(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
|
|
- Lóránd Péter
- 8 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 493/04 (06.01) A61K 31/4 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 417/06 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/00784 () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: REGUEIRO-REN, Alicia, Middletown, CT 0647 (US); KIM, Soong-Hoon, Titusville, NJ 08 (US) (73) Jogosult: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ (US) (74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) C3-Ciano-epotilon-származékok HU T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
2 A bejelentés a / sorszámú, 02. március 12¹én iktatott ideiglenes bejelentés elsõbbségét igényli. A találmány 3¹cianocsoporttal helyettesített, daganatellenes aktivitással rendelkezõ makrolidvegyületekre, a vegyületek elõállítására szolgáló eljárásokra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és ezen vegyületek gyógyszer elõállításához történõ alkalmazására vonatkozik. Az epotilonok olyan makrolidvegyületek, amelyeket ma gyógyszerészet szakterületén használtak fel. Például az epotilon-a¹ra és ¹B¹re vonatkozóan, amelyek szerkezete az alábbi, epotilon¹a: R=H (hidrogénatom) epotilon¹b: R=Me (metilcsoport) azt állapíthatjuk meg, hogy a paclitaxelhez (TAXOL ) hasonlóan mikrotubulus-stabilizáló hatásokat, és ennélfogva citotoxikus aktivitást fejtenek ki gyorsan proliferálódó sejtek ellen, úgymint daganatsejtek vagy más hiperproliferatív sejtbetegség esetében, lásd a [Hofle G. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 3(13/14), , (1996) szakirodalmi helyen; az május 27¹én kiadott WO 93/121 számú és az május 29¹én kiadott WO 97/19086 számú nemzetközi közzétételi iratokat. Az epotilonok iránti kiterjedt érdeklõdést, amely azok mikrotubulin-stabilizációs aktivitásának felfedezésébõl ered, elõmozdította az a felismerés, hogy az epotilonok aktívak voltak in vitro számos paclitaxelrezisztens humán rákos sejtvonal ellen [Bollag D. M. és mtsai., Cancer Res.,, , (199); Kowalski R. J. és mtsai., J. Biol. Chem., 272, 34 41, (1997)]. Azonkívül az epotilonok a paclitaxelével összehasonlítva viszonylag hatékony teljes szintézise széles körû erõfeszítésekhez vezetett az epotilonanalógok szintézisében, valamint azok biológiai aktivitásra és szerkezet-hatás összefüggésre (SAR; structure/activity relationship ) vonatkozó tulajdonságainak jellemzésében [Altmann K. H. és mtsai., Curr. Opin. Chem. Biol.,, , (01)]. Több csoport volt aktív ezen a területen, köztük a Memorial Sloan-Kettering Rákkutató Központnál a Danishefsky, a Scripps Kutatóintézetnél a Nicolaou, a Novartis Pharma AG vállalatnál az Altmann és a Shering AG vállalatnál a Klar vezette csoportok. Például a Danishefsky vezette csoport elõállította és jellemezte a 12,13-dezoxi-epotilon-származékok biológiai aktivitását [Chou T. C. és mtsai., Proc. Natl. Acad., Sci., 9, 9642, (1998)]. A Nicolaou vezette csoport a Scripps Kutatóintézetnél szintetizálta a 12,13-ciklopropil, 12,13-ciklobutil és rokon piridin oldalláncú epotilonanalógokat [Nicolaou K. C, J. Amer. Chem. Soc., 123, (01)]. 16¹halogén szubsztitúciókat tartalmazó epotilonszármazékokat állított elõ a Schering AG vállalatnál mûködõ csoport [WO 00/49021 számú nemzetközi közzétételi irat]. Azonkívül Altmann a Novartis Pharma AG vállalatnál egy olyan epotilonanalógot szintetizált, amelyben a tiazolrész konformációsan rögzített egy benzolszerkezetû funkcionalitás segítségével [Altmann K. H. és mtsai., Chimica, 4(11), (00)]. C¹3 szubsztituált epotilonvegyületekre vonatkozó példák azok, amelyek éter¹, halogén- vagy szulfonilcsoporttal rendelkeznek, lásd [Schering AG, WO 00/6689 számú nemzetközi közzétételi irat]; vagy ahol a C¹2 és C¹3 együtt egy kettõs kötést képeznek, lásd [Novartis, WO 00/929 és WO 00/37473 számú nemzetközi közzétételi iratok]. Epotilon¹A és ¹B származékait és analógjait szintetizálták és tesztelték különféle rákok és más rendellenes proliferatív betegségek ellenében. Ilyen analógokat ismertetnek a Hofle G. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 3(13/14), , (1996); Nicolaou K. C. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36(19), 97 23, (1997); Su D. S. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36(19), 93 97, (1997); Su D. S. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 77 79, (1997); Meng D. és mtsai., J. Amer. Chem. Soc., 119, (1997); Yang Z. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, , (1997); Nicolaou K. C. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 27, (1997); Nicolaou K. C. és mtsai., Nature, 387, (1997); Schinzer D. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 23 24, (1997); és Nicolaou K. C. és mtsai., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 14 4, (1998) szakirodalmi publikációk. Bár a természetes módon képzõdött epotilon¹a és ¹B kitûnõ in vitro citotoxikus aktivitást mutatott rákos sejtvonalak ellen, a nehézségek fennmaradtak in vivo alkalmazásuk tekintetében a metabolikus stabilitást is beleértve a stabilitás hiánya és a potenciális toxicitásuk miatt [Lee F. és mtsai., Clin. Can. Res., 7, , (01)]. Így továbbra is szükség van a szakmában biológiailag aktív, javított stabilitással és javított biztonságossági profillal rendelkezõ epotilonvegyületekre. Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány szerinti megoldást. A találmány új, antiproliferatív és antineoplasztikus aktivitással rendelkezõ epotilonvegyületekre, és ezen vegyületek elõállítására szolgáló eljárásra irányul. Továbbá a találmány felöleli a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket. Azonkívül a találmány magában foglalja a találmány szerinti vegyületek alkalmazását gyógyszer elõállítására proliferatív betegségek vagy rendellenességek, és elsõdleges vagy áttételes rák kezeléséhez vagy megelõzéséhez a találmány szerinti vegyületeket alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak olyan rákok kezelésére vagy megelõzésére, amelyek kedvezõen reagálnak a mikrotubulusstabilizációs hatóanyagokra. Egy kiviteli alakjában a találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyeket általánosságban a következõ 2
3 képlettel rendelkezõ 3¹ciano-epotilon-vegyületek -ként lehet osztályozni: I amelyben: Q jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: M jelentése O¹atom, NR 9 ¹, CR R 11 -csoport; X jelentése O¹atom vagy NH¹csoport; R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R 6 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: aril¹, helyettesített aril- és heterociklocsoport; R 7 és R 8 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil- és cianocsoport; R 9 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, C(=O)R 12 ¹, C(=O)OR 13 ¹, S(O 2 )R 14 ¹, C(=O)NR 1 R 16 ¹, S(O 2 )NR 17 R 18 ¹ és NR 19 R -csoport; R és R 11 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogén¹, halogénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, aril¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, C(=O)R 21 ¹, C(=O)OR 22 ¹, C(=O)NHR 23 ¹ és NR 24 R -csoport; és R 12,R 13,R 14,R 1,R 16,R 17,R 18,R 19,R,R 21, R 22,R 23,R 24 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil¹, aril¹, helyettesített aril- és heterociklocsoport azzal a kikötéssel, hogy R 13 és R 14 nem lehet hidrogénatom; R 1 és R 16,R 17 és R 18,R 19 és R,R 24 és R mindegyike egymástól függetlenül, együtt véve heterociklusos gyûrût képez; és ezek izomerei, klatrátjai, gyógyszerészetileg elfogadható sói, szolvátjai vagy hidrátjai. Egy másik kiviteli alakban a találmány a találmány szerinti vegyületek alkalmazására vonatkozik különféle egészségi állapotok olyan módon történõ kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításához, hogy beadjuk az (I) képlet szerinti vegyületet gyógyászatilag vagy profilaktikusan hatásos mennyiségben olyan állatnak, elõnyösen emlõsnek, különösen embernek, amelynek szüksége van arra (akit a továbbiakban beteg -nek nevezünk). A beadást megelõzõen a találmány szerinti egy vagy több vegyületet jellemzõ módon olyan gyógyszerkészítményként formulázzuk, amely hatásos dózismennyiségét tartalmazza egy vagy több ilyen vegyületnek egy (vagy több) gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal (¹anyagokkal) vagy vivõközeggel (¹közegekkel) alkotott kombinációban. Egy másik kiviteli alakban a találmány a találmány szerinti vegyületek alkalmazására irányul emlõssejtekben olyan módon történõ mikrotubulus-stabilizáció elõidézésére szolgáló gyógyszer elõállításához, hogy a sejteket érintkezésbe hozzuk egy, a találmány szerinti vegyülettel. A találmány szerinti vegyületekkel vagy azok gyógyszerkészítményével kezelhetõ vagy megelõzhetõ egészségi állapotok közé tartoznak, nem korlátozva azonban ezekre, az elsõdleges rákok, az áttételes rákok, a körülírt daganatok és a vér eredetû daganatok. Egy kiviteli alakjában a találmány a találmány szerinti vegyületek alkalmazására irányul az agy, az emlõ, a központi idegrendszer, a gyomor, a húgyhólyag, a prosztata, a vastagbél, a végbél, a máj, a tüdõ (mind a kissejtes, mind a nem kissejtes típusú), a hasnyálmirigy, a nyelõcsõ, a száj, a garat, a vese, a csont, az agyalapi mirigy, a petefészek, a méh, a bõr, a fej és a nyak, a méhnyak és a gége rákjainak kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításához. Egy másik kiviteli alakban a találmány továbbá gyógyszerkészítményeket biztosít, amelyek a találmány szerinti egy vagy több vegyületbõl gyógyászatilag hatásos vagy profilaktikusan hatásos mennyiséget, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy vivõközeget tartalmaznak. Egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag vagy vivõközeg tartalmazhat kötõanyagot, oldószert vagy ezek keverékét. A leírás szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények hasznosak lehetnének más rákellenes/citotoxikus hatóanyagokkal, angiogenezis-inhibitorokkal, rákellenes oltóanyagokkal és antitesteken alapuló kezelésekkel történõ kombinációs terápiában is. Azonkívül a leírás szerinti vegyületek és gyógyszerkészítmények hasznosak lehetnek létezõ és/vagy kísérleti terápiák kiegészítõjeként. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók kemoterápiával vagy sugárkezeléssel alkotott kombinációban is. A beadás módjai közé tartoznak, nem korlátozva azonban ezekre, az orális, a parenterális, a mukozális és a helyi; az ilyen beadási módok tartalmazzák továbbá az intramuszkuláris, az intraperitoneális, az intravénás, a szubkután, az intracerebrális, az epidurális, a szublingvális, a bukkális, a rektális, a vaginális, az intranazális, az intraokuláris, az orális és a transzdermális módokat. A gyógyszerkészítmények elõnyösen befecskendezéshez formulázottak. Az orális beadás elõnyösen egy olyan savlekötõ szerrel vagy más alkalmas pufferrel alkotott kombinációban történik, amely hatásos a gyomor savasságának semlegesítésében. A találmány ezen és más további szempontjai nyilvánvalóak a következõ részletes leírással összefüg- 3
4 gésben. Ebbõl a célból bizonyos szabadalmi és más dokumentumokra hivatkozunk a leírásban, hogy még közelebbrõl megmagyarázzuk a találmány különféle szempontjait. A vegyületek Egy kiviteli alakjában a találmány kémiailag és biológiailag stabil, 3¹cianocsoport-szubsztituenssel rendelkezõ epotilonanalógokra vagy ¹származékokra irányul. Olyan epotilon-analógokra vagy ¹származékokra vonatkozó példák, amelyek úgy módosíthatók, hogy 3¹cianocsoport-szubsztituenst tartalmazzanak, magukban foglalják a következõ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban találhatókat: 427, 4869, 4624, 6178, , , 7011, 370, 901, 61229, , 64388, , és Olyan epotilonvegyületekre vonatkozó további példák, amelyeket a 3¹as pozícióban cianocsoport-szubsztituenssel lehet helyettesíteni, magukban foglalják a következõ számú nemzetközi közzétételi iratokban találhatókat: WO 00/433, WO 00/01701, WO 00/01702, WO 00/2342, WO 00/26349, WO 00/31247, WO 00/37473, WO 00/39276, WO 00/4784, WO 00/49019, WO 00/490, WO 00/49021, WO 00/0423, WO 00/7874, WO 00/63224, WO 00/632, WO 00/6689, WO 00/7121, WO 00/716, WO 01/07439, WO 01/09113, WO 01/278, WO 96/09312, WO 92/19247, WO 93/121, WO 94/2167, WO 9/094, WO 96/26182, WO 97/19086, WO 97/38009, WO 98/024, WO 98/03662, WO 98/080, WO 98/08849, WO 98/22461, WO 98/24427, WO 98/929, WO 98/38192, WO 98/47891, WO 98/4966, WO 99/01124, WO 99/014, WO 99/03848, WO 99/03849, WO 99/07692, WO 99/12906, WO 99/16416, WO 99/27890, WO 99/4363, WO 99/44619, WO 99/4318, WO 99/4319, WO 99/43, WO 99/834, WO 99/6199, WO 99/6884, WO 99/6913, WO 99/628, WO 99/672 és WO 99/673. Más szavakkal a találmány aktív és stabil 3¹cianocsoporttal helyettesített epotilonvegyületeket ölel fel. Egy kiviteli alakban aktív vegyületek közé tartoznak azok, amelyek hasznos mikrotubulin-stabilizációs aktivitást mutatnak. Stabil vegyületek közé tartoznak azok, amelyek nem könnyen bomlanak el sav hatására a gyomorban. 3¹cianocsoportos epotilonvegyületekre és azok elõállítására vonatkozó példákat nyújtunk az alábbiakban. Egy kiviteli alakban a találmány a következõ általános képlettel rendelkezõ 3¹cianocsoportos vegyületeket biztosít: I amelyben Q jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: M jelentése O¹atom, NR 9 ¹, CR R 11 -csoport; X jelentése O¹atom vagy NH¹csoport; R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R 6 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: aril¹, helyettesített aril- és heterociklocsoport; R 7 és R 8 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil- és cianocsoport; R 9 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, C(=O)R 12 ¹, C(=O)OR 13 ¹, S(O 2 )R 14 ¹, C(=O)NR 1 R 16 ¹, S(O 2 )NR 17 R 18 ¹ és NR 19 R -csoport; R és R 11 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogén¹, halogénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, aril¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, C(=O)R 21 ¹, C(=O)OR 22 ¹, C(=O)NHR 23 ¹ és NR 24 R -csoport; és R 12,R 13,R 14,R 1,R 16,R 17,R 18,R 19,R,R 21, R 22,R 23,R 24,ésR jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil¹, aril¹, helyettesített aril- és heterociklo-csoport azzal a kikötéssel, hogy R 13 és R 14 nem lehet hidrogénatom; R 1 és R 16,R 17 és R 18,R 19 és R,R 24 és R mindegyikét egymástól függetlenül, együtt véve heterociklusos gyûrût képez; és ezek izomerei, klatrátjai, gyógyszerészetileg elfogadható sói, szolvátjai vagy hidrátjai. A következõkben megadjuk a találmány leírásához alkalmazott különféle szakkifejezések meghatározásait. Ezek a meghatározások úgy vonatkoznak a szakkifejezésekre, ahogy azokat az egész leírásban alkalmazzuk, hacsak nincs másképpen korlátozva különleges esetekben, akár egyenként, akár egy nagyobb csoport részeként. Az alkilcsoport szakkifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1¹tõl ¹ig terjedõ számban, elõnyösen 1¹tõl 7¹ig terjedõ számban rendelkeznek szénatommal. A kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés alatt adott esetben helyettesített alkilcsoportokat értünk, amelyek 1¹tõl 4¹ig terjedõ számban rendelkeznek szénatommal. A helyettesített alkilcsoport szakkifejezés alatt egy olyan alkilcsoportot értünk, amely 1¹tõl 4¹ig terjedõ szá- 4
5 mú vagy több szubsztituenssel, úgymint a következõkkel helyettesített: halogénatom, trifluor-metil¹, trifluormetoxi¹, hidroxi¹, alkoxi¹, cikloalkil-oxi¹, heterociklo-oxi¹, oxo¹, alkanoil¹, aril¹, aril-oxi¹, aralkil¹, alkanoil-oxi¹, amino¹, alkil-amino¹, aril-amino¹, aralkil-amino¹, cikloalkilamino¹, heterociklo-amino-csoport, olyan kétszeresen helyettesített aminocsoport, amelyben a két szubsztituens az aminocsoporton az alkil¹, aril¹, aralkil¹, alkanoilamino¹, aroil-amino¹, aralkanoil-amino¹, helyettesített alkanoil-amino¹, helyettesített aril-amino¹, helyettesített aralkanoil-amino¹, tiol¹, alkil-tio¹, aril-tio¹, aralkil-tio¹, cikloalkil-tio¹, heterociklo-tio¹, alkil-tiono¹, aril-tiono¹, aralkil-tiono¹, alkil-szulfonil¹, aril-szulfonil¹, aralkilszulfonil¹, szulfonamidocsoport (például SO 2 NH 2 -csoport), helyettesített szulfonamido¹, nitro¹, ciano¹, karboxi¹, karbamil-csoport (például CONH 2 -csoport), helyettesített karbamilcsoport (például CONH-alkil¹, CONHaril¹, CONH-aralkil-csoport vagy olyan esetek, ahol a nitrogénatomon kettõ, az alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport közül választott szubsztituens van), alkoxi-karbonil¹, aril¹, helyettesített aril¹, guanidinocsoport és heterociklocsoportok, úgymint indolil¹, imidazolil¹, furil¹, tienil¹, tiazolil¹, pirrolidil¹, piridil¹, pirimidilcsoport és más hasonlók közül választott. Ahol, amint azt a fentiekben leírtuk, a szubsztituensek önmagukban tovább helyettesítettek, az ilyen további szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: halogénatom, alkil¹, alkoxi¹, aril- és aralkilcsoport. A leírásban megadott, az alkil- és helyettesített alkilcsoportra vonatkozó meghatározások érvényesek az alkoxicsoportok alkilrészére is. Az alkenilcsoport szakkifejezés alatt adott esetben helyettesített, telítetlen alifás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1¹tõl 9¹ig terjedõ számú szénatommal, és egy vagy több kettõs kötéssel rendelkeznek. Szubsztituensek közé tartozhat egy vagy több, a fentiekben a helyettesített alkilcsoport számára leírt szubsztituenscsoport. A halogénatom szakkifejezés alatt fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomot értünk. Az arilcsoport szakkifejezés alatt monociklusos vagy biciklusos aromás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 6¹tól 12¹ig terjedõ számban rendelkeznek szénatommal a gyûrûs részen, például fenil¹, naftil¹, bifenil- és difenilcsoportok, amelyek mindegyike helyettesített lehet. Az aralkilcsoport szakkifejezés alatt egy olyan arilcsoportot értünk, amely egy nagyobb entitáshoz kötött egy alkilcsoporton, úgymint benzilcsoporton keresztül. A helyettesített aril szakkifejezés alatt egy olyan arilcsoportot értünk, amely például 1¹tõl 4¹ig terjedõ számú szubsztituenssel, úgymint a következõkkel helyettesített: alkil¹, helyettesített alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, hidroxi¹, alkoxi¹, cikloalkil-oxi¹, heterociklo-oxi¹, alkanoil¹, alkanoil-oxi¹, amino¹, alkil-amino¹, dialkil-amino¹, aralkil-amino¹, cikloalkil-amino¹, heterociklo-amino¹, alkanoil-amino¹, tiol¹, alkil-tio¹, cikloalkil-tio¹, heterociklo-tio¹, ureido¹, nitro¹, ciano¹, karboxi¹, karboxi-alkil¹, karbamil¹, alkoxikarbonil¹, alkil-tiono¹, aril-tiono¹, alkil-szulfonil¹, szulfonamido¹, aril-oxi-csoport és más hasonlók. A szubsztituenst tovább lehet helyettesíteni egy vagy több, az alábbiakat tartalmazó csoportból választott taggal: halogénatom, hidroxi¹, alkil¹, alkoxi¹, aril¹, helyettesített alkil¹, helyettesített aril- és aralkilcsoport. A cikloalkilcsoport szakkifejezés alatt adott esetben helyettesített, telített ciklusos szénhidrogéngyûrûrendszereket értünk, amelyek elõnyösen 1¹tõl 3¹ig terjedõ számú gyûrût, és gyûrûnként 3¹tól 7¹ig terjedõ számú szénatomot tartalmaznak, és amelyeket tovább lehet kondenzálni telítetlen C 3 C 7 karbociklusos gyûrûvel. Példaként szolgáló csoportok közé tartozik a ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil¹, ciklooktil¹, ciklodecil¹, ciklododecil- és adamantilcsoport. Példaként szolgáló szubsztituensek közé tartozik egy vagy több, a fentiekben leírt alkilcsoport, vagy egy vagy több, a fentiekben az alkilcsoportok számára szubsztituensként leírt csoport. A heterociklikus, heterociklusos és heterociklo¹ szakkifejezések alatt adott esetben helyettesített, telítetlen, részlegesen telített vagy teljesen telített, aromás vagy nem aromás ciklusos csoportot értünk, például olyat, amely egy 4 7 tagú monociklusos, 7 11 tagú biciklusos vagy 1 tagú triciklusos gyûrûrendszer, és amely legalább egy heteroatommal rendelkezik legalább egy, szénatomot tartalmazó gyûrûn. Heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport minden egyes gyûrûje 1, 2 vagy 3, nitrogénatomok, oxigénatomok és kénatomok közül választott heteroatommal rendelkezhet, ahol a nitrogén- és kénheteroatomokat adott esetben oxidálni is, és a nitrogénheteroatomokat adott esetben kvaternerré alakítani is lehet. A heterociklusos csoport lehet bármely heteroatomnál vagy szénatomnál egy nagyobb molekulához kötött. Példaként szolgáló monociklusos heterociklusos csoportok közé tartoznak a következõk: pirrolidinil¹, pirrolil¹, indolil¹, pirazolil¹, oxetanil¹, pirazolinil¹, imidazolil¹, imidazolinil¹, imidazolidinil¹, oxazolil¹, oxazolidinil¹, izoxazolinil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, tiadiazolil¹, tiazolidinil¹, izotiazolil¹, izotiazolidinil¹, furil¹, tetrahidrofuril¹, tienil¹, oxadiazolil¹, piperidinil¹, piperazinil¹, 2¹oxo-piperazinil¹, 2¹oxo-piperidinil¹, 2¹oxo-pirrolidinil¹, 2¹oxazepinil¹, azepinil¹, 4¹piperidonil¹, piridil¹, N¹oxo-piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, tetrahidropiranil¹, tetrahidrotiopiranil¹, tetrahidrotiopiranil-szulfon¹, morfolinil¹, tiomorfolinil¹, tiomorfolinil-szulfoxid¹, tiomorfolinil-szulfon¹, 1,3- dioxolán¹, tetrahidro-1,1-dioxo-tienil¹, dioxanil¹, izotiazolidinil¹, tietanil¹, tiiranil¹, triazinil- és triazolilcsoport és más hasonlók. Példaként szolgáló biciklusos heterociklusos csoportok közé tartoznak a következõk: benzo-tiazolil¹, benzoxazolil¹, benzo-tienil¹, kinuklidinil¹, kinolinil¹, kinolinil-n-oxid¹, tetrahidroizokinolinil¹, izokinolinil¹, benzimidazolil¹, benzo-piranil¹, indolizinil¹, benzo-furil¹, kromonil¹, kumarinil¹, cinnolinil¹, kinoxalinil¹, indazolil¹, pirrolopiridil¹, furopiridinil- (úgymint furo[2,3¹c]piridinil¹, furo[3,1¹b]piridinil- vagy furo[2,3¹b]piridinil¹), dihidroizoindolil¹, dihidrokinazolinil- (úgymint 3,4-dihidro-4- oxo-kinazolinil¹), benzizotiazolil¹, benzizoxazolil¹, benzo-diazinil¹, benzo-furazanil¹, benzo-tiopiranil¹, benzo-
6 1 3 4 triazolil¹, benzpirazolil¹, dihidrobenzo-furil¹, dihidrobenzo-tienil¹, dihidrobenzo-tiopiranil¹, dihidrobenzo-tiopiranil-szulfon¹, dihidrobenzo-piranil¹, indolinil¹, izokromanil¹, izoindolinil, naftiridinil¹, ftalazinil¹, piperonil¹, purinil¹, piridopiridil¹, kinazolinil¹, tertrahidrokinolinil¹, tienofuril¹, tieno-piridil¹, tieno-tienil-csoport és más hasonlók. A heterociklikus, heterociklusos és heterociklo¹ szakkifejezések szerinti példaként szolgáló szubsztituensek közé tartozik egy vagy több olyan szubsztituenscsoport, mint amelyet a fentiekben leírtunk a helyettesített alkilcsoport vagy helyettesített arilcsoport esetén, és odatartoznak kisebb heterociklocsoportok, úgymint epoxidok, aziridinek és más hasonlók. Az alkanoilcsoport szakkifejezés alatt C(O)-alkilcsoportot értünk. A helyettesített alkanoilcsoport alatt C(O)-helyettesített alkilcsoportot értünk. Az aroilcsoport szakkifejezés alatt C(O)-aril-csoportot értünk. A helyettesített aroil szakkifejezés alatt C(O)-helyettesített arilcsoportot értünk. A trialkil-szilil-csoport szakkifejezés alatt Si(alkil) 3 -csoportot értünk. Az aril-dialkil-szilil-csoport szakkifejezés alatt Si(alkil) 2 (aril)-csoportot értünk. A diaril-alkil-szilil-csoport szakkifejezés alatt Si(aril) 2 (alkil)-csoportot értünk. A heteroatomok szakkifejezés jelentése oxigén¹, kén- és nitrogénatomot foglal magában. A találmány szerinti vegyületek, mégpedig az (I) képlet szerintiek, sókat képeznek különféle szerves vagy szervetlen savakkal. Ilyen sók közé tartoznak azok, amelyeket hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, maleinsavval, benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval alakítunk ki, és különféle további sók (például nitrátok, foszfátok, borátok, tartarátok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok és más hasonlók). Ilyen sókat oly módon alakítunk ki, hogy egy, az (I) képlet szerinti vegyületet reagáltatunk a sav egyenértékû mennyiségében olyan közegben, amelyben a só kicsapódik, vagy vizes közegben, amit elpárologtatás követ. Az (I) képlet szerinti vegyületek sókat képezhetnek az alábbiakkal is: alkálifémek, úgymint nátrium, kálium és lítium, alkáliföldfémek, úgymint kalcium és magnézium, szerves bázisok, úgymint diciklohexil-amin és tributil-amin, piridin és aminosavak, úgymint arginin, lizin és más hasonlók. Ilyen sókat úgy kaphatunk például, hogy kicseréljük a karbonsav protonjait ha jelen vannak egy, az (I) képlet szerinti vegyületben a kívánt ionnal olyan közegben, amelyben a só kicsapódik, vagy vizes közegben, amit elpárologtatás követ. További sók képezhetõk, amint az szakemberek számára ismert. Azonkívül zwitterionok ( belsõ sók ) alakíthatók ki, és a sók szakkifejezés jelentésébe tartoznak a leírás szerinti értelemben. Az (I) képlet szerinti vegyületek szolvátjait szintén számításba vesszük a leírásban. A találmány szerinti vegyületek létezhetnek mint összetett típusú optikai, geometriai és sztereoizomerek. Bár a leírásban mutatott vegyületeket egy optikai orientációval rajzoljuk le, a találmány magában foglalja az összes izomert és azok keverékeit. Elõnyös, az (I) képlet szerinti vegyületek (I) azok, amelyekben: Q jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: M jelentése O¹atom, NR 9 ¹, CR R 11 -csoport; X jelentése O¹atom vagy NH¹csoport; R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R 6 jelentése a leírásban meghatározott heterociklusos csoport, beleértve a következõket, nem korlátozva azonban ezekre:,,,, pirrolidinil¹, pirrolil¹, indolil¹, pirazolil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, oxazolidinil¹, tiazolil¹, furil¹, tienil¹, piperidinil¹, piperazinil¹, azepinil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, morfolinil¹, tietanil¹, tiiranil¹, triazinil- és triazolilcsoport; R 7 és R 8 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil- és cianocsoport; R 9 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, R 12 C=O¹, R 13 OC=O¹, R 14 SO 2 ¹, R 1 R 16 NC=O¹, R 17 R 18 NSO 2 ¹ésNR 19 R -csoport; R és R 11 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogén¹, ha- 6
7 logénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, aril¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, R 21 C=O¹, R 22 OC=O¹, R 23 NHC=O- és NR 24 R -csoport; és R 12,R 13,R 14,R 1,R 16,R 17 ¹R 18,R 19,R,R 21, R 22,R 23,R 24 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil¹, aril¹, helyettesített aril- és heterociklo-csoport azzal a kikötéssel, hogy R 13 és R 14 nem lehet hidrogénatom; R 1 és R 16,R 17 és R 18,R 19 és R,R 24 és R mindegyike egymástól függetlenül, együtt véve heterociklusos gyûrût képez; és ezek izomerei, klatrátjai, gyógyszerészetileg elfogadható sói, szolvátjai vagy hidrátjai. Gyógyszerkészítmények és formulációk A találmány gyógyszerkészítményeket is biztosít, amelyek a találmány szerinti vegyületek közül legalább egyet úgymint egy, az (I) képlettel megadott olyan vegyületet, amely képes rák vagy más proliferatív betegségek kezelésére arra hatásos mennyiségben és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy vivõközeget tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más gyógyászati hatóanyagokat is, amint azt az alábbiakban leírjuk, és formulázhatók, például hagyományos szilárd vagy folyékony hordozóanyagok vagy vivõközegek, valamint a kívánt beadási módnak megfelelõ típusú gyógyszerészeti adalék anyagok, úgymint segédanyagok, kötõanyagok, tartósítószerek, stabilizálószerek, aromák és más hasonlók alkalmazásával a gyógyszerészeti formulálás szakmájában jól ismert, vagy az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat által igényelt eljárásoknak megfelelõen. Az (I) képlet szerinti vegyületeket készítményekben is lehet formulázni, úgymint parenterális beadáshoz steril oldatokban vagy szuszpenziókban. Egy, az (I) képlet szerinti vegyület körülbelül 0,1 mg¹tól 00 mg¹ig terjedõ mennyiségét lehet vegyíteni fiziológiailag elfogadható vivõközeggel, hordozóanyaggal, segédanyaggal, kötõanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel stb.¹vel egységdózis formában, amint azt az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat megkívánja. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban vagy készítményekben elõnyösen olyan, hogy a feltüntetett tartományba esõ megfelelõ dózist kapjuk. Egy konkrét kiviteli alakban a gyógyszerészetileg elfogadható szakkifejezés azt jelenti, hogy az (amerikai) központi kormányzat vagy egy tagállam kormányzatának egy bizonyos igazgatási irodája által jóváhagyott, vagy az Amerikai Gyógyszerkönyvben vagy más általánosan elfogadott gyógyszerkönyvben állatokban és még közelebbrõl emberekben történõ alkalmazáshoz felsorolt. A gyógyszerészetileg elfogadott só(k) kifejezés a leírás szerinti értelemben magában foglalja, nem korlátozva azonban azokra, olyan savas vagy bázisos csoportok sóit, amelyek jelen lehetnek a találmány szerinti alkalmazásokban és készítményekben alkalmazott vegyületekben Orális beadáshoz példaként szolgáló készítmények közé tartoznak olyan szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak például mikrokristályos cellulózt tömegnövelõ szerként; alginsavat vagy nátrium-alginátot szuszpendálószerként; metil-cellulózt viszkozitást növelõ anyagként; édesítõszert, úgymint fruktózt, aszpartámot vagy szacharint; aromaanyagokat úgymint borsmentát, gaulteriaolajat; színezékeket; és tartósítószereket, hogy gyógyszerészetileg ízletes készítményt biztosítsunk. Azonnali hatóanyag-leadású tabletták, amelyek tartalmazhatnak például egy vagy több mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítõt, magnézium-sztearátot, laktózt és más, a szakmában elismert segédanyagokat, kötõanyagokat, töltõanyagokat, dezintegránsokat, hígítószereket és kenõanyagokat, öntött tabletták, préselt tabletták vagy fagyasztva szárított tabletták olyan példaként szolgáló formák, amelyek alkalmazhatók. Példaként szolgáló készítmények közé tartoznak azok, amelyek a találmány szerinti vegyülete(ke)t gyorsan oldó oldószerekkel, úgymint mannittal, laktózzal, szacharózzal és ciklodextrinekkel formulázzák. Ilyen formulációkba foglalhatók nagy molekulatömegû segédanyagok is, úgymint mikrokristályos cellulózok, polietilénglikolok (PEG¹ek) és más hasonlók. Ilyen formulációk tartalmazhatnak segédanyagot mukozális adhézió segítése céljából, úgymint hidroxi-propil-cellulózt (HPC¹t), hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC¹t), nátriumkarboxi-metil-cellulózt (SCMC¹t), maleinsavanhidrid kopolimert (például az Aldrich vállalattól beszerezhetõ Gantrez ¹t), és adalékokat hatóanyag-leadás szabályozása céljából is, úgymint poliakril kopolimert, karbopolt és más hasonlókat. A szakmában elismert kenõanyagok, folyóképességet javító anyagok, aromaanyagok, színezékek és stabilizálószerek szintén hozzáadhatók a gyártás és alkalmazás megkönnyítése céljából. Azonkívül tabletta vagy pirula forma esetén a készítményeket be lehet vonni a gasztrointesztinális szakaszban bekövetkezõ bomlás és felszívódás késleltetése céljából, ezáltal tartós hatást biztosítva egy meghatározott nyújtott idõtartamon keresztül. Elõnyösen az orális készítményeket savlekötõ szerrel együtt adjuk be a gasztrointesztinális folyadékok semlegesítésének elõsegítése céljából, hogy megakadályozzuk a hatóanyag(ok) elbomlását. Egy ozmotikusan aktív, kiszorító hatású vegyületet ( driving compound ) körülvevõ szelektíven áteresztõ hártyák szintén megfelelõek orálisan beadott vegyületekhez vagy gyógyszerkészítményekhez. Ezekben az utóbbi befogadó egységekben ( platforms ), a kapszulát körülvevõ környezetbõl származó folyadékot magába szívja a kiszorító hatású vegyület, amely megduzzad, hogy kiszorítsa a hatóanyagot vagy a hatóanyag-tartalmú készítményt egy nyíláson keresztül. Ezek a hordozó befogadóegységek ( delivery platforms ) lényegében nullarendû hatóanyag-leadási jelleggörbét tudnak biztosítani, ellentétben az azonnali hatóanyag-leadású formulációk csúcsos jelleggörbéivel. Késleltetõ hatású anyag, úgymint glicerin-monosztearát vagy glicerin-sztearát szintén alkalmazható. Nazális aeroszolos vagy inhalációs beadáshoz példaként szolgáló készítmények közé tartoznak olyan só- 7
8 oldatban készült oldatok, amelyek tartalmazhatnak például benzil-alkoholt vagy más megfelelõ tartósítószereket, felszívódást elõsegítõ anyagokat a biológiai hasznosulás növelése céljából, és/vagy más szolubilizálóvagy diszpergálószereket, úgymint amelyeket a szakmában ismernek. Parenterális beadáshoz példaként szolgáló készítmények közé tartoznak olyan befecskendezhetõ oldatok vagy szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak például alkalmas, nem mérgezõ, parenterálisan elfogadható hígítószereket vagy oldószereket, köztük felületaktív anyagokat, úgymint a következõket: polioxi-etilezett ricinusolaj, Cremphor EL, poliszorbát 80, mannit, 1,3-butándiol, polietilénglikol, etanol, víz, Ringer-oldat, Ringer-laktát-oldat, dextrózoldatok, sóoldatok, úgymint izotóniás nátrium-klorid-oldat vagy más megfelelõ diszpergáló- vagy nedvesítõ- és szuszpendálószerek, köztük szintetikus mono- vagy digliceridek és zsírsavak, köztük az olajsav és más hasonlók. Egy kiviteli alakban közvetlenül az alkalmazás elõtt egy, a találmány szerinti vegyületet rekonstituálunk vagy USP (Amerikai Gyógyszerkönyv) szerinti, befecskendezésre szolgáló steril víz, % dextróz vízben (D W) összeállításban, vagy USP szerinti, befecskendezésre szolgáló 0,9%¹os nátrium-kloridban. Rektális beadáshoz példaként szolgáló készítmények közé tartoznak olyan kúpok, amelyek tartalmazhatnak például alkalmas, nem irritáló segédanyagot, úgymint kakaóvajat, szintetikus glicerid-észtereket vagy polietilénglikolokat, amelyek szokásos hõmérsékleten szilárdak, de folyékonnyá válnak és/vagy felolvadnak a végbél üregében, hogy kibocsássák a hatóanyagot. Helyi alkalmazáshoz példaként szolgáló készítmények helyi hordozóanyagot foglalnak magukban, úgymint a Plastibase ¹t (polietilénnel géllé alakított ásványolaj, amely beszerezhetõ a Bristol-Myers Squibb Company vállalattól). Például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók helyileg pikkelysömörrel kapcsolatos foltok kezelésében, és mint ilyenek krémként vagy kenõcsként formulázhatók. Betegnek történõ beadáskor a vegyületek elõnyösen elkülönített formában állnak rendelkezésre. Az elkülönített kifejezés alatt azt értjük, hogy a beadás elõtt a vegyület különválasztott egy szintetikus szerves kémiai reakciókeverék vagy egy természetes képzõdési forrás más alkotórészeitõl. Elõnyösen a vegyületeket hagyományos eljárásokkal különítjük el, például extrakcióval, amit kromatográfia, rekrisztallizáció vagy más hagyományos eljárás követ. A találmány ismerteti a találmány szerinti vegyületek alkalmazását rákok kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállítására, a találmány szerinti vegyületek vagy azok gyógyászatilag hatásos sója terápiásan vagy megelõzés szempontjából hatásos mennyiségének egy betegnek történõ beadása útján. A terápiásan hatásos mennyiség szakkifejezés jelentése a találmány szerinti vegyület azon mennyisége, amely az állatorvos vagy klinikai orvos által kívánt biológiai vagy orvosi hatást kiváltja, azaz kezeli a betegséget a betegben. A megelõzés szempontjából hatásos mennyiség szakkifejezés jelentése a találmány szerinti vegyület azon mennyisége, amely egy orvosi állapotban potenciálisan szenvedõ beteg érintettségét megelõzi vagy gátolja vagy az érintettséget enyhíti, amely orvosi állapotot egy állatorvos vagy klinikai orvos megpróbál megelõzni, gátolni vagy enyhíteni. Egy konkrét elméletre való korlátozódás nélkül úgy véljük, hogy a találmány szerinti vegyületek, és különösen az (I) általános képletû vegyületek elsõdlegesen mikrotubulus-stabilizáló szerek. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók különbözõ rákok és más proliferatív betegségek kezelésére, amelyek körébe tartoznak korlátozás nélkül a következõk: karcinoma, ezen belül a húgyhólyag, a mell, a vastagbél, a vese, a máj, a tüdõ, a méh, a hasnyálmirigy, a gyomor, a petefészek, a pajzsmirigy és a bõr karcinomája; ezen belül a pikkelyes sejt karcinoma; a limfoid hálózat hematopoietikus daganatai, ezen belül a leukémia, az akut limfocitikus leukémia, az akut limfoblasztikus leukémia, a T¹sejtlimfóma, a Hodgkin-limfóma, a non-hodgkin-limfóma, a csillós sejt limfóma és a Burkitt-limfóma; a mieloid hálózat hematopoietikus daganatai, ezen belül az akut és krónikus mielogén leukémiák és promielocitás leukémia; mezenchiális eredetû daganatok, ezen belül fibroszarkóma, oszteoszarkóma és rabdomioszarkóma; más daganatok, ezen belül a melanóma, szeminóma, xenoderma pigmentosum, teratokarcinóma, keratoacanthoma, neuroblasztóma, pajzsmirigy follikuláris rák és glióma; a központi és perifériás idegrendszer daganatai, ezen belül az asztrocitóma, a neuroblasztóma, a glióma és a swannomák. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az agy, az emlõ, a központi idegrendszer, a gyomor, a húgyhólyag, a prosztata, a vastagbél, a végbél, a máj, a tüdõ (mind a kissejtes, mind a nem kissejtes típusú), a hasnyálmirigy, a nyelõcsõ, a száj, a garat, a vese, a csont, az agyalapi mirigy, a petefészek, a méh, a bõr, a fej és a nyak, a méhnyak és a gége rákjainak kezelésére vagy megelõzésére is. Az (I) általános képletû vegyületek gátolják az angiogenezist is, ezáltal befolyásolják a daganatok növekedését és kezelést biztosítanak daganatok és daganatokkal összefüggõ rendellenességek kezelésére. Ilyen az (I) általános képletû vegyületek által mutatott angiogenezis tulajdonságok hasznosak lehetnek más az antiangiogenezises szerekre reagáló állapotok, ezen belül korlátozás nélkül a retinális vaszkularizációval összefüggõ vakság bizonyos formái, az artritisz, különösen a gyulladásos artritisz, a sclerosis multiplex, a resztenózis és a pszoriázis kezelésében is. Az (I) általános képletû találmány szerinti vegyületek indukálják vagy gátolják az apoptózist, a fiziológiás 8
9 sejthalál folyamatát, amely kritikus a normális fejlõdéshez és homeosztázishoz. Az apoptotikus utak megváltozása hozzájárul számos humán betegség patogeneziséhez. Az (I) általános képletû vegyületek mint az apoptózis modulátorai hasznosak számos olyan humán betegség kezelésében, amely az apoptózisban bekövetkezõ aberrációval járnak, ezen belül korlátozás nélkül a rák és a rákot megelõzõ károsodások, immunválasszal összefüggõ betegségek, vírusfertõzések, a vázizomrendszer degeneratív betegségei és a vese betegsége. Anélkül, hogy bármely mechanizmushoz vagy morfológiához kívánnánk kötõdni, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek más, ráktól eltérõ állapotok vagy más proliferatív betegségek kezelésére is. Ilyen állapotok körébe tartoznak korlátozás nélkül a vírusfertõzések, így például a herpeszvírus, a himlõvírus, az Epstein Barr-vírus, a Sindbis-vírus és az adenovírus; autoimmun betegségek, így például szisztémás lupusz eritematózusz, immunmediált glomerulonefritisz, reumatoid artritisz, a pikkelysömör, a gyulladásos bõrbetegségek és az autoimmun diabetes mellitusz; neurodegeneratív rendellenességek, így például Alzheimerkór, AIDS-szel összefüggõ demencia, Parkinson-kór, amiotrop laterális szklerózis, retinitisz pigmentóza, gerincoszlopi muszkuláris atrófia és cerebelláris degeneráció; AIDS; mielodiszpláziás szindrómák; aplasztikus anémia; szívinfarktussal összefüggõ ischaemiás károsodás; stroke és reperfúziós sérülés; resztenózis; szívritmuszavar; ateroszklerózis; toxin által kiváltott vagy alkohol által kiváltott májbetegségek; hematológiai betegségek, így például krónikus anémia és aplasztikus anémia; a vázizomrendszer degeneratív betegségei, így például csontritkulás és artritisz, aszpirinszenzitív rinoszinuszitisz; cisztás fibrózis; sclerosis multiplex; vesebetegségek és rák által kiváltott fájdalom. A jelen találmány ezért biztosítja a találmány szerinti vegyületek felhasználását az elõbb említett állapotok bármelyike, különösen a rák vagy proliferatív betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására egy állatban, elõnyösen emlõsökben és különösen emberekben, amelynek alapján egy arra szoruló alanynak legalább egy (I) általános képletû vegyület hatásos mennyiségét adjuk be. Más terápiás hatóanyagok, így például azok, amelyeket az alábbiakban ismertetünk, alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületekkel együtt az itt ismertetett felhasználásban. A találmány szerinti felhasználásban az ilyen más terápiás hatóanyag(ok) beadhatók a találmány szerinti vegyület(ek) beadását megelõzõen, azzal egyidejûleg vagy azt követõen. A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan pácienseknek, akik vagy pillanatnyilag kemoterápiában részesülnek, továbbá azoknak, akik nem részesülnek kemoterápiában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan betegeknek is, akik korábban átestek kemoterápián, továbbá azoknak, akik korábban sohasem részesültek kemoterápiában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan betegeknek, akik jelenleg sugárterápiában részesülnek, továbbá azoknak, akik nem részesülnek sugárterápiában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan betegeknek is, akik korábban sugárterápiában részesültek, továbbá azoknak, akik korábban sohasem részesültek sugárterápiában. A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége meghatározható a szakember számára jól ismert módszerekkel és ennek körébe tartozik emberre a körülbelül 0,0 0 g/kg/nap példálózó dózisegység emberre, amely beadható egységes dózisban vagy egyedileg felosztható dózisok formájában, például legfeljebb 4 alkalomra naponta. Elõnyösen a találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, intravénásan vagy mindkét úton, kevesebb mint 0 mg/kg/nap dózisban, egy egységes dózisban vagy 2 4 megosztott dózisban. Érthetõ, hogy a konkrét dózisszint és dozírozási gyakoriság egy konkrét alanyra változhat, és a szakember által felismert számos tényezõtõl függ, ezen belül az alkalmazott konkrét vegyület aktivitásától, a vegyület metabolikus stabilitásától és hatáshosszától, a fajtól, az életkortól, a testtömegtõl, az általános egészségi állapottól, a nemtõl és az alany étrendjétõl, a beadás módjától, a kiválasztás sebességétõl, a hatóanyag-kombinációtól és a konkrét állapot súlyosságától. A kezelésre elõnyös alanyok az állatok, legelõnyösebben emlõsök és különösen emberek. Tipikusan a találmány szerinti vegyületek beadhatók, amíg a páciens válaszreakciót mutat, például csökken a daganat mérete, vagy amíg dóziskorlátozó toxicitás tapasztalható. A szakember könnyen megállapíthatja, amikor a beteg válaszreakciót mutat, vagy amikor a dóziskorlátozó toxicitást elértük. Az (I) és (II) általános képletû vegyületekkel összefüggõ általános dóziskorlátozó toxicitások körébe tartoznak korlátozás nélkül a kimerültség, az artralgia/mialgia, az anorexia, a hiperszenzitivitás, a neutropénia, a trombocitopénia és a neurotoxicitás. Egy kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket intravénás infúzióval adjuk be körülbelül perctõl körülbelül 3 óráig terjedõ idõ alatt, elõnyösen körülbelül perctõl körülbelül 2 óráig, még elõnyösebben körülbelül 4 perctõl körülbelül 90 percig terjedõ idõ alatt, és legelõnyösebben 1 óra alatt. Konkrétan a találmány szerinti alkalmazások magukban foglalják a dozírozási protokollokat, így például naponta egyszer 2 napig, elõnyösen minden 3 9 napban, elõnyösebben minden 4 8 napban, legelõnyösebben minden. napon. Egy kiviteli alakban van egy 3 naptól hétig terjedõ, elõnyösen 4 naptól 4 hétig terjedõ, elõnyösebben naptól 3 hétig és legelõnyösebben 1¹2 hétig terjedõ idõszak, amelyben a ciklusok között nincs kezelés. A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, intravénásan vagy mindkettõ útján, naponta egyszer 3 napig, elõnyösen 1 héttõl 3 hétig terjedõ periódussal, ahol a ciklusok között nincs kezelés. Egy további kiviteli alakban a találmány szerinti vegyület beadható orálisan, intravénásan vagy mindkettõ útján, naponta egyszer napig, elõnyösen 1 3 hétig terjedõ periódussal, ahol a ciklusok között nincs kezelés. Egy elõnyös kiviteli alakban a kezelési ciklus a találmány szerinti vegyületek beadására napi egyszeri 9
10 beadás egymást követõ napon, és a kezelési ciklusok közötti periódus 2 nap, elõnyösen 1 hét. A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan, intravénásan és mindkettõ alkalmazásával is, minden 1. héten egyszer, elõnyösen minden 2 8. héten, még elõnyösebben minden 3 6. héten egyszer és legelõnyösebben minden 3. héten. Egy kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket hetente egyszer adjuk be. Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületeket minden 3. héten adjuk be. A találmány szerinti vegyületek beadhatók akár önmagukban, akár más rákellenes citotoxikus hatóanyaggal és kezelésekkel kombinációban, amelyek alkalmazhatók rák vagy más proliferatív betegségek kezelésében. Az ilyen anyagok beadhatók egyidejûleg vagy szekvenciálisan (I) általános képletû vegyületekkel. Különösen hasznos rákellenes és citotoxikus hatóanyag-kombinációk, ahol a kiválasztott második hatóanyag különbözõ módon vagy a sejtciklus különbözõ fázisában hat, például az S¹fázisban, mint a találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek, amelyek hatásukat a G 2 M fázisban fejtik ki. Példaszerû csoportjai a rákellenes és citotoxikus vegyületeknek korlátozás nélkül a következõk: alkilezõszerek, így például nitrogének, mustárok, alkilszufátok, nitrozokarbamidok, etiléniminek és triazének; antimetabolitok, így például folát, antagonisták, purinanalógok és pirimidinanalógok; antibiotikumok, így például antraciklinek, bleomicinek, mitomicin, daktinomicin, bleomicin A2, bleomicin B2, peplomicin és plikamicin; enzimek, így például az L¹aszparagináz; farnezilprotein transzferáz inhibitorok, hormonális hatóanyagok, így például glükokortikoidok, ösztrogének/antiösztrogének, androgének/antiandrogének, progeszteronok, és luteinizáló hormon-felszabadító hormon antagonisták, oktreotid-acetát, mikrotubulus-diszruptor hatóanyagok, így például ekteinascidinek vagy azok analógjai és származékai; mikrotubulus-stabilizáló hatóanyagok, így például paklitaxel (Taxol ), doketaxel (Taxotere ) és epotilon A F¹ek vagy azok analógjai vagy származékai, növényi eredetû termékek, így például vinka alkaloidok, epipodofillotoxinok, taxánok; és topoizomeráz inhibitorok (például irinotecan); prenilprotein transzferáz inhibitorok és egyéb hatóanyagok, így például hidroxi-karbamid, prokarbazin, mototán, hexametil-melamin, platinakoordinációs komplexek, így például ciszplatin és karboplatin; és más hatóanyagok, amelyeket rákellenes és citotoxikus hatóanyagokként alkalmaznak, így például biológiaiválasz-módosító, növekedési faktorok; immunszabályozók és monoklonális antitestek. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók kemoterápiával vagy sugárterápiával összefüggésben. Az ezen rákellenes/citotoxikus hatóanyagok osztályainak reprezentatív példái közé tartoznak korlátozás nélkül a ciszplatin, a karboplatin, a cimetidin, a karminomicin, meklór-etamin-hidroklorid, pentametilmelamin, tiotepa, tenipozid, ciklofoszfamid, klór-ambucil, demetoxi-hipokrellin A, melfalan, ifoszfamid, trofoszfamid, treoszulfan, podofillotoxin vagy podofillotoxinszármazékok, epotozid-foszfát, teniposid, etopozid, leurozidin, leurozin, vindezin, 9¹amino-kamptotecin, kamptoirinotekan, krisnatol, klór-ambucil, megesztrol, metopterin, mitomicin C, ekteinaszcidin 743, buszulfan, karmusztin (BCNU), lomusztin (CCNU), lovastatin, 1¹metil-4-fenil-piridinium-ion, szemusztin, sztaurosporin, streptozocin-tiotepa, ftalocianin, dakarbazin, aminopterin, metotrexát, trimetrexát, tioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentasztatin, kladribin, citarabin (ara C), porfiromicin, ¹fluorouracil, 6¹merkaptopurin, doxorubicin-hidroklorid, leukovorin, mikofenolsav, daunorubicin, deferoxamin, floxuridin, doxifluridin, ratitrexed, idarubicin, epirubikan, pirarubikan, zorubicin, mitoxantron, bleomicin-szulfát, mitomicin¹c, aktinomicin¹d, szafrakins, saframicinek, quinokarcinnek, diszkodermolidek, vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin-tartarát, vertoporfin, paklitaxel, tamoxifen, raloxifen, tiazofuran, tioguanin, ribavirin, EICAR, esztramusztin, esztramusztin-foszfát-nátrium-flutamid, bikalutamid, buzerelin, leuprolid, pteridinek, diyneses, levamizol, aflakon, interferon, interleukinok, aldesleukin, filgrastim, szargramosztim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan-hidroklorid, betamethoszon, gemcitabin-hidroklorid, verapami, VP¹16, altretamin, tapsigargin, topotecan és ezek bármely analógja és származéka. A fent ismertetett rákellenes/citotoxikus hatóanyagok osztályainak elõnyös tagjai körébe tartoznak korlátozás nélkül a paklitaxel, ciszplatin, karboplatin, doxorubicin-hidroklorid, karminomicin, daunorubicin, aminopterin, metotrexát, metopterin, mitomicin C, ekteinaszcidin 743, porfiromicin, ¹fluorouracil, 6¹merkaptopurin, gemcitabin, citozi n¹rabinozid, podofillotoxin vagy podofillotoxin-származékok, mint például epotozid, epotozid-foszfát vagy tenipozid, melfalan, vinblasztin, vinkrisztin, keurozidin, vindezin és leurozin. A rákellenes és más citotoxikus hatóanyagok további példái körébe tartoznak a következõk: epotilonszármazékok, amint az a számú német szabadalmi leírásban és a következõ PCT nemzetközi közzétételi iratokban található: WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/929, WO 98/38192, WO 99/02224, WO 99/014, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 00/433, WO 00/01701, WO 00/01702, WO 00/2342, WO 00/26349, WO 00/31247, WO 00/37473, WO 00/39276, WO 00/4784, WO 00/49019, WO 00/490, WO 00/49021, WO 00/0423, WO 00/7874, WO 00/63224, WO 00/632, WO 00/6689, WO 00/7121, WO 00/716, WO 01/07439, WO 01/09113, WO 01/278, WO 96/09312, WO 92/19247, WO 93/121, WO 94/2167, WO 9/094, WO 96/26182, WO 97/38009, WO 98/024, WO 98/03662, WO 98/080, WO 98/08849, WO 98/24427, WO 98/47891, WO 98/4966, WO 99/01124, WO 99/03849, WO 99/07692, WO 99/12906, WO 99/16416, WO 99/4363, WO 99/44619, WO 99/4318, WO 99/4319, WO 99/43, WO 99/834, WO 99/6199, WO 99/6884, WO 99/6913, WO 99/628, WO 99/672, WO 99/673, WO és WO 99/68324;
11 ciklinfüggõ kinazin inhibitorok, amint az a WO 99/24416 számú nemzetközi közzétételi iratban található; és fenil-protein transzferáz inhibitorok, amint az a WO 97/992 és WO 98/4966 számú nemzetközi közzétételi iratokban található. Az (I) általános képletû vegyületek, továbbá azok kombinációi a fent ismertetett más rákellenes/citotoxikus hatóanyagokkal is formulázhatók vagy együtt beadhatók más terápiás ágensekkel, amelyeket akként választunk ki, hogy különös hasznosságot mutassanak bizonyos terápiák biztosításában, amelyek a korábban említett állapotokkal függenek össze. Például a találmány szerinti vegyületek formulázhatók más hatóanyagokkal, hogy megakadályozzák a hányingert, a hiperszenzitivitást és gyomorirritációt, így például antiemetikumokkal és H 1 és H 3 antihisztaminokkal. A találmány szerinti vegyületek formulázhatók antiangiogenezis vegyületekkel, topoizomerázinhibitorokkal és antitestformulációkkal. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók kombinációban angiogenezis antagonistákkal is. Ezek körébe tartoznak az epidermális növekedés faktor (EGF) inhibitorai, EGF családba tartozó kinázok (például EGF tirozin-kinázok), mátrix-metalloproteinázok (MMPs), vaszkuláris endothelialis növekedési faktor receptorok (VEGFR), fibroblaszt növekedési faktor receptorok (FGFR) és metionin-adaptor protein 2 (Met AP2). Az elõnyös angiogenezis antagonisták körébe tartoznak angiogenezisfaktorokra irányuló antitestek is. Az ezen angiogenezis antagonisták csoportjának reprezentatív példái körébe tartoznak korlátozás nélkül az indolintionok, piridopirimidinek, kinoazolinek, fenilpirrolo-pirimidinek, trastuzumab, IMC C2, AG 171(SU 271), SU 416, SU 6668, Interferon-alfa, Interleuken¹12, 1M 862, EMD , kalciuminflux-inhibitor (CAI), neomicin, squalamin, endostatin, SI¹27, MMI-166, marimastat, BAY-1296, prinomastat (AG- 33), metastat (COL¹3), CGS-27023A és BMS A fent ismertetett terápiás hatóanyagokat, amikor az (I) általános képletû vegyületekkel kombinációban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk szokásos terápiás dózisokban, amint azt például a Physician s Desk Reference (6. kiadás, 02) szakirodalmi helyen ismertetik, vagy az orvos egyéb módon meghatározza Beadási módok Az (I) általános képletû vegyületek beadhatók bármely megfelelõ módon, például orálisan, így például tabletták, kapszulák, granulátumok vagy porok formájában; szublingválisan, bukkálisan, parenterálisan, steril injektálható vizes vagy nem vizes oldatokként vagy szuszpenziókként, szubkután, intravénásan, intramuszkuláris vagy intrasternális injekció vagy infúziós technikák útján; nazálisan, így például inhalációs spray útján; helyileg, így például krém vagy kenõcs formájában; vagy rektálisan, így például kúpok formájában dózis-egység formulációkban, amelyek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy vivõanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek beadhatók például azonnali leadásra vagy elnyújtott leadásra megfelelõ formában. Az azonnali leadás vagy elnyújtott leadás elérhetõ megfelelõ gyógyászati készítmények alkalmazásával, amelyek tartalmazzák a találmány szerinti vegyületeket vagy különösen az elnyújtott leadás esetében olyan eszközök alkalmazásával, mint amilyenek a szubkután implantátumok vagy ozmotikus pumpák. A találmány szerinti vegyületek beadhatók liposzomális úton is. Például a hatóanyag alkalmazható olyan készítményben, mint amilyen egy tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió, amely körülbelül 1¹tõl körülbelül 00 mg¹ig terjedõ mennyiséget tartalmaz dózisegységenként egy (I) általános képletû vegyületbõl vagy (I) általános képletû vegyületek elegyébõl, vagy egy helyi leadású készítményben, amely például 0,01 tömeg%-nyi mennyiséget tartalmaz az (I) általános képletû vegyületbõl, naponta 1 kezeléssel. A konkrét kiviteli alakok körébe tartoznak korlátozás nélkül az 1 mg, mg, mg, mg, 0 mg, 0 mg és 00 mg egységdózisformák. Konkrét kiviteli alakokban kívánatos lehet, hogy egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati készítményt lokálisan a kezelésre szoruló területen adjunk be. Ez elérhetõ például korlátozás nélkül lokális infúzióval egy mûtét során, helyi alkalmazással, például mûtét utáni sebkötözéssel együtt, injekció útján, katéter segítségével, kúp segítségével vagy egy implantátum segítségével, amely implantátum porózus, nem porózus vagy zselatinos anyagból van, amelyek körébe tartoznak membránok, így például szialasztikus membránok vagy rostok. Egy kiviteli alakban a beadás lehet közvetlen injekció a primer rák, az áttét vagy a körülírt tumor helyénél (vagy korábbi helyénél). Az in vivo és in vitro aktivitás meghatározása A találmány szerinti vegyületekrõl kimutatható, hogy gátolják a primer rákot, a metasztázisos daganatsejt-proliferációt, a szolidtumor-proliferációt, a sejttranszformációt és tumorgenezist in vivo és in vitro a szakterületen ismert jelen leírásban ismertetett különbözõ vizsgálatok alkalmazásával [Borzilleri és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc kötet, 8890 (00); Lee és munkatársai, An Epothilone Analog Possessing Potent Activity Against Paclitaxel-Sensitive and Resistant Human Tumors Bokk of Abstract, 91th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Francisco, CA, 0. április 1., American Association for Cancer Research, Philadelphia, PA, 00, LB¹34; Lee és munkatársai, Clin. Cancer Res., 7. kötet, 1429 (01)]. Az ilyen aktivitás demonstrálható egy in vitro vizsgálatban a találmány szerinti vegyületeknek humán ráksejtekkel való érintkeztetése útján. Általában humán ráksejteket tesznek ki a találmány szerinti vegyületek különbözõ koncentrációinak, majd mérik a sejttúlélést a kontrollokhoz képest (Borzilleri és munkatársai, ld.) Az ilyen vizsgálatok alkalmazhatnak ráksejtvonalsejteket vagy betegbõl származó sejteket. Sok a szakterületen ismert vizsgálat alkalmazható az ilyen túlélés és/vagy növekedés mérésére, például a 11
12 sejtproliferáció mérhetõ 3 H-timidin inkorporálás mérésével, direkt sejtszámlálással vagy a transzkripcióban, transzlációban vagy ismert gén aktivitásában, így például protookogének (például fos, myc) vagy sejtciklusmarkerekben (Rb, cdc2, ciklin A, D1, D2, D3, E stb.) bekövetkezõ változások detektálásában. A találmány szerinti vegyületekrõl a szakterületen ismert eljárásokkal kimutatható az is, hogy módosítják a sejtburjánzást tenyésztett sejtekben in vitro. Sejttenyészetes alapú modellek konkrét példái agyrákra és agyi áttétre korlátozás nélkül azok, amelyeket például ; és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek. A találmány szerinti vegyületekrõl az is kimutatható, hogy gátolják a sejttranszformációt (vagy rosszindulatú fenotípussá történõ progressziót) in vitro. Ebben a kiviteli alakban transzformált sejtfenotípussal rendelkezõ sejteket érintkeztetünk egy vagy több találmány szerinti vegyülettel, és vizsgáljuk a transzformált fenotípussal összefüggõ tulajdonságokban bekövetkezõ változásokat (egy sorozat in vitro tulajdonság, amely összefügg a tumorogén képességgel in vivo), például korlátozás nélkül kolóniaképzõdéssel lágy agarban kerekebb sejtmorfológiával, lazább szubsztrátumkapcsolódással, kontakt inhibícióvesztéssel, horgonyzóhelyfüggõségvesztéssel, proteázok, így például plazminogén aktivátor felszabadulással, megnövekedett cukortranszporttal, csökkent szérumigénnyel vagy fetális antigének expressziójával [Luria és munkatársai, General Virology. 3. kiadás, John Wiley & Sons, New York, o., (1978)]. Az invazív karakter elvesztése vagy csökkent adhézió is alkalmazható a találmány szerinti vegyületek rákellenes hatásának a demonstrálására. Például egy áttétes rák képzõdésének aspektusa az elõrákos vagy rákos sejtnek a képessége, az elválásra a betegség elsõdleges helyétõl és új növekedési kolónia alapítása egy szekunder helyen. A sejt képessége a perifériás helyek inváziójára tükrözi a rákos állapot potenciáját. Az invazív jelleg csökkenése mérhetõen a szakterületen ismert különbözõ technikákkal, ezen belül például E¹kadherin-szabályozott sejt-sejt adhézió indukciójával. Ilyen E¹kadherin-szabályzott adhézió eredményezhet fenotípusos reverziót és az invazív jelleg csökkenését [Hordijk és munkatársai, Science, 278. kötet, (1997)]. A találmány szerinti vegyületekrõl kimutatható a daganatképzés gátlása in vivo. A hiperproliferatív rendellenességek, ezen belül a tumorgenezis és metasztázisos áttétezõdés nagyszámú állatmodellje ismeretes a szakterületen [lásd táblázat, 317. szakasz, Principals of Neoplasia, Harrison s Principals of Internal Medicine. 13. kiadás, Iselbacher és munkatársai, szerz. McGraw-Hill, New York, 1814 o., és Lovejoy és munkatársai, J. Pathol, 181:1 13 (1997)]. Konkrétan a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatósága demonstrálható a humán tumor xenograftokra gyakorolt hatásain keresztül atémiás egerekben [Lee és munkatársai, An Epithilone Analog Possessing Potent Activity Against Paclitaxel-Sensitive and Resistant Human Tumors Book of Abstracts, 91. Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, San Francisco, CA, 00. április 1.; American Association for Cancer Research, Philadelphia, PA, LB 34 (00); Lee és munkatársai; Clin. Cancer Res., 7. kötet 1429 (01)]. Továbbá, általános, sok ráktípusra alkalmazható állatmodellt ismertettek, ezen belül korlátozás nélkül a p3-hiányos egér modellt [Donehower, Semin. Cancer Biol. 7: (1996)], a Min egeret [Shoemaker és munkatársai, Biochem. Biphys. Acta. 1332:F F38 (1997)] és immunválaszokat bevonatokra patkányban [Frey, Methods, 12: (1997)]. Például egy találmány szerinti vegyület beadható egy tesztállatnak, elõnyösen olyan tesztállatnak, amelyrõl várható, hogy primer daganatot fejleszt ki, és a tesztállatot ezt követõen vizsgálhatjuk egy daganatképzõdés csökkent elõfordulására összevetve a vegyülettel nem kezelt kontrollokkal. Alternatív megoldásként egy találmány szerinti vegyület beadható olyan tesztállatoknak, amelyek primer tumorokkal rendelkeznek (például állatok, amelyekben daganatokat váltottak ki rosszindulatú, neoplasztikus vagy transzformált sejtek beadásával vagy egy karcinogén beadásával), és ezután vizsgálhatók a daganatok a tesztállatok regressziójára, összevetve a vegyülettel nem kezelt kontrollállatokkal. További in vitro vizsgálatokat az alábbi példákban ismertetünk. In vitro tubulinpolimerizációs vizsgálat Két ciklussal kezelt (2 ) marhaagytubulint állítunk elõ a Williams és Lee által ismertetett eljárás alkalmazásával [Williams, R. C., Jr. és Lee, J. C., Methods in Enzymology. 8, (1982)] és a felhasználás elõtt folyékony nitrogénban tároljuk. A tubulinpolimerizációs erõsség kvantifikálását a Swindell, C. S. és munkatársai által a J. Med. Chem., 34, (1991) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás módosításával hajtjuk végre. A módosítás részben a tubulinpolimerizációs erõsség expressziójában bekövetkezett eredményeket mint bármely adott vegyület effektív koncentrációját alkalmazta. Ezzel az eljárással összhangban egy, a vizsgálandó vegyület különbözõ koncentrációit keverjük össze egy polimerizációs pufferrel (0,1 M MES [2¹(4¹morfolino)-etánszulfonsav], 1 mm EGTA [etilénglikol-bisz(bétaamino-etil-éter)¹n,n -tetraecetsav], 0, mm MgCl 2, ph=6,6) és adjuk az elõkészített tubulinhoz, amelyet szintén összekevertünk a megfelelõ polimerizációs pufferrel, ahol mindkét keverék 37 C hõmérsékletû. A keletkezõ keveréket ezután egy ultraibolya spektrofotométer mikroküvetta üregeibe helyezzük (Beckman Instruments, Model DU 70). Általában 1,0 mg/ml végsõ mikrotubulusprotein-koncentrációt és 2,6,,0 és M vegyületkoncentrációkat alkalmazunk ebben az eljárásban. A minden másodpercben mért OD¹változás kezdeti meredekségeit a spektrofotométerrel alkalmazott szoftverprogram segítségével számítjuk, miután leg- 12
13 alább három idõpontot magában foglaló lineáris régió kezdõ és végsõ idõit manuálisan mértük. Az elõírt körülmények között a lineáris varianciák általában < 6, a meredekségek 0,03 0,0002 abszorbanciaegység/perc tartományban vannak, és a maximális abszorbancia 0,1 abszorbanciaegység. A hatásos koncentrációt (EC 0,01 ) úgy határozzuk meg, mint egy kezdeti 0,01 OD/perc sebesség kiváltására képes interpolált koncentrációt, és a következõ képlet szerint számítjuk: EC 0,01 =koncentráció/meredekség. Az EC 0,01 -értékeket három különbözõ koncentrációból kapott középértékként átlagos eltéréssel fejezzük ki. Az EC 0,01 -értékek a találmány szerinti vegyületekre a 0,01 00 M tartományban vannak. 1 3 In vitro citotoxicitási vizsgálat A citotoxicitást HCT-116 humán vastagbél-karcinomasejtekben mértük az MTS [3¹(4,-dimetil-tiazol-2¹il)- -(3¹karboxi-metoxi-fenil)-2-(4¹szulfenil)-2H-tetrazolium, belsõ só) vizsgálat szerint, amelyet Riss és munkatársai, Mol. Biol, Cell. 3 (Suppl.), 1984 (1992) szakirodalmi helyen ismertettek. Ezen vizsgálat szerint a HCT-116 humán vastagbél-karcinomasejteket 00 sejt/üreg koncentrációban 96 üregû mikrotitráló lapokon helyezzük el. Az elhelyezés után 24 órával a vegyület(ek)et, amelyeket vizsgálni fogunk, hozzáadjuk és sorozatszerûen hígítjuk. A sejteket ezután 37 C hõmérsékleten 72 óráig inkubáljuk. Inkubáció után MTS¹t (333 g/ml végsõ koncentrációban) és elektronkapcsoló ágenst ( M fenazin-metoszulfát) adunk a sejtekhez. A dehidrogenázenzim élõ sejtekben redukálja az MTS¹t olyan formában, amely abszorbeálja a fényt 492 nm hullámhosszon, amely mennyiségileg meghatározható spektrofotometriásan. Az abszorbancia közvetlenül arányos az élõ sejtek számával, azaz minél nagyobb az abszorbancia, annál nagyobb a jelen lévõ élõ sejtek száma. Az eredményeket IC 0 értékeként fejezzük ki, amelyek 0,01-tõl 00 nm¹ig terjedõ tartományban vannak. Az IC 0 azon hatóanyag-koncentráció, amely szükséges a sejtproliferáció gátlásához (azaz abszorbancia nm¹nél) a kezeletlen kontrollsejtek 0%-áig. Egy elõnyös kiviteli alakban a találmány szerinti IC 0 -értékek a 0,01 00 nm tartományban vannak az in vitro citotoxicitási vizsgálatban, azonban ezen tartományon kívül esõ aktivitással rendelkezõ vegyületek is beletartoznak bizonyos megvalósításokba. Általános elõállítási eljárások A találmány szerinti vegyületek elõállíthatók a megjelölt kiindulási vegyületekbõl és a következõ reakcióvázlatoknál ismertetett általános eljárások segítségével. A kiindulási vegyületek ismert anyagok és kinyerhetõk egy fermentációs eljárásból, például a Hofle, G. és munkatársai, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 3. kötet, 13/14 szám, (1996) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint, ismert epotilon kiindulási anyagokból történõ félszintézis útján, például a WO 99/014 számú nemzetközi közzétételi iratban vagy Borzilleri és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc kötet 8890 (00) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint; vagy ismert kiindulási anyagokból történõ teljes szintézis útján, amint azt ismertetik a Nicolaou, K. C. és munkatársai Angew. Chem., Int. Ed., 37(1) kötet, 14 4 (1998) vagy Danishefsky, S. J. és munkatársai Angew. Chem., Int. Ed., 3 kötet, 2801 (1996) szakirodalmi helyeken. Valamennyi szubsztituens jelentése a következõ reakcióvázlatokban megjelölt vagy a fentiekben meghatározott. Az (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók az 1. reakcióvázlatban ismertetettek szerint. 1. reakcióvázlat II 1A 1B 1C 13
14 1D 1E Az I általános képletû vegyületek elõállíthatók (II) általános képletû vegyületekbõl, amint azt az 1. reakcióvázlaton ismertetjük. A (II) általános képletû vegyületek elõállítását az alábbiakban ismertetjük. Az (1A) általános képletû vegyület elõállítható egy (II) általános képletû vegyületbõl standard reakciókörülmények között hangyasavval, trietil-aminnal és ecetsavanhidriddel diklór-metánban. Az (1A) általános képletû vegyületet (1B) általános képletû vegyületté alakítjuk egy eliminálási reakcióval 1,8-diaza-biciklo[.4.0]undec-7-énnel diklór-metánban, amint azt a WO 97/19086 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetik. Az (1B) vegyületben a formiátcsoport eltávolítása ammóniával történõ reagáltatással metanolban egy (1C) általános képletû vegyületet eredményez. Az (1D) általános képletû vegyület, ahol a képletben P 1 jelentése oxigén-védõcsoport, elõállítható egy (1C) általános képletû vegyületbõl a szakember számára ismert eljárással, amint azt például a Corey, E. J. I 3 és Venkateswarlu, A., J. Am, Chem. Soc. (1972) 94, 6190 szakirodalmi helyen ismertetik. Az (1E) képletû vegyületek elõállíthatók egy (1D) általános képletû vegyületbõl kálium-cianiddal diklór-metánban történõ kezeléssel. Az (1E) általános képletû vegyület, ahol a P 1 védõcsoport például trietil-szilil-csoport, védõcsoportmentesítése végrehajtható ecetsav, tetrahidrofurán és víz 2:1:1 arányú oldata alkalmazásával vagy hidrogénfluorid-piridin alkalmazásával, ezáltal biztosítva egy (I) általános képletû vegyületet. Azon (II) általános képletû vegyületek, amelyekben Q jelentése oxiranilcsoport, azaz ahol Q jelentése az elsõ fennmaradott struktúra és M jelentése O¹atom, elõállíthatók egy fermentációs eljárással, amint azt Hofle, G. és munkatársai Angew. Chem., Int. Ed., 3 kötet, 13/14. szám, (1996) szakirodalmi helyen ismertetik, vagy a Nicolaou, K. C. és munkatársai Angew. Chem., Int. Ed., 37, 14 4 (1998) szakirodalmi helyen ismertetett teljes szintézissel. 2. reakcióvázlat (II) (Q jelentése oxiranilcsoport) 2A 2B 2C 2A 14
15 2D 2E A 2. reakcióvázlat szemlélteti a (II) általános képletû vegyületek szintézisét, ahol a képletben Q jelentése egy aziridinilcsoport, azaz ahol Q jelentése a következõ: és M jelentése NR 9 -csoport. Egy (2A) általános képletû vegyület, ahol a képletben P 1 jelentése egy oxigén-védõcsoport, így például trietil-szilil-csoport, elõállítható egy (II) általános képletû vegyületbõl ismert eljárások alkalmazásával, amint azt Corey, E. J. és Venkateswarlu, A., J. Am, Chem. Soc. (1972) 94, 6190 szakirodalmi helyen ismertetik. A (2B) és (2C) általános képletû vegyületeket egy aziddal, így például nátriumaziddal egy poláris oldószerben, így például DMF-ban való kezeléssel állítunk elõ. Egy (2D) általános képletû vegyület elõállítható (2B) vagy (2C) általános képletû vegyületekbõl a Staudinger-reakcióval, amelyet az Ittah, Y. és munkatársai, J. Org. Chem., 43, 4271 (1978) szakirodalmi helyen ismertetnek. Egy (2E) általános képletû vegyület, ahol R 9 jelentése hidrogénatomtól eltérõ, elõállítható egy (2D) általános képletû vegyületbõl a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával. Például egy (2E) általános képletû vegyület, ahol a képletben P 1 jelentése trietil-szilil-csoport kezelhetõ a védõcsoport eltávolításához % trifluor-ecetsavnak diklórmetánban történõ alkalmazásával, így egy (2F) általános képletû vegyületet biztosítunk, azaz olyan (II) általános képletû vegyületet, ahol a képletben Q jelentése aziridinilcsoport, azaz ahol Q jelentése a fent megadott 2F struktúra és n jelentése NR 9 -csoport és R 1 R 9 jelentése a fentiekben meghatározott. Amint azt az alábbi 3. reakcióvázlaton bemutatjuk, (II) általános képletû vegyületek elõállíthatók, ahol a képletben Q jelentése ciklopropanilcsoport, azaz ahol a képletben Q jelentése az alábbi csoport: és M jelentése CR R 11. Egy (3A) általános képletû vegyület elõállítható a kiindulási anyagnak volfrám(iv)- kloriddal és n¹butil-lítiummal történõ reagáltatásával [Sharpless, K. B. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 94, 6190 (1972)]. Egy (3B) általános képletû vegyület elõállítható egy (3A) képletû vegyületbõl a szakterületen ismert eljárások segítségével, lásd például Corey, E. J. és Venkateswarlu, A., J. Am. Chem. Soc., 94, 6190 (1972) szakirodalmi hivatkozást. Egy (3C) általános képletû vegyület elõállítható egy (3B) általános képletû vegyületbõl karbéncsoport addíciójával a Denmark, S. E. és munkatársai, J. Org. Chem., 6, 6974 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. A (3C) képletû vegyület védõcsoport-mentesítésével, például amikor P 1 jelentése trietil-szilil-csoport, 2:1:1 arányú ecetsav, tetrahidrofurán és víz oldata vagy hidrogén-fluorid-piridin alkalmazásával (II) általános képletû (3D) vegyületet kapunk, ahol Q jelentése ciklopropán, azaz ahol Q jelentése a fentiekben megadott második struktúra, M jelentése CR R 11 és R 1 R 8,R 9 és R jelentése a fentiekben megadott. 3. reakcióvázlat (II) (Q jelentése oxiranilcsoport) 3A 1
16 3B 3C A 2. és 3. reakcióvázlatok szerinti vegyületek elõállítására irányuló eljárások megtalálhatók a 09/ bejelentési számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben és a Regueiro-Ren és munkatársai, Org. Lett. 3, 2693 (01) szakirodalmi helyen is. Példák A következõ nem korlátozó példák a találmány megvalósításának szemléltetését szolgálják. 1. példa 11-Hidroxi-8,8,,12-tetrametil-3-[1¹metil-2- (2¹metil-tiazol-4¹il)-vinil]-,9-dioxo-4,17- dioxabiciklo[14.1.0]heptadekán-7-karbonitril 1. lépés: C¹7 szililezés 2,2 ml N,N-diizopropil-etil-amint (1,871 g, 14,47 mmol, 1 ekv.) és 118 mg DMAP¹t (N,N-dimetilamino-piridin) (0,96 mmol, 1 ekv.) adunk 2,3-dehidroepotilon A kevert oldatához (49 mg, 096 mmol, epotilon-a-ból elõállítva a PCT WO 97/19086 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett eljárás alkalmazásával) 1 ml diklór-metánban nitrogéngáz-atmoszférában. A keletkezõ elegyhez adunk 1,62 ml trietil-szililkloridot (1,4 g, 9, mmol, ekv.) és az oldatot C hõmérsékletre melegítjük 14 órára. Az oldatot szobahõmérsékletre engedjük hûlni és ezután ml telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist extraháljuk és mossuk 3 0 ml diklór-metánrészlettel. A kombinált szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, így enyhén barnás olajat kapunk. Ezeket a nyersanyagokat szilikagél alkalmazásával kromatografáljuk % 3D etil-acetáttal hexánokban történõ elúcióval, így 46 mg C7¹trietil-szilil-oxi-2,3-dehidro-epotilon-A¹t tiszta viszkózus olaj formájában kapunk (96%). 2. lépés: Kálium-cianid-addíció C7-trietil-szilil-oxi-2,3-dehidro-epotilon¹A (0 mg, 0,087 mmol) 1,6 ml dimetil-formamidban argongáz-atmoszférában kevert oldatához 7 mg kálium-cianidot (0,873 mmol, ekv.) adunk. Az elegyet C hõmérsékleten 46 óráig keverjük Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. A nyers anyagot szilikagél oszlopra töltjük és lépésenként 1% acetonitril/toluol eleggyel, majd % etil-acetát/hexánok eleggyel kromatografáljuk, így a keletkezõ terméket diasztereomerek elegyeként kapjuk, amely összetétele a következõ: A izomer: 9,7 mg 18%, M+H (617,4 és B izomer:,9 mg %, M+H=617,4. 3. lépés: védõcsoport-mentesítés A C3¹ciano-C7-tietil-szilil-oxi-2,3-dehidro-epotilon¹A diasztereomereit külön lombikokba helyezzük (9,7 mg A izomer és,9 mg B izomer). Mindkét lombikot szobahõmérsékleten 48 óráig 0, ml tetrahidrofuránban, 0, ml ecetsavban és 0, ml H 2 O-ban keverjük és flashkromatográfiás eljárás alkalmazásával (3% etilacetát/hexán) tisztítjuk, így 3, mg A izomer terméket (44%, M+H=03,3) kapunk tiszta olaj formájában és 3, mg B izomer terméket (39%, M+H (03,3) kapunk opálos olaj formájában. 2. példa 16
17 11-Hidroxi-8,8,,12,16-pentametil-3-[1¹metil-2- (2¹metil-tiazol-4¹il)-vinil]-,9-dioxo-4,17- dioxabiciklo[14.1.0]heptadekán-7-karbonitril A megfelelõ epotilon¹b analógot az 1. példában ismertetett eljárás alkalmazásával állítjuk elõ azzal az eltéréssel, hogy 2,3-dehidro-epotilon-B¹t alkalmazunk kiindulási anyagként. A következõ hozamokat kaptuk valamennyi lépésre: (1) C¹7 szililezés (90%); (2) káliumcianid-addíció [C¹3 diasztereomerek közelítõleg 1:1 arányú elegye, 6%¹os kombinált hozam; (3) védõcsoport-mentesítés (A izomer, 1,8 mg 3%, M+H=17; B izomer 2,4 mg (41%), M+H=17]. 3. példa 8-Hidroxi-,,7,9,13-pentametil-16-[1¹metil-2- (2¹metil-tiazol-4¹il)-vinil]-2,6-dioxoazaciklohexadec-13-én-4-karbonitril A megfelelõ epotilon¹d analógot az 1. példában ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elõ azzal az eltéréssel, hogy 2,3-dehidro-epotilon-D¹t alkalmaztunk kiindulási anyagként és azt ezt követõen alakítottuk a laktámmá egy gyûrûnyitáson keresztül nátrium-azid jelenlétében, majd makrolaktonizáció útján ismert eljárásokkal, mint amilyet a WO 99/27890 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetnek. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy (I) általános képletû vegyület I ahol a képletben Q jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: M jelentése O¹atom, NR 9 ¹, CR R 11 -csoport; X jelentése O¹atom vagy NH¹csoport; R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R 6 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: aril¹, helyettesített aril- és heterociklocsoport; R 7 és R 8 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil- és cianocsoport; R 9 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, hidroxil¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, R 12 C=O¹, R 13 OC=O¹, R 14 SO 2 ¹, R 1 R 16 NC=O¹, R 17 R 18 NSO 2 ¹ésNR 19 R 12 -csoport; R és R 11 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogén¹, halogénatom, hidroxi¹, alkil¹, helyettesített alkil¹, alkoxi¹, helyettesített alkoxi¹, aril¹, helyettesített aril¹, cikloalkil¹, heterociklo¹, R 21 C=O¹, R 22 OC=O¹, R 23 NHC=O- és NR 24 R -csoport; és R 12,R 13,R 14,R 1,R 16,R 17,R 18,R 19,R,R 21, R 22,R 23,R 24 és R jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: hidrogénatom, alkil¹, helyettesített alkil¹, aril¹, helyettesített aril- és heterociklocsoport azzal a kikötéssel, hogy R 13 és R 14 nem lehet hidrogénatom; R 1 és R 16,R 17 és R 18,R 19 és R,R 24 és R mindegyike egymástól függetlenül, együtt véve heterociklusos gyûrût képez; és ezek izomerei, klatrátjai, gyógyszerészetileg elfogadható sói, szolvátjai vagy hidrátjai, ahol a rövid szénláncú alkil kifejezés jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoportok, amelyek 1 4 szénatommal rendelkeznek; a helyettesített alkil és helyettesített alkoxi kifejezések olyan alkil- vagy alkoxicsoportokra vonatkoznak, amelyek 1 4 vagy több szubsztituenssel helyettesítettek a következõk körébõl választva: halogénatom¹, trifluor-metil¹, trifluormetoxi¹, hidroxil¹, alkoxi¹, cikloalkil-oxi¹, heterociklooxi¹, oxo¹, alkanoil¹, aril¹, aril-oxi¹, aralkil¹, alkanoil-oxi¹, amino¹, alkil-amino¹, aril-amino¹, aralkil-amino¹, cikloalkil-amino¹, heterocikloamino¹, diszubsztituált aminocsoport, amelyben az aminocsoport két szubsztituense a következõk körébõl választott: alkil¹, aril¹, aralkil¹, alkanoil-amino¹, aroil-amino¹, aralkanoil-amino¹, helyettesített alkanoil-amino¹, helyettesített aril-amino¹, helyettesített aralkanoil-amino¹, tiol, alkil-tio¹, aril-tio¹, aralkil-tio¹, cikloalkil-tio¹, heterociklotio¹, alkil-tiono¹, aril-tiono¹, aralkil-tiono¹, alkil-szulfonil¹, aril-szulfonil¹, aralkil-szulfonil¹, szulfonamido¹, helyettesített szulfonamido¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, karbamil¹, helyettesített karbamil¹, alkoxi-karbonil¹, aril- helyettesített aril¹, guanidino- és heterociklusos csoport, és ahol amint azt fentebb említettük, maguk a szubsztituensek is tovább lehetnek helyettesítve, ilyen helyettesítõk a következõk körébõl választottak: halogén¹, alkil¹, alkoxi¹, aril- és aralkilcsoport; az aril kifejezés jelentése egygyûrûs vagy kétgyûrûs aromás szénhidrogéncsoport, amely 6 12 szénatomot tartalmaz a gyûrûrészletben; az aralkil kifejezés jelentése egy arilcsoport, amely egy nagyobb entitáshoz egy alkilcsoporton keresztül kapcsolódik; a helyettesített aril kifejezés jelentése egy arilcsoport, amely helyettesített a következõk körébõl 17
18 választott szubsztituenssel: alkil¹, helyettesített alkil¹, halogén¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, hidroxil¹, alkoxi¹, cikloalkil-oxi¹, heterociklooxi¹, alkanoil¹, alkanoiloxi¹, amino¹, alkil-amino¹, dialkil-amino¹, aralkil-amino¹, cikloalkil-amino¹, heterociklo-amino¹, alkanoil-amino¹, tiol¹, alkil-tio¹, cikloalkil-tio¹, heterociklotio¹, ureido¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, karboxi-alkil¹, karbamil¹, alkoxikarbonil¹, alkil-tiono¹, aril-tiono¹, alkil-szulfonil¹, szulfonamido¹, aril-oxi-csoport, és ahol a szubsztituens maga is tovább lehet helyettesítve egy vagy több taggal a következõk körébõl választva: halogén¹, hidroxil¹, alkil¹, alkoxi¹, aril¹, helyettesített alkil, helyettesített aril és aralkilcsoport; a cikloalkil kifejezés jelentése telített gyûrûs szénhidrogéngyûrû-rendszerek, amelyek adott esetben helyettesítettek a következõ szubsztituensek körébõl: egy vagy több fentiek szerinti alkilcsoport vagy egy vagy több csoport, amelyek az alkilcsoportok szubsztituenseiként vannak a fentiekben meghatározva. 2. Egy vegyület, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja, regioizomere vagy sztereoizomere. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R 6 jelentése a következõk körébõl választott csoport:,,,, pirrolidinil¹, pirrolil¹, indolil¹, pirazolil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, oxazolidinil¹, tiazolil¹, furil¹, tienil¹, piperidinil¹, piperazinil¹, azepinil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, morfolinil¹, tietanil¹, tiiranil¹, triazinil és triazolilcsoport vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben X jelentése O¹atom.. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben X jelentése NH¹csoport. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben M jelentése O¹atom. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben M jelentése NR 9 -csoport. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben M jelentése CR R 11 -csoport. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület a következõk körébõl választva:,,,,,,,, 18
19 és ezek elegyei vagy gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai vagy hidrátjai.. Az 1. igénypont szerinti vegyület, a következõk körébõl választva: 11-hidroxi-8,8,,12-tetrametil-3-[1¹metil-2-(2¹metiltiazol-4¹il)-vinil]-,9-dioxo-4,17-dioxabiciklo[14,1.0]heptadekán-7-karbonitril; 11-hidroxi-8,8,,12,16-pentametil-3-[1¹metil-2- (2¹metil-tiazol-4¹il)-vinil]-,9-dioxo-4,17-dioxabiciklo[14,1.0]heptadekán-7-karbonitril, és 8-hidroxi-,,7,9,13-pentametil-16-[1¹metil-2- (2¹metil-tiazol-4¹il)-vinil]-2,6-dioxo-azaciklohexadec-13- én-4-karbonitril; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja. 11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivõanyagot, segédanyagot és hígítószert tartalmaz. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy további hatóanyagként egy terápiás szert is tartalmaz, amely alkalmas rák vagy más proliferatív betegségek kezelésében. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben az említett rák vagy más proliferatív betegség kezelésében alkalmazható terápiás szer a következõk körébõl választott: adriamicin, ciszplatin, karboplatin, cimetidin, karminomicin, meklór-etamin-hidroklorid, pentametilmelamin, tiotepa, tenipozid, ciklofoszfamid, klór-ambucil, demetoxi-hipokrellin¹a, melfalan, ifoszfamid, trofoszfamid, treoszulfan, podofillotoxin vagy podofillotoxinszármazékok, epotozid-foszfát, teniposid, etopozid, leurozidin, leurozin, vindezin, 9¹amino-kamptotecin, kamptoirinotekan, krisnatol, klór-ambucil, megesztrol, metopterin, mitomicin¹c, ekteinaszcidin 743, buszulfan, karmusztin (BCNU), lomusztin (CCNU), lovastatin, 1¹metil-4-fenil-piridinium-ion, szemusztin, sztaurosporin, streptozocin-tiotepa, ftalocianin, dakarbazin, aminopterin, metometrexat, tritrexát, tioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentasztatin, kladribin, citarabin (ara C), porfiromicin, ¹fluorouracil, 6¹merkaptopurin, doxorubicin-hidroklorid, leukovorin, mikofenolsav, daunorubicin, deferoxamin, floxuridin, doxifluridin, ratitrexed, idarubicin, epirubikan, pirarubikan, zorubicin, mitoxantron, bleomicin-szulfát, mitomicin¹c, aktinomicin¹d, szafrakinok, saframicinok, quinokarcinok, diszkodermolidek, vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin-tartarát, vertoporfin, paklitaxel, tamoxifen, raloxifen, tiazofuran, tioguanin, ribavirin, EICAR, esztramusztin, esztramusztin-foszfát-nátrium-flutamid, bikalutamid, buzerelin, leuprolid, pteridinek, diynesek, levamizol, aflakon, interferon, interleukinok, aldesleukin, filgrastim, szargramosztim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan-hidroklorid, betametoszon, gemcitabin-hidroklorid, verapami, VP 16, altretamin, tapsigargin, topotecan. 14. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása rák vagy más proliferatív betegség kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására egy arra rászoruló emlõs számára, ahol legalább 1. igénypontok szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja hatásos mennyiségét adjuk be az említett emlõsnek. 1. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett rák reagál a mikrotubulusstabilizációra. 16. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása angiogenezis gátlására szolgáló gyógyszer elõállítására egy arra rászoruló emlõs számára, ahol legalább egy 1. igénypontok szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja hatásos mennyiségét adjuk be az említett emlõsnek. 17. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása apoptózis kiváltására szolgáló gyógyszer elõállítására egy arra rászoruló emlõs számára, ahol legalább egy 1. igénypontok szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy hidrátja hatásos mennyiségét adjuk be az említett emlõsnek. 18. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett 1. igénypontok szerinti vegyületet egyidejûleg vagy egymást követõen adjuk be rák vagy más proliferatív betegségek kezelésére alkalmazható terápiás hatóanyaggal. 19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett 1. igénypontok szerinti vegyületet a terápiás hatóanyag beadása elõtt adjuk be.. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 1. igénypontok szerinti vegyületet a terápiás hatóanyag beadása után adjuk be. 21. A 18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az említett rák vagy más proliferatív betegség kezelésében alkalmazható terápiás hatóanyag a következõk körébõl választott: adriamicin, ciszplatin, karboplatin, cimetidin, karminomicin, meklór-etamin-hidroklorid, pentametilmelamin, tiotepa, tenipozid, ciklofoszfamid, klór-ambucil, demetoxi-hipokrellin¹a, melfalan, ifoszfamid, trofoszfamid, treoszulfan, podofillotoxin vagy podofillotoxinszármazékok, epotozid-foszfát, teniposid, etopozid, leurozidin, leurozin, vindezin, 9¹amino-kamptotecin, kamptoirinotekan, krisnatol, klór-ambucil, megesztrol, metopterin, mitomicin¹c, ekteinaszcidin 743, buszulfan, karmusztin (BCNU), lomusztin (CCNU), lovastatin, 1¹metil-4-fenil-piridinium-ion, szemusztin, sztaurosporin, streptozocin- tiotepa, ftalocianin, dakarbazin, aminopterin, metometrexat, tritrexát, tioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentasztatin, kladribin, citarabin (ara C), porfiromicin, ¹fluorouracil, 6¹merkaptopurin, doxorubicin-hidroklorid, leukovorin, mikofenolsav, daunorubicin, deferoxamin, floxuridin, doxifluridin, ratitrexed, idarubicin, epirubikan, pirarubikan, zorubicin, mitoxantron, bleomicin-szulfát, mitomicin¹c, aktinomicin¹d, szafrakinek, saframicinek, quinokarcinok, diszkodermolidok, vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin-tartarát, vertoporfin, paklitaxel, tamoxifen, raloxifen, tiazofuran, tioguanin, ribavirin, EICAR, esztramusztin, esztramusztin-foszfát-nátrium-flutamid, bikalutamid, buzerelin, leuprolid, pteridinek, diynesek, levamizol, aflakon, in- 19
20 terferon, interleukinok, aldesleukin, filgrastim, szargramosztim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan-hidroklorid, betametoszon, gemcitabin-hidroklorid, verapami, VP 16, altretamin, tapsigargin, topotecan. 22. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett 1. igénypontok szerinti vegyületet az angiogenezis gátlásában alkalmazható terápiás szerrel egyidejûleg vagy azt követõen adjuk be. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett 1. igénypontok szerinti vegyületet a terápiás hatóanyag beadása elõtt adjuk be. 24. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett 1. igénypontok szerinti vegyületet a terápiás hatóanyag beadása után adjuk be.. A igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az említett angiogenezis gátlására alkalmazható terápiás hatóanyagok a következõk körébõl választott: indolintionok, piridopirimidinek, kinoazolinek, fenil-pirrolo-pirimidinek, trastuzumab, IMC C2, AG 171(SU 271), SU 416, SU 6668, Interferon-alfa, Interleuken¹12, IM 862, EMD , kalciuminflux-inhibitor (CAI), neomycin, squalamin, endostatin, SI 27, 1 MMI 166, marimastat, BAY-1296, prinomastat (AG 33), metastat (COL 3), CGS 27023A és BMS A 14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az említett emlõs ember. 27. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett rák agy¹, emlõ¹, központi idegrendszeri, gyomor¹, húgyhólyag¹, prosztata¹, vastagbél¹, végbél¹, máj¹, tüdõ- (mind kissejtes, mind nem kissejtes típusú), hasnyálmirigy¹, nyelõcsõ¹, száj¹, garat¹, vese¹, csont¹, agyalapi, petefészek¹, méh¹, bõr¹, fej és nyak¹, méhnyak- és gégerák. 28. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett rák körülírt tumor. 29. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett rák áttétes tumor.. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó egységdózis-formula. 31. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó steril injektálható egységdózis-formula. 32. A. vagy 31. igénypont szerinti egységdózisformula, ahol az említett dózisforma liofilizált. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)
!HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére
!HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000041T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 1 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 71 (22) A bejelentés napja: 0. 02.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)
!HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000417T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 17 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 813663 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 70476 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra
!HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000781T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 024638 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7779 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 309 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000089T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7803 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 765 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000476T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 76 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 744629 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000732T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 77899 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 76909 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008672T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 79006 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007022T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 733575 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel
!HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra
!HU000006609T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 021562 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/16 (2006.01)
!HU000006105T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 105 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 108356 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008447T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 749 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 864 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000864T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 864 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81166 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000005785T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 753349 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008402T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783960 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000726T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 26 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 830 (22) A bejelentés napja: 200.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01)
!HU000007517T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 022648 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000392T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 014936 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003879T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290990 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007545T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 08 021581 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000111T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 111 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2919 (22) A bejelentés napja: 2006..
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 292408 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 839331 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004718T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79161 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004582T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 803194 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben