szőrıpapíron beszárított vércseppbıl nap után (vagy köldökzsinór vérbıl, ez utóbbi a gyakorlatban nem vált be). T 4 /FT 4 + gyanú esetén TSH (USA); TSH (elsısorban Európa); T 4, majd TSH, majd TBG (holland); T 4 + TSH (terjedıben); 24 órán belül eredmény; RIA; ELISA; LIA; FIA; azonos szőrıpapíron a standard-sor; a vércseppet tartalmazó szőrıpapírt szárazon tasakba tenni, naponta (!) a centrumba postázni; specifikus, érzékeny, pontos, reprodukálható; fals negatív ~ 1 % = 100-ból 99-et kiszőr.

18 TSH ill. T 4 szőrés elınyei, hátrányai TSH T 4 (< P 10 ) + + Primer CH (kompenzált is) Prim CH Sec. CH VLBW + beteg újsz. TBG hiány Hyperthyroxinemia - - Sec. CH 1,5 % fals neg. TBG hiány Kompenzált CH VLBW újsz. Jódhiány miatti TSH

19 HIBALEHETİSÉGEK A minta nem jut el a laborig: A mintákat véletlenül összecserélik: Az adminisztrálásnál történik csere: szállítási hiba csere csere A minta nincs eléggé átitatva: túl kicsi a vércsepp A mintát nedvesen teszik tasakba, túl rövid a szárítási idı vagy denaturált vércseppel vagy hıvel szárítva A szőrıpapír egyenetlen: eltérı papírvastagság; felszívó-képesség Túl korai mintavétel: szülés után 24 órán belül Rossz módszer: túl rövid inkubáció, ill.érzékenység pontosság.

20 Klinikai jelek és tünetek diagnosztikus értéke Klinikai paraméter Pontszám (Dussault és Laberge) (Muzsnai és Péter) Nyitott kiskutacs 1,5 2 Száraz bır 1,5 2 Köldöksérv 1 2 Tipikus arc (széles orrnyereg) 3 1 Lustaság 1 1 Nagy nyelv 1 1 Obstipatio 1 1 Elhúzódó icterus - 1 Korong TSH 25 me/l-ként - 1 Márványozott bır 1 - Izom-hypotonia 1 - Etetési nehézség 1 - Kóros: > 5 > 6

21 Brown R.S. and Huang S.: The thyroid and its disorders. In: Brook s Clin.Pediat.Endocr ??

22 ?

23 ?? Van Vliet G.: Hypothyroidism in infants and children. In: Werner & Ingbar s The thyroid. 9th ed

24 Foley T, Péter F: Congenital hypothyroidism. In: Hochberg Z (ed.). Practical algorithms in pediatric endocrinol. 2nd.ed

25 Foley T, Péter F: Congenital hypothyroidism. In: Hochberg Z (ed.). Practical algorithms in pediatric endocrinol. 2nd.ed

26 Mérések száma Kiszőrtek száma mérések kiszőrtek A Budai Gyermekkórházban végzett újszülöttkori TSH szőrés eredményei ( )

27 Átmenetileg emelkedett újszülött vér-tsh értékek gyakorisága enyhe és mérsékelt jódhiányos területeken TSH > 5mIU/L % Hivatkozás BELGIUM 4.5 Delange F., 1998 BULGARIA (egyik tartomány) 7.5 Stoeva I et al 1997 OLASZORSZÁG (egyik tart.) 14.4 Costante G. et al 1997 MAGYARORSZÁG* (2001) 17.4 Péter F et al 2002 TANZÁNIA (egyik tart.) 25.0 Sundqvist J et al 1998 FÜLÖP-SZIGETEK (fıváros) 32.0 Sallivan et al *Hazai átmeneti congenitalis hypothyreosis gyakorisága ( között) 0,3 % (norm.: < 0,1 %)

28 CH gondozása Az elsı beszélgetés a szülıkkel (következmények? Végleges-e? Hypo-hyper tünetek, kit tájékoztassanak? Szülıi klúb: Szeged) Nem gyógyszer: a hiány kiegészítése (mindig szedni!) Dg bizonyítása; pótló-adag beállítás (feed-back?), az adagnak a fejlıdéshez igazítása; pszichológus ellenırzés; szomatikus fejlıdés (csont is) követése; dg revízió és pontosítás; genetika etc. Elsı két hét alatt döntés! Elıször 2 hetente, majd 1-2 havonta az elsı évben. 1-3 éves korban 3-4 havonta; de adag-változtatás után ~ 4-6 héttel is! A család hozzáállásától függıen 4-6 havonta 3-6 év között, majd félévente a serdülés végéig. Azután általában évente. Amer Acad of Pediat: Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117:

29 A Budai Gyermekkórházban ellenırzött CH gyermekek egyes adatai

30 A Budai Gyermekkórházban gondozott CH gyermekek csontérése az életkor függvényében

31 Miért adnak prioritást Indiában az újszülöttkori hypothyreosis szőrésnek? Szőrés nélkül késıi a dg., Indiában átlagosan 4 éves korban! A késıi dg. következménye havonta 3-5 pontnyi FQ veszteség az elsı életévben! Az újszülöttkori TSH szőrés egyszerő, jól szervezhetı, kellı érzékenységő és specificitású, viszonylag olcsó módszer. Korán kezdett T 4 -pótlással a súlyos károsodás megelızhetı. A TSH érzékeny mutatója a lakosság jódellátottságának is. A CH a megelızhetı mentális retardációnak a jódhiány után - a leggyakoribb oka (1:3-5000). Nemcsak az életminıség javulásával, de cost/benefit számításokkal is indokolható a CH újszülöttkori szőrése. (Németországban 4 mill. Euro/év kb vizsgálat = 5 Euro/mérés = Ft. Ha a kiszőrtek állami ellátásra szorulnának, ~ 100 x ennyibe kerülne Klett, 2001.) Bhatara et al. Thyroid 2002, 12: 591.

32

33 Term: Preterm: _

34 Péter F, Aynsley-Green A In: Papp: Klinikai genetika gesztációs hét