(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07K /02 (06.01) A61K 31/47 (06.01) A61P 31/12 (06.01) C07D 24/04 (06.01) C07D 1/12 (06.01) C07D 417/14 (06.01) C07D 487/04 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/SE 0/ () Elsõbbségi adatok: SE SE SE (72) Feltalálók: ROSENQUIST, Asa, c/o Medivir AB, S Huddinge (SE); THORSTENSSON, Fredrik, c/o IFM Faculty, S Linköping (SE); JOHANSSON, Per-Ola, c/o IFM Faculty, S Linköping (SE); KVARNSTRÖM, Ingemar, c/o IFM Faculty, S Linköping (SE); SAMUELSSON, Bertil, c/o Medivir AB, S Huddinge (SE); WALLBERG, Hans, c/o Medivir AB, S Huddinge (SE) (73) Jogosultak: Medivir AB, Huddinge (SE); Tibotec Pharmaceuticals, Little Island, Co. Cork (IE) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) HCV NS3 szerinproteáz-inhibitorok HU T2 A leírás terjedelme 68 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány mûszaki területe A találmány tárgya flavivírus HCV NS3 szerinproteáz új inhibitorai és eljárás alkalmazásukra a HCV megelõzésére vagy kezelésére. A találmány háttere A HCV NS3 szerinproteáza többfunkciós protein, amely egy szerinproteáz-domént és egy RNS-helikáz domént tartalmaz. Az NS4A proteáz kofaktor, amely viszonylag kis fehérje, abszolút szükséges a fokozott szerinproteáz-aktivitáshoz. Az NS3 szerinproteáz a vírus életciklusában lényeges. A röntgensugár-kristályszerkezet szerinti kimutatás alapján a szubsztrát kötõdési helyének analízisébõl azt találták, hogy az NS3 proteáz kötõdési helye nagyon vékony, és a kis molekulainhibitor elõállításának kitett oldószerkihívást jelent. Feltételezik, hogy két HCV-proteáz-inhibitorral is beindultak klinikai kísérletek, mégpedig a WO számú dokumentumban leírt Boehringer Ingelheim-féle BILN 61-gyel és a WO számú dokumentumban leírt Vertex VX 90-nel. Számos hasonló peptidomimetikus HCV-proteáz-inhibitort is javasoltak a tudományos és a szabadalmi irodalomban. Az ilyen irodalomban leírt peptidomimetikumok túlnyomó többségében az a közös, hogy az inhibitor P2 helyzetében L¹propil-származék van jelen, és ez kölcsönhatásba lép a HCV-proteáz enzim S2 alhelyével. A BILN 61 esetében az L¹prolin kinolin-éterrel szubsztituált a 4¹es helyzetben, míg a VX 90 egy karbociklusos gyûrût tartalmaz, amely az L¹prolin-gyûrûvel van kondenzálva. A legtöbb peptidomimetikum még tartalmaz további L¹aminosav-származékokat is, amelyek a P3 helyzetben peptidkötéssel kapcsolódnak, és sok javasolt inhibitor még P4¹, P¹ és P6¹tá meghosszabbított további L¹aminosav-származékokat is tartalmaz. Nyilvánvalóvá vált, hogy a BILN 61 vagy a VX 90 hosszan tartó adagolása HCV-mutánsokat szelektál, amelyek a megfelelõ gyógyszerrel szemben rezisztensek, úgynevezett gyógyszer escape mutánsok. Ezek a gyógyszer escape mutánsok jellegzetes mutációkat tartalmaznak a HCV-proteáz-genomban, nevezetesen D168V¹t, D168Y¹t és/vagy A16S¹t. A HCV kezelési paradigmáinak ily módon hasonlítania kell a HIV-kezeléshez, ahol a gyógyszer escape mutációk is gyorsan keletkeznek. Ennek megfelelõen további különbözõ rezisztenciájú mintákra lesz konzisztensen szükség, hogy a hanyatló állapotú pácienseknek kezelési opciókat lehessen nyújtani, és a jövõben többféle gyógyszeres kombinációs terápia lesz valószínûleg már az elsõ vonalbeli kezelés során is. A HIV-gyógyszerekkel és különösen a HIV-proteázinhibitorokkal szerzett tapasztalat továbbá hangsúlyozta, hogy a szuboptimális farmakokinetikumok és adagolási rendek gyorsan eredményezhetnek nem szándékos megfelelõségi (compliance) hibákat. Ez viszont azt jelenti, hogy a megfelelõ gyógyszerekre a HIV-rezsimben a 24 órás völgykoncentráció (minimális plazmakoncentráció) a nap nagy részében gyakran az IC 90 ¹ vagy ED 90 -küszöb alá esik. Úgy gondolják, hogy legalább az IC 0, de még reálisabban az IC 90 vagy ED órás völgyszintje lényeges abból a célból, hogy lelassítsa a gyógyszer escape mutánsok kifejlõdését és a szükséges farmakokinetika és gyógyszeranyagcsere elérése, ami lehetõvé teszi az ilyen völgyszinteket, szigorú kihívást jelent a gyógyszertervezésnek. A HCV-proteáz-inhibitorok irodalmának erõsen peptidomimetikus természete a többszörös peptidkötéseket tartalmazó természetes konfigurációkban farmakokinetikai akadályt képez a hatásos dózisrezsimek számára. A találmány rövid leírása A találmány elsõ aspektusának megfelelõen (VI) általános képletû vegyületeket állítunk elõ: VI ahol A jelentése C(=O)OR 1 vagy C(=O)NHSO 2 R 2, ahol R 1 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport; R 2 jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport; ahol R 2 adott esetben 1 3-szor van szubsztituálva egymástól függetlenül halogénatommal, oxo¹, nitril¹, azido¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal, NH 2 C(=O), Y NRaRb, Y OR b, Y C(=O)Rb, Y (C=O)NRaRb, Y NRaC(=O)Rb, Y NHSO p Rb, Y S(=O)pRb, Y S(=O) p NRaRb, Y C(=O)Rb vagy Y NRaC(=O)ORb csoporttal; Y jelentése egymástól függetlenül vegyértékvonal vagy 1 3 szénatomos alkiléncsoport; Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport; Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport; p értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; M jelentése CR 7 R 7 ; Ru jelentése hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport; R 7 jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)-csoport vagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek bármelyike adott esetben 1 3 halogénatommal vagy egy amino¹, SH vagy (0 3 szénatomos alkil)-cikloalkil-csoporttal van szubsztituálva, vagy R 7 jelentése J; 2

3 R 7 hidrogénatom vagy R 7 -tel együtt adott esetben R 7 a -val szubsztituált 3 6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez, ahol R 7 a jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 3 szénatomos cikloalkil¹, 2 8 szénatomos alkenilcsoport, melyek mindegyike adott esetben halogénatommal szubsztituált; vagy R 7 a jelentése J; q értéke 0 vagy 1 és k értéke 0 3; Rz jelentése hidrogénatom, vagy a csillagos szénatommal együtt olefinkötést képez; Rq jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; W jelentése CH 2, O, OC(=O)NH, OC(=O), S, NH, NRa, NHSO 2, NHC(=O)NH vagy NHC(=O), NHC(=S)NH vagy vegyértékvonal; R 8 jelentése 1 vagy 2 telített, részben telített vagy telítetlen gyûrût tartalmazó gyûrûrendszer, melyek mindegyike 4 7 gyûrûs atomot tartalmaz, és amelyek mindegyike 0 4 heteroatomot tartalmaz a kén, oxigén és nitrogénbõl megválasztva, és a gyûrûrendszer adott esetben a W¹tõl 1 3 szénatomos alkilcsoporttal van térben elkülönítve; amely R 8 csoportok mindegyike adott esetben mono¹, di¹ vagy triszubsztituált lehet R 9 -cel, ahol R 9 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, oxo¹, nitril¹, azido¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, NH 2 CO, Y NRa Rb, Y O Rb, Y C(=O)Rb, Y (C=O)NRa Rb, Y NRaC(=O)Rb, Y NHSO p Rb, Y S(=O) p Rb, Y S(=O) p NRaRb, Y C(=O)ORb és Y NRaC(=O)ORb; ahol Ra jelentése Ra, azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése S vagy O, R 8 jelentése (0 3 szénatomos alkil)-aril-csoport vagy (0 3 szénatomos alkil)-heteroaril-csoport, és Y vegyértékvonal, és Rb jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, akkor Ra jelentése Ra vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; és ahol az említett karbociklusos vagy heterociklusos adott esetben R -zel szubsztituált, ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, amino¹, szulfonil¹, (1 3 szénatomos alkil)-szulfonil¹; NO 2, OH, SH csoport, halogénatom, halogén-alkil¹, karboxil¹, amidocsoport, Rx jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport; vagy Rx jelentése J; T jelentése CHR 11 vagy NRd, ahol Rd jelentése hidrogénatom, 1 3 szénatomos alkilcsoport; vagy Rd jelentése J; R 11 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, melyek mindegyike szubsztituálva lehet halogénatommal, oxo¹, nitril¹, azido¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklikus, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal, valamint NH 2 CO, Y NRaRb, Y O Rb, Y C(=O)Rb, Y (C=O)NRaRb, Y NRaC(=O)Rb, Y NHSO p Rb, Y S(=O) p Rb, Y S(=O) p NRaRb, Y C(=O)ORb, Y NRaC(=O)ORb csoporttal; vagy R 11 jelentése J; ha J jelen van, akkor jelentése egyetlen 3 tagú telített vagy részben telítetlen alkilénlánc, amely az R 7 /R 7 cikloalkilcsoporttól vagy az R 7 -hez kapcsolódó szénatomtól terjed, R 7, Rd, Rj, Rx, Ry vagy R 11 valamelyikéig terjedve makrociklust képez, amely lánc adott esetben meg van szakítva egy három heteroatommal, mégpedig egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatommal vagy NR 12 -vel, és ahol a láncban 0 3 szénatom adott esetben R 14 -gyel szubsztituált, ahol R 12 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 3 6 szénatomos cikloalkil- vagy C(=O)R 13 ; R 13 jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport; R 14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, amino¹, oxo¹, tiocsoport vagy 1 6 szénatomos tioalkilcsoport, ahol m értéke 0 vagy 1; és n értéke 0 vagy 1; U jelentése oxigén vagy hiányzik; R 1 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, melyek mindegyike szubsztituálva lehet halogénatommal, oxo¹, nitril¹, azido¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoporttal, NH 2 CO, Y NRaRb, Y O Rb, Y C(=O)Rb, Y (C=O)NRaRb, Y NRaC(=O)Rb, Y NHS(=O) p Rb, Y S(=O) p Rb, Y S(=O) p NRaRb, Y C(=O)ORb, Y NRaC(=O)ORb csoporttal; G jelentése O, NRy, NRjNRj ; Ry jelentése H, 1 3 szénatomos alkilcsoport; vagy Ry jelentése J; az egyik Rj hidrogén és a másik Rj hidrogénatom vagy jódatom; R 16 jelentése hidrogénatom; vagy R szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklikus, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport lehet, amelyek valamelyike szubsztituálva lehet halogénatommal, oxo¹, nitril¹, azido¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal vagy az alábbi csoportokkal: NH 2 CO, Y NRaRb, Y O Rb, Y C(=O)Rb, Y (C=O)NRaRb, Y NRaC(=O)Rb, Y NHSO p Rb, Y S(=O) p Rb, Y S(=O) p NRaRb, Y C(=O)ORb, Y NRaC(=O)ORb; ahol az 1 6 szénatomos alkil- vagy 1 3 szénatomos alkilcsoportban bármelyik szénatom egyéb megnevezés hiányában adott esetben szubsztituálva lehet egy, kettõ vagy ahol a vegyérték megengedi, három halogénatommal; és az összes aril- és cikloalkilcsoport a (0 3 szénatomos alkil)-aril- és (0 3 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)- csoportban egyéb megnevezés hiányában adott esetben szubsztituálva lehet 1 3 szubsztituenssel, 3

4 mégpedig halogénatommal, hidroxil¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, 1 6 szénatomos alkanoil¹, amino¹, azido¹, oxo¹, merkapto- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal, ahol mindegyik karbociklusos és heterociklusos csoport (0 3 szénatomos alkil)- karbociklusos és (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoportban egyéb megnevezés hiányában adott esetben 1 3-szor szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, 1 6 szénatomos alkanoil¹, amino¹, azido¹, oxo¹, merkapto¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos és (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal; minden aminocsoport lehet NH 2, NH¹(1 6 szénatomos alkil)- vagy N¹(1 6 szénatomos alkil) 2 -csoport, és mindegyik amidocsoport lehet C(=O)NH 2, C(=O)NH-(1 6 szénatomos alkil)¹, C(=O)N- (1 6 szénatomos alkil) 2 ¹ és NH(C=O)-1 6 szénatomos alkilcsoport; vagy gyógyászatilag elfogadható sója. Anélkül, hogy az elmélettel korlátoznánk magunkat vagy az egyes változókra kísérleti kötõdési módokat rendelnénk hozzá, egyszerûség kedvéért használjuk a P1, P2, P3 és P4 fogalmakat, és ezeknek lényegében a szokásos jelentésük van, ahogy azt Schechter & Berger, (1976) Biochem. Biophys. Res. Comm. 27, irodalmi helyen szemlélteti, és az inhibitornak azokat a részeiket jelöli, amelyekrõl feltételezzük, hogy megtöltik az enzim S1, S2, S3 és S4 alhelyeit, ahol az S1 a hasadási oldallal szomszédos, és az S4 a hasadási oldaltól van távol. A kötõdési módtól függetlenül a (VI) stb. képlettel definiált komponensek is a találmányhoz tartoznak. Így például feltételezzük, hogy az R 16 G leválócsoport kölcsönhatásba léphet az S3 és S4 alhelyekkel, különösen ha m és/vagy n értéke 0. A találmány szerinti különbözõ változatokat fogalmilag megjeleníthetjük, mint R 16 G P4 P3 P2 P1¹et, ahol P3 és/vagy P4 távol lehet. P1, P3 és P4 mindegyike természetes vagy nem természetes aminosavszármazékból kialakított építõblokkot jelent, P2 szubsztituált karbociklusos maradék és G R 16 leválócsoport. Az építõkockák elõnyösen amidkötésekkel kapcsolódnak egymáshoz, melyek egymáshoz képest a P2 építõkocka minden oldalán fordítva vannak a találmány szerinti vegyületekben. A találmány további aspektusaihoz tartozik egy gyógyászati készítmény, amely a fent definiált találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazhatók ember HCV fertõzéseinek gyógyászati kezelésére vagy megelõzésére. Ennek megfelelõen a találmány további aspektusát képezi a fent definiált vegyület alkalmazása a gyógyászatban, például gyógyszer elõállítására ember vagy állat flavivírus által okozott fertõzéseinek kezelésére vagy megelõzésére A flavivírushoz tartozik például a BVDV, a dengue és különösen a HCV. A találmány szerinti vegyületekben a P2¹t és a P3¹at összekapcsoló amidkötés együtt fordított a P1¹et és P2¹t összekötõ amidkötéshez viszonyítva, azaz a P1 és P3 aminosavszármazékok a P2 váz mindegyik oldalán egyaránt aminocsoportjaikon keresztül kapcsolódnak a savcsoportokhoz a P2 váz mindegyik oldalán. Ez azt jelenti, hogy a P3 és P4 oldalláncai [beleértve az R 16 sapkát (cap) olyan mértékig, ahogy ez kölcsönhatásba lép az S3¹mal vagy S4¹gyel] ellenkezõ irányba mutatnak a természetes peptidanyaghoz viszonyítva. A fordított P3 és P4 aminosavak másik következménye az, hogy ezen aminosavak oldalláncai a természetes peptid anyaghoz viszonyítva egy atommal kiszorulnak. Ily módon a P3 és P4 oldallánc irányának megváltozásától azt lehetnek várni, hogy kedvezõen befolyásolja a nem természetes D sztereokémiát a P3 és/vagy P4 és/vagy R 16 pocket filling csoportjai esetében (például oldalláncainál). Valójában az ilyen vegyületek rendszerint igen aktívak és a találmány tárgyát képezik. Azt találtuk azonban meglepõ módon, hogy még a találmány szerinti P3 és/vagy P4 helyén L¹aminosavoldalláncokat hordozó vegyületek is jó hatásúak, annak ellenére, hogy a megfelelõ egységnek az S3 vagy S4 zsebet különbözõ szögbõl kell megközelíteni a természetes peptidanyaghoz viszonyítva. Következésképpen az R 11 és/vagy R 1 L¹sztereokémiája és/vagy a megfelelõ konfiguráció R 16 -nál az L sztereokémia mímelésére a találmány egy kedvezõ aspektusát reprezentálja. Az S3 és/vagy S4 zsebek megközelítésének eltérõ szöge összefügg a találmány szerinti vegyületek azon képességével is, hogy az irodalomból ismert HCV-proteáz-inhibitorok által mutatott rezisztenciát elkerülik, ezek az inhibitorok mind ez idáig mind rendelkeztek a természetes vagy nem természetes L¹aminosav-csoportok szokásos peptid gerincével. Ahogy a HIV reverz transzkriptáz esetében, amely közismert arról, hogy gyorsan generál drug escape mutánsokat az antivirális terápia szelektív nyomása alatt, a HCV RNS-függõ RNS-polimeráz NSA¹ja igen gyenge korrigálókapacitással rendelkezik. EZ viszont azt jelenti, hogy a HCVpolimeráz erõsen hibás, és valószínû, hogy jellegzetes rezisztenciaminták jönnek létre, ha hosszabb idõszakig adagolják a HCV antivirális szereket. Még bevezetés launch elõtt is nyilvánvaló, hogy a lényegében peptides gerincû, bár makrociklizált BILN 61 és a P3 és P4 helyén lineáris peptidvázzal rendelkezõ Vertex NS3 proteáz inhibitor VX 90 gyorsan létrehozza a jellegzetes rezisztenciamutációkat az NS3 proteáz 1¹, 16- vagy 168¹as helyzeteiben [Lin és társai, J. Biol. Chem. (04), 279(17): ]. A találmány szerinti vegyületek egy elõnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol P1 jelentése hidrazinszármazék, azaz M jelentése NRu, ahol Ru elõnyösen hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport. További elõnyös vegyületek a találmány szerint azok a vegyületek, ahol M jelentése CR 7 R 7. 4

5 Az elõnyös megvalósítási formák azok közül a vegyületek közül, ahol M CR 7 R 7 ¹t jelent a (VI) képletben, az alábbi (VIA) általános képletû vegyületek: VIA q és k elõnyös értékei a (VI) képletben a következõk: 1:1, 1:2, 1:3, 2:2, 2:3, még elõnyösebben 0:2 és 0:0; és legelõnyösebben 0:1, ez esetben az elõnyös vegyületek az alábbi képletek egyikével jellemezhetõk: 1 VIdb Alternatív változatok olyan szerkezetek, amelyek a (VIda) és (VIdb) szerkezeteknek felelnek meg, ahol M jelentése NRu. A találmány szerinti vegyületek alternatív konfigurációjúak, tartalmaznak P3¹at, ne nem tartalmaznak P4 funkciót, ahol m értéke 1 és n értéke nulla. Elõnyös (VI) általános képletû P3¹at, de P4¹et nem tartalmazó vegyületek a (VIea) és (VIeb) képletû vegyületek: VIa 2 VIea VIb 3 VIc különösen, ahol Rz hidrogénatom vagy Rq hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti vegyületek mind P3, mind P4 funkciót tartalmaznak, ahol m és n mindegyike 1. Elõnyös (VI) általános képletû vegyületek azok, ahol mind P3 és mind 4 funkció szerepel, idetartoznak a (VIda) (VIdb) képletû alábbi vegyületek. 4 0 VIeb Alternatív változatok olyan (VIea) és (VIeb) szerkezetek, ahol M jelentése NRu. A további alternatív találmány szerinti vegyület konfigurációk azok, ahol m és n értéke nulla, és így az R 16 G csoportok a P2¹vel szomszédosak, de ahogy említettük fent, az R 16 G leválócsoport elõnyösen kölcsönhatásba léphet S3¹mal és/vagy S4¹gyel. A (VI) képletû elõnyös változatok azok, ahol m és n nulla, és ezek a vegyületek a (VIfa) képlettel jellemezhetõk: VIda VIfa

6 Alternatív változatok magukban foglalják a (VIfa) képletnek megfelelõ anyagszerkezeteket, ahol M jelentése NRu. A találmány szerinti vegyületek a fent ábrázolt lineáris molekulákat tartalmazhatják, más változatok szerint R 7 és R 7 együtt spirocikloalkilcsoportot, például spirociklopropilcsoportot képezhet, a találmány szerinti vegyületeket makrociklusokként ábrázolhatjuk, ahol a J összekötõ csoport a (VI) képletû vegyületben Rj, Rx, Ry, Rd vagy R 11 valamelyike között húzódik, más változat szerint a J makrociklus húzódhat az R 7 -tel szomszédos szénatomtól az Rj, Rx, Ry, Rd vagy Ru valamelyikéig. A (VI) képleten belül az ilyen makrociklusos szerkezetek elõnyös változatai azok, ahol m 0 és n 1, és ezek a (VIga) (VIgc) képletû vegyületek: 1 VIha 2 VIhb VIga VIgb 3 VIhc Elõnyösek azok a szerkezetek is, ahol a J lánc az R 7 -tel szomszédos szénatommal kapcsolódik. Ahol mind P3, mind P4 funkció hiányzik, azok az elõnyös (VI) képletû makrociklusos szerkezetek azok, ahol m és n 0, és ezek a (VIhe) és (VIhf) alábbi képletû vegyületek. 4 VIgc Elõnyösek továbbá azok a szerkezetek is, ahol a J lánc az R 7 -tel szomszédos szénatommal kapcsolódik. P3 és P4 funkciókat egyaránt tartalmazó (VI) általános képletû makrociklusos szerkezete elõnyös változatai azok, ahol mind m, mind n értéke 1, és idetartoznak a (VIha) (VIhc) képletû vegyületek: 0 VIhe VIhf 6

7 A megfelelõ szerkezetek, ahol a J lánc az R 7 -tel szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, is elõnyösek. Általában, például a fent illusztrált adott esetben makrociklusos szerkezetekben, a J linker 3 lánc atom, elõnyösen 4 7 láncatom, például vagy 6 láncatom, telített vagy részben telítetlen alkilénlánc, azaz alkilénlánc, amely 1 3 telítetlen kötést tartalmaz a szomszédos szénatomok között, rendszerint egy telítetlen kötést tartalmaz. A lánc hossza természetesen függ attól, hogy ajazrd,rj,rx,ryvagy R 11 -tõl indul ki vagy az R 7 -tel szomszédos szénatomtól. A megfelelõ láncok részletes leírása megtalálható a WO 00/9929 számú dokumentumban. J elõnyösen úgy van dimenzionálva, hogy gyûrûatomot tartalmazó makrociklust képezzen (ideértve a P1¹ben, P2¹ben, és ha jelen vannak, P3¹ban lévõ gyûrût képezõ csoportokat is). A J¹t elõnyösen úgy dimenzionáljuk, hogy 14 1 gyûrûatomos makrociklust kapjunk. A J lánc elõnyösen egy vagy két heteroatomot tartalmaz, amely lehet oxigén¹, kénatom, NH, N¹(1 6 szénatomos alkil)- vagy N C(=O)-(1 6 szénatomos alkil)- csoport, még elõnyösebben a J lánc adott esetben egy heteroatomot tartalmaz, amely lehet: NH vagy N C(=O)- (1 6 szénatomos alkil)-csoport, legelõnyösebben N(Ac). Még elõnyösebb, ha a nitrogénatomot tartalmazó lánc telített. Egy másik változat szerint a J egy heteroatomot, mégpedig oxigén- vagy kénatomot tartalmaz. A lánc lehet R 14 -gyel szubsztituált, például hidrogénnel vagy metilcsoporttal. A J linkerszerkezet elõnyösen telített, de az is lehet, hogy a J 1 3, elõnyösen egy kettõs kötést tartalmaz, amely az R 7 cikloalkilcsoporttól indul ki, hogy ha az jelen van. A kettõs kötés cisz vagy transz lehet. A J reprezentatív példáihoz tartozik a pentilén¹, hexilén¹, heptiléncsoport, melyek bármelyike szubsztituálva lehet 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, amino¹, oxo¹, tio- vagy 1 6 szénatomos tioalkilcsoporttal; továbbá lehet pentén-3-il¹, hexén-4-il¹, heptén--il-csoport, ahol a 3, 4 vagy a 3¹as és 4¹es, 4¹es és ¹ös szénatomok közötti kettõs kötést jelenti. Elõnyös R 7 és R 7 csoportok azok, ahol R 7 hidrogénatom és R 7 n¹etil¹, n¹propil¹, ciklopropil¹, ciklopropilmetil¹, ciklobutil¹, ciklobutil-metil¹, 2,2-difluor-etil- vagy merkapto-metil-csoport. Elõnyös változatok azok, ahol R 7 n¹propil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Alternatív elõnyös R 7 és R 7 konfigurációk azok, ahol R 7 hidrogénatom és R szénatomos cikloalkil- vagy (1 3 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)-csoport. További elõnyös R 7 és R 7 jelentések azok, ahol R 7 hidrogénatom és R 7 J. Egy másik változat szerint R 7 és R 7 együtt spirocikloalkilcsoportot képez, ez lehet például spirociklobutilgyûrû, és még elõnyösebben spirociklopropilgyûrû. Ebben a kontextusban a spiro egyszerûen azt jelenti, hogy a cikloalkilgyûrûnek van egy közös szénatomja a vegyület peptidvázával. A gyûrû szubsztituált vagy szubsztituálatlan. Elõnyös szubsztituensek lehetnek R 7 a -val mono- vagy diszubsztituáltak, ahol R 7 a jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 3 szénatomos cikloalkil- vagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, melyek mindegyike adott esetben halogénatommal szubsztituált. Alternatív módon a szubsztituens lehet a fent leírt J linkercsoport. A jelenleg elõnyös spirociklopropilgyûrû sztereokémiákat az alábbiakban definiáljuk. Elõnyösek különösen azok a szubsztituensek, ahol R 7 a jelentése etil¹, vinil¹, ciklopropilcsoport (azaz az R 7 /R 7 spiro cikloalkil gyûrûjének spirociklopropilszubsztituense), 1¹ vagy 2¹bróm-etil¹, 1¹ vagy 2¹fluoretil¹, 2¹bróm-vinil- vagy 2¹fluor-etil-csoport. Alternatív elõnyös konfiguráció A jelentésére a C(=O)OR 1, különösen ahol R 1 jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, például metil¹, etil- vagy terc-butil-csoport, legelõnyösebb a hidrogénatom. A C(=O)NHSO 2 R 2 jelentésénél különösen elõnyös az a változat, ahol R 2 jelentése adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomos alkil¹, elõnyösen metilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport, elõnyösen ciklopropilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 0 6 szénatomos alkil-arilcsoport, elõnyösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport. Elõnyös szubsztituensek az alábbiakban szerepelnek. A W R8 szubsztituens a P2 ciklusos csoporton lehet bármilyen prolinszubsztituens, melyeknek részletes leírása a következõ dokumentumokban található: WO 00/9929, WO 00/0943, WO 00/098, WO 99/07734, WO 99/07733, WO 02/926, WO03/30, WO 03/3349, WO03/064416, W=031663, WO03/0644, WO03/06446, WO03/6226, WO03/062228, WO03/87092, WO 03/99274, WO03/99316, WO03/99274, WO04/03670, WO04/032827, WO04/0378, WO04/43339, WO04/92161, WO04/72243, WO04/93798, WO04/9391, WO04/9442, WO04/, WO04/12, WO04/3996, WO stb. Elõnyös W csoportok azok, ahol W jelentése OC(=O)NH, OC(=O), NH, NR 8, NHS(O) 2 vagy NHC(=O), különösen OC(=O)NH vagy NH. Elõnyös R 8 csoportok a W csoportban lehetnek szubsztituált 0 3 szénatomos alkil-karbociklusos vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoportok, ideértve a következõ dokumentumokban leírtakat: WO , WO és WO 00/ Így például észterszubsztituensek, W R 8, a P2 ciklusos csoporton magukban foglalják a WO 01/74768 számú dokumentumban leírtakat, például 1 6 szénatomos alkanoil-oxi¹, (0 3 szénatomos alkil)-ariloil-oxi-csoport, különösen (adott esetben szubsztituált) benzil-oxi- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterocikloil-oxi-csoport, különösen 7

8 Ebben a publikációban alternatív W R 8 lehetõségek is szerepelnek, például 1 6 szénatomos alkil¹, például etil¹, izopropil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklikus, például ciklohexil¹, 2,2-difluor-etil¹, C(=O)NRc csoport, ahol Rc jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-ciklopropil¹, (0 3 szénatomos alkil)-aril- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklikus csoport. Elõnyös W csoportokhoz tartozik az S és különösen az O. R 8 elõnyös értékei az ilyen változatokban lehetnek (0 3 szénatomos alkil)-aril- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heteroaril-csoport, melyek közül bármelyik adott esetben mono- di¹ vagy triszubsztituált lehet R 9 -cel, ahol R 9 jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, NO 2, OH, halogénatom, trifluor-metil¹, amino- vagy amidocsoport (például amino- vagy amidocsoport, amelyek adott esetben mono- vagy diszubsztituáltak lehetnek 1 6 szénatomos alkilcsoporttal), továbbá lehet (0 3 szénatomos alkil)- aril¹, (0 3 szénatomos alkil)-heteroaril¹, karboxil¹, arilvagy heteroarilcsoport, melyek adott esetben R -zel szubsztituáltak; ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport (például 1 6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport), amidocsoport [például (1 3 szénatomos alkil)-amid¹], szulfonil- (1 3 szénatomos alkil)¹, NO 2, OH, halogénatom, trifluor-metil¹, karboxil- vagy heteroarilcsoport. R szénatomos alkilkomponense, például (0 3 szénatomos alkil)-aril- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heteroaril-csoport, elõnyösen metilcsoportot jelent, és különösen elõnyösen nincs jelen, azaz C 0. Az arilvagy heteroarilkomponens részletesen megtalálható az alábbi definícióban. R 9 elõnyösen lehet 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport [például di(1 3 szénatomos alkil)-amino-csoport], amid [például NHC(O)- (1 6 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH-(1 3 szénatomos alkil)¹], aril- vagy heteroarilcsoport, az aril- vagy heteroarilcsoport adott esetben R -zel szubsztituált; ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, aminocsoport [például mono- vagy di(1 3 szénatomos alkil)-amino-csoport], amido[például ¹NHC(O)-(1 3 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH-(1 6 szénatomos alkil)-csoport], halogénatom, trifluor-metil- vagy heteroarilcsoport. R jelentése elõnyösen 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, amino¹, amidocsoport [például NHC(O)-(1 6 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH- (1 6 szénatomos alkil)-csoport], halogénatom vagy heteroarilcsoport. R jelentésében különösen elõnyös a metil¹, etil¹, izopropil¹, terc-butil¹, metoxicsoport, klóratom, amino¹, amido- [például NHC(O)-(1 3 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH-(1 6 szénatomos alkil)-csoport], vagy (1 3 szénatomos alkil)-tiazol. R 8 elõnyös jelentései a következõk: 1¹naftil-metil¹, 2¹naftil-metil¹, benzil¹, 1¹naftil¹, 2¹naftil- vagy kinolinilcsoport, melyek bármelyike lehet szubsztituálatlan vagy a fent definiált R 9 csoporttal mono- vagy diszubsztituált, különösen 1¹naftil-metil- vagy kinolinilcsoport, amely szubsztituálatlan, mono- vagy diszubsztituált a fent megadott R 9 csoporttal. R 8 jelentése elõnyösen: csoport, ahol R 9a jelentése 1 6 szénatomos alkil¹; 1 6 szénatomos alkoxicsoport; tio-(1 3 szénatomos alkil)-csoport; vagy adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; (0 3 szénatomos alkil)-aril¹; vagy (0 3 szénatomos alkil)-heteroarilcsoport, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, ahol az aril¹, heteroaril- vagy heterociklusos csoport adott esetben R -zel szubsztituált, ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, amino¹, amido¹, heteroaril- vagy heterociklusos csoport; és R 9b jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, amino¹, amido¹, nitro¹, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy karboxilcsoport. R 9a jelentése elõnyösen aril- vagy heteroarilcsoport, melyek mindegyike adott esetben R csoporttal lehet szubsztituálva, különösen ahol R 9 jelentése az alábbi csoportok egyike: ahol R jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil- vagy (0 3 szénatomos alkil)-(3 6 szénatomos cikloalkil)-csoport, amino- (például 1 6 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport), amido- [például NHC(O)-(1 6 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH-(1 6 szénatomos alkil)-csoport], heteroarilvagy heterociklusos csoport. R 9a jelentése elõnyösen fenilcsoport, és így R 8 jelentése az alábbi képletû csoport: ahol R a jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; és R 9b jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, amino- [például (1 3 szénatomos alkil)- amino-csoport], amido- [például NHC(O)-(1 6 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH(¹1 3 szénatomos alkil)¹], nitro¹, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy karboxilcsoport. Egy alternatív elõnyös R 8 lehet az alábbi képletû csoport: 8

9 ahol R a jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil- vagy (0 3 szénatomos alkil)-(3 6 szénatomos cikloalkil)-csoport, amino- (például aminocsoport, amely adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal lehet mono- vagy diszubsztituálva), amido- [például NHC(O)- (1 6 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH(1 3 szénatomos alkil)- vagy C(=O)N-(1 3 szénatomos alkil) 2 ], heteroaril- vagy heterociklusos csoport; és R 9b jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, vagy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, amido- [például NHC(O)-(1 6 szénatomos alkil)- vagy C(=O)NH- (1 3 szénatomos alkil)- vagy C(=O)N-(1 3 szénatomos alkil) 2 ], nitro¹, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy karboxilcsoport. A közvetlenül elõbb definiált R 9b csoportokban R 9b elõnyösen 1 6 szénatomos alkoxi¹, még elõnyösebben metoxicsoport. További R 8 csoport lehet például, ha W alábbi képletû éter ahol W jelentése nitrogénatom vagy CH, r értéke 0 vagy 1, Ra jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, hidroxi- vagy aminocsoport, és Rb jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 1 6 szénatomos tioalkil¹, cikloalkil-(1 3 szénatomos alkoxi)¹, (1 3 szénatomos alkoxi)-(1 3 szénatomos alkil)¹, (0 3 szénatomos alkil)-aril- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, különösen elõnyös éter szubsztituens a 7¹metoxi-2-fenil-kinolin-4-il-oxi-csoport. Ha W vegyérték vonalat jelent, akkor R 8 elõnyösen szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos gyûrûrendszer, melynek leírása a WO 04/ vagy WO 04/11366 számú dokumentumban található. Ha W vegyértékvonalat jelent, akkor R 8 jelentése a következõ aromás csoportok közül kerül ki, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek: 1H¹pirrol¹, 1H¹imidazol¹, 1H¹pirazol¹, furán¹, tiofén¹, oxazol¹, tiazol¹, izoxazol¹, izotiazol¹, piridin- piridazin¹, pirimidin¹, pirazin¹, ftalazin¹, kinoxalin¹, kinazolin¹, kinolin¹, cinnolin¹, 1H¹pirrolo[2,3-b]piridin¹, 1H¹indol¹, 1H¹benzo-imidazol¹, 1H¹indazol¹, 7H¹purin¹, benzo-tiazol¹, benzooxazol¹, 1H¹imidazo[4,-c]piridin¹, 1H¹imidazo[4,-b]piridin¹, 1,3-dihidrobenzo-imidazol-2-on¹, 1,3-dihidrobenzo-imidazol-2-tion¹, 2,3-dihidro-1H¹indol¹, 1,3-dihidroindol-2-on¹, 1H¹indol-2,3-dion¹, 1,3-dihidrobenzo-imidazol-2-on¹, 1H, 1H¹pirrolo [2,3-c]piridin¹, benzo-furán¹, benzo[b]tiofén¹, benzo[d]izoxazol¹, benzo[d]izotiazol¹, 1H¹kinolin-2-on¹, 1H¹kinolin-4-on¹, 1H¹kinazolin-4-on¹, 9H¹karbazol¹, 1H¹kinazolin-2-on-csoport. Ha W vegyértékvonalat jelent, akkor további példák lehetnek a nem aromás csoportok, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek: aziridin¹, azetidin¹, pirrolidin¹, 4,-dihidro-1H¹pirazol¹, pirazolidin¹, imidazolidin- 2-on¹, imidazolidin-2-tion¹, pirrolidin-2-on¹, pirolidin-2,- dion¹, piperidin-2,6-dion¹, piperidin-2-on¹, piperazin- 2,6-dion¹, piperazin-2-on¹, piperazin¹, morfolin¹, tiomorfolin-1,1-dioxid¹, pirazolidin-3-on¹, imidazolidin-2,4- dion¹, piperidin¹, tetrahidrofurán¹, tetrahidropirán¹, [1,4]dioxán¹, 1,2,3,6-tetrahidropiridincsoport. Ha W vegyértékvonal, akkor R 8 elõnyös jelentései magukban foglalják a tetrazolt és származékait. A tetrazolcsoport a ciklusos P2 vázhoz kapcsolódik, és adott esetben az alábbi módon lehet szubsztituálva: ahol Q* jelentése hiányzik, vagy CH 2, O, NH, N(R 1 *), S, S(=O) 2 vagy (C=O) ; ahol Q* lehet még: hiányzik, CH 2 vagy NH; Y* jelentése: hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 0 3 szénatomos aril¹, 0 3 szénatomos heterociklusos csoport és R 1 * lehet: hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, karbociklikus, 0 3 szénatomos aril- vagy 0 3 szénatomos heterociklusos csoport. A szubsztituált tetrazolokra példákat találhatunk a WO04/ számú dokumentum 1. táblázatában és a közvetlen ezt követõ szerkezetek, vagy a WO04/11366 számú dokumentumban vannak leírva. További elõnyös R 8 értékek, ha W vegyértékvonalat jelent, a triazol és annak származékai. A triazolcsoport a P2 váz ciklusos vázhoz kapcsolódik és adott esetben az alábbi módon lehet szubsztituálva: ahol X* és Y* egymástól függetlenül lehet hidrogénvagy halogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 0 3 szénatomos karbociklusos, CH 2 -amino¹, CH 2 -aril-amino¹, CH 2 -diaril-amino¹, (C=O)-amino¹, (C=O)-aril-amino¹, (C=O)-diaril-amino- 0 3 szénatomos aril¹, 0 3 szénatomos heterociklusos csoport vagy alternatív módon X* és Y* a kapcsolódó szénatomokkal együtt ciklusos csoportot képez, amely aril- vagy heteroarilcsoport lehet. 9

10 A szubsztituált triazolok reprezentatív példái szerepelnek a WO04/ számú dokumentum 2. táblázatában és a közvetlen azután következõ szerkezetekben vagy a WO04/11366 számú dokumentumban vannak leírva. További elõnyös R 8 értékek, ha W vegyértékvonalat jelent, a piridazinon és annak származékai. A piridazinoncsoport a ciklusos P2 vázhoz kapcsolódik, és adott esetben az alábbi módon lehet szubsztituálva: ahol X*, Y* és Z* egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, N 3, halogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, karbociklikus, amino¹, 0 3 szénatomos aril¹, S¹aril¹, O¹aril¹, NH-aril¹,diaril-amino¹, diheteroaril-amino¹, 0 3 szénatomos heterociklusos, S¹heteroaril¹, O¹heteroaril¹, NH¹heteroaril-csoport, vagy együtt X és Y vagy Y és Z a kapcsolódó szénatomokkal aril- vagy heteroaril- ciklusos csoportot képez. A szubsztituált piridazinonok reprezentatív példái megtalálhatók a WO04/ számú dokumentum 3. táblázatában és a közvetlenül azt követõ szerkezetekben vagy a WO04/11366 számú dokumentumban. Elõnyös P3 csoportok, azaz ha m értéke 1, hasonlítanak a természetes vagy nem természetes aminosavakhoz, különösen az alifás aminosavakhoz, ilyenek például az L¹valil¹, L¹leucil¹, L¹izoleucil- vagy L¹t-leucilcsoport, további elõnyös P3 csoportok találhatók a WO 02/01898 számú dokumentumban, és ilyenek a (0 3 szénatomos alkil)-cikloalkil-alanin, különösen ciklohexil-alanin, amely adott esetben CO 2 Rg csoporttal szubsztituált, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-aril¹, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, (0 3 szénatomos alkil)-cikloalkil-csoport vagy amin; vagy N¹acetil-piperidin vagy tetrahidropirán. Elõnyös R 11 csoportokhoz tartoznak az 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport, például (0 3 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)- csoport, (0 3 szénatomos alkil)-aril- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heteroaril-csoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituált hidroxilcsoporttal, halogénatommal, amino¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 1 6 szénatomos tioalkil¹, C(=O)OR 14, karboxil¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-karbonil¹, aril¹, heteroaril- vagy heterociklusos csoporttal, különösen ahol a szubsztituens hidroxilvagy C(=O)OR 14 csoport. Különösen elõnyös R 11 lehet terc-butil¹, izobutil¹, ciklohexil¹, fenil-etil¹, 2,2-dimetil-propil¹, ciklohexil-metil¹, fenil-metil¹, 2¹piridil-metil¹, 4¹hidroxi-fenil-metilvagy karbobil-propil-csoport. A legelõnyösebb R 11 csoportok a terc-butil¹, izobutil- vagy ciklohexilcsoport. A találmány egyik változata olyan vegyületekre vonatkozik, ahol P4 hiányzik (azaz n értéke 0), és ahol a P3 csoportban nincs karbonilcsoport, azaz U hiányzik. Reprezentatív csoportok az (Ii) képletû alábbi vegyületek: Ii ahol Rx Ry jelentése a fenti, elõnyösen hidrogénatom, R 11 jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, elõnyösen 3 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, például az 1¹valil, L¹leucil, L¹izoleucil, L¹t-leucil oldalláncai; vagy (0 2 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)¹, például ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport. R 16a jelentése Rba, S(=O)pRba, C(=O)Rba; Rba jelentése 1 6 szénatomos alkil¹, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport. Egy másik változat szerint az (Ii) részszerkezetû vegyületek egy megfelelõ R 7 csoport, és Rx, Ry vagy R 11 egyike között makrociklizálva lehetnek. A P3 csoportok reprezentatív változatai, melyek nem tartalmaznak karboxilcsoportot (azaz változóképpen az U hiányzik), magukban foglalják a (VIic) (VIid) alábbi képletû csoportokat: VIia VIib VIic VIid

11 ahol Ar jelentése karbociklusos vagy heterociklikus csoport, különösen aril- vagy heteroarilcsoport, melyek bármelyike adott esetben R 9 -cel lehet szubsztituálva. Bár a (VIia) (VIid) részszerkezeteket egy olyan vegyület kontextusában illusztráltuk, ahol k értéke 1 és q 0, nyilvánvaló, hogy a (VIi) képletû konfigurációk vonatkoznak a q és k egyéb értékeire is. Hasonlóképpen, bár a (VIic) és (VIid) képletû részszerkezetek leucinnak megfelelõ R 11 csoportot mutatnak, nyilvánvaló, hogy ezek a konfigurációk alkalmazhatók más R 11 csoportokra is, különösen azokra, amelyek hasonlítanak a természetes vagy nem természetes L¹aminosavak oldalláncaira, például a t¹butil-alanin/t¹leucinra. R 1 azokban a találmány szerinti vegyületekben, ahol n értéke 1, elõnyösen adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomos alkil- vagy (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport, például (0 3 szénatomos alkil)- (3 7 szénatomos cikloalkil)-csoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituált lehet. Elõnyös P4 csoportok a természetes vagy nem természetes aminosav analógok, különösen alifás aminosavak, például L¹valil, L¹leucil, L¹izoleucil, L¹t-leucil vagy L¹ciklohexil-alanin, és így elõnyös R 1 csoportok lehetnek ciklohexil¹, ciklohexil-metil¹, terc-butil¹, izopropil¹, vagy izobutilcsoport. G elõnyös értékei az NRy, különösen ahol Ry metilcsoport vagy elõnyösen hidrogénatom vagy hidrazin. A G elõnyös jelentése oxigén, azaz egy P4 karbonilcsoportját tartalmazó észtert definiálunk (hogy ha az jelen van) vagy a P3 karbonilcsoportját (ha jelen van) vagy egy étert abban az esetben ha U hiányzik. Elõnyös gyógyászatilag elfogadható éterek vagy észterekként R 16 megadott leválócsoportokhoz tartozik az 1 6 szénatomos alkil- (különösen metil- vagy t¹butilcsoport), (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport (különösen piridil¹, benzimidazolil¹, piperidil¹, morfolinil¹, piperazinilcsoport) vagy (0 3 szénatomos alkil)- karbociklusos csoport (különösen fenil¹, benzil- vagy indanilcsoport), melyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal, halogénatommal, amino- vagy 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal. Elõnyös találmány szerinti vegyületekhez tartozik egy hidrazincsoport, például ha T NRd és m 1; ahol n nulla vagy 1. Egy másik változat szerint különösen m nullát jelent, G lehet NRjNRj, például NHNH csoport. Általában nem tartoznak ide azok a vegyületek, amelyeknél mind G, mind T hidrazint jelent. A (VI) képletû vegyületeken belül elõnyös hidrazinok azok, ahol m és n nulla, és idetartoznak az alábbi (VIja) (VIjb) részszerkezetû vegyületek: VIja VIjb R 16 a (VIja) és (VIjb) képletben úgy tekinthetõ, mint egy alkilcsoport [vagy (1 3 szénatomos alkil)-heterociklusos- vagy (1 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport], ahol az elsõ alkil szénatom szubsztituálva lehet oxocsoporttal, és így egy ketocsoportot definiál, és R 16 az alkilcsoport, alkilheterociklusos vagy alkilkarbociklusos csoport maradéka. A (VIjb) képlet olyan változatot ábrázol, ahol R 16 metiléncsoport, melynek szénatomja egy oxocsoporttal szubsztituált, továbbá szubsztituálva lehet ORb csoporttal, és ahol Rb jelentése a fenti, továbbá 1 6 szénatomos alkilcsoport, például t¹butil¹, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport, például piridil- vagy (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport, például benzil- vagy fenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek a fent megadott módon. A (VIja) és (VIjb) részszerkezetû vegyületek lehetnek lineáris molekulák, ahogy azt megmutatjuk (ahol mindkét Rj hidrogénatom), vagy elõnyösen az egyik ábrázolt Rj csoport J útján megfelelõ R 7 csoporttal lehet makrociklizálva. A (VI) képletû hidrazinok, ahol m értéke 1, magukban foglalják az alábbi (VIjc) és (VIjd) részszerkezeteket is: VIjc VIjd ahol G, R 1,R 16, Rx, Rd, Rq, Rz és Ru jelentése a (VI) képletû vegyületnél fent megadott. A (VIjc) és (VIjd) részszerkezetû vegyületek lehetnek lineáris molekulák (ahol mind Rx, mind Rd hidrogénatomot jelent), vagy elõnyösen Rx és Rd csoportok közül az egyik a J útján megfelelõ R 7 csoporttá lehetnek makrociklizálva. Bár a (VIja) és (VIjd) képletû vegyületeket úgy ábrázoljuk, hogy egy P2 vázú öttagú karbociklusos gyûrû, nyilvánvaló, hogy a találmánynak ez az aspektusa 11

12 ugyanúgy érvényesíthetõ q és k más konfigurációira is. A (VIja) és (VIjd) képleten belül elõnyös változatok azok, ahol Rq és Rz hidrogénatom, vagy azok, ahol Rz olefines kötés és Rq 1 3 szénatomos alkilcsoport. Alternatív hidrazinszerû konfiguráció található akkor, ha G aminocsoport és m és n 0, és R 16 jelentése egy alább definiált N¹kötõdésû telítetlen heterociklusos csoport, például piridil vagy pirimidil vagy telített heterociklus, melynek definícióját lásd alább, például piperazinil¹, piperidinil- és különösen morfolinilcsoport. Az ilyen változatok a (VIjc) és (VIjd) képletekkel illusztrálhatók: VIjc VIjd A (VIjc) és (VIjd) részszerkezetû vegyületek lineáris molekulák, vagy az Rx elõnyösen makrociklizálva lehet a J útján megfelelõ R 7 csoporttá, bár ezeket a részszerkezeteket a P2 vázon öttagú gyûrûként ábrázoljuk, nyilvánvaló, hogy ez a konfiguráció q és k más értékeire is kiterjed. Hasonlóképpen ezeket a konfigurációkat más nitrogénkapcsolódású heterociklusokra, például R 16 ¹ra is alkalmazhatjuk. Visszatérve általában a (VI) képletre, elõnyös R 16 csoportok a találmány szerinti vegyületekben a következõk lehetnek: 2¹indanol¹, indanil¹, 2¹hidroxi- 1¹feniletil¹, 2¹tiofén-metil¹, ciklohexil-metil¹, 2,3-metilén-dioxibenzil¹, ciklohexil¹, fenil¹, benzil¹, 2¹piridil-metil¹, ciklobutil¹, izobutil¹, n¹propil¹, metil- vagy 4¹metoxi-fenil-etilcsoport. Elõnyös R 16 csoportok a következõk: 2¹indanol¹, indán¹, 2¹hidroxi-1-fenil-etil¹, 2¹tiofén-metil¹, 2,3- metilén-dioxi-benzil- vagy ciklohexil-metil-csoport. A nem természetes aminosavak magukban foglalják azokat az L¹aminosavakat, ahol az oldallánc nem tartozik a természetes elõfordulású aminosavak egyikéhez sem. Ilyen nem természetes aminosavak lehetnek például L¹béta-metil-szulfonil-metil-alanin, L¹ciklohexil-alanin, L¹tercier-leucin, L¹norleucin, L¹norvalin, L¹ornitin, L¹szarkozin, L¹citurlin, L¹homofenil-alanin, L¹homoszerin, L¹béta-(1¹naftil)-alanin, L¹béta- (2¹naftil)-alanin stb. A nem természetes aminosavakhoz tartoznak továbbá a legfeljebb természetes aminosavaknak megfelelõ D¹aminosavak és az egyéb oldalláncokat, például a fent felsoroltakat hordozó D¹aminosavak Az 1 6 szénatomos alkilcsoport (például 1¹ 6 szénatomos alkoxi- stb. csoportban is) egyenes és elágazó láncú alifás szénláncokat jelöl, például metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, t¹butil¹, pentil¹, izopentil- vagy hexilcsoportot, és bármilyen egyszerû izomerjét ezeknek a csoportoknak. Továbbá az 1 6 szénatomos alkilcsoportban bármely szénatom elõnyösen helyettesítve lehet egy, kettõ vagy ahol a vegyérték engedi, három halogénatommal. Az 1 4 szénatomos alkil és 1 szénatomos alkil jelentése megfelel az 1 6 szénatomos alkilcsoportnak a szükséges szénatom szám szerint változtatva. Az 1 3 szénatomos alkilcsoport lehet metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, ciklopropilcsoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet a fenti bekezdés szerint. Az 1 3 szénatomos alkilén kifejezés kétértékû 1 3 szénatomos alkildiilcsoportot jelent, ideértve a propilén¹, etilén- és különösen a metiléncsoportot. Az amino lehet NH 2, NH¹(1 6 szénatomos alkil)- vagy N¹(1 6 szénatomos alkil) 2 ¹, különösen az 1 3 szénatomos alkilcsoport. Az amido magában foglal egy C(=O)NH 2 ¹t, az alkil-amido lehet például C(=O)NH-(1 6 szénatomos alkil)¹, C(=O)N-(1 6 szénatomos alkil) 2 ¹, különösen C(=O)NH-(1 3 szénatomos alkil)¹, C(=O)N-(1 3 szénatomos alkil) 2 ¹ vagy NH(C=O)-(1 6 szénatomos alkil)- csoport, beleértve az NH(C=O)-(1 3 szénatomos alkil)-csoportot is. A halogén jelenthet fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatomot, különösen klór- és elõnyösen fluoratomot. A (0 3 szénatomos alkil)-aril jelentése magában foglalja az arilcsoportot, például fenil¹, naftil- vagy fenilcsoportot, amely 3 7 szénatomos cikloalkilcsoporttal van fúzionálva, például indanilcsoport, ahol az arilcsoport közvetlenül kapcsolódik (azaz C 0 ) vagy egy metil¹, etil¹, propil- vagy izopropilcsoport intermedieren keresztül, ahogy azt az 1 3 szénatomos alkiléncsoportnál fent megadtuk. Egyéb megjegyzés hiányában az aril- és/vagy fúzionált cikloalkilcsoportja adott esetben szubsztituálva lehet 1 3 halogénatommal, hidroxil¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, 1 6 szénatomos alkanoil¹, amino¹, azido¹, oxo- vagy merkaptocsoporttal, továbbá (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal. Az aril jelentése a megfelelõ, azaz ahol a 0 3 szénatomos alkilkötés hiányzik. A (0 3 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)-csoport ¹ot itt úgy használjuk, hogy magában foglalja a 3 7 szénatomos cikloalkilcsoportot, például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot, ahol a cikloalkil közvetlenül kapcsolódik (azaz C 0 alkil) vagy egy metil¹, etil- vagy propilintermedieren keresztül, ahogy azt az 1 3 szénatomos alkiléncsoportnál fent megadtuk. A cikloalkilcsoport tartalmazhat telítetlen kötést, egyéb megjelölés hiányában a cikloalkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet 1 3 halogénatommal, hidroxil¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 12

13 (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, 1 6 szénatomos alkanoil¹, amino¹, azido¹, oxo¹, merkapto- vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal. A (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos csoport jelentése (0 3 szénatomos alkil)-aril- vagy (0 3 szénatomos alkil)-(3 7 szénatomos cikloalkil)-csoport. Egyéb megjegyzés hiányában az aril- vagy cikloalkilcsoport adott esetben szubsztituálva van 1 3 halogénatommal, hidroxil¹, nitro¹, ciano¹, karboxil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, 1 6 szénatomos alkanoil¹, amino¹, azido¹, oxo¹, merkapto¹, nitro¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos és/vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal. A karbociklusos jelentése azt jelenti, hogy ahol a 0 3 szénatomos alkilkötés hiányzik. A (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoport azt jelenti, hogy idetartoznak a monociklusos, telített vagy telítetlen heteroatomot tartalmazó gyûrûk, például piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazinolil, izotiazinolil, tiazolil, oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazolil, vagy bármilyen olyan csoport amely a fenilgyûrûhöz van kondenzálva, például kinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzizoxazolil, benzo-tiazinolil, benzizotiazinolil, benzo-tiazolil, benzoxadiazolil, benzo-1,2,3-triazolil, benzo-1,2,4-triazolil, benzo-tetrazolil, benzo-furanil, benzotienil, benzo-piridil, benzo-pirimidil, benzo-piridazinil, benzo-pirazolil stb., ahol a gyûrû közvetlenül kapcsolódik, azaz (C 0 ), vagy egy metil¹, etil¹, propil- vagy izorpopilintermedieren keresztül, ahogy azt fent az 1 3 szénatomos alkiléncsoportra definiáltuk. Bármelyik ilyen aromás jellegû nem telített gyûrût is említhetünk, mint heteroarilcsoportot. Egyéb megjelölés hiányában a heterogyûrû és/vagy kondenzált fenilcsoportja adott esetben 1 3 szubsztituenssel lehet helyettesítve, például halogénatommal, hidroxil¹, nitro¹, ciano¹, karboxi¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, 1 6 szénatomos alkanoil¹, amino¹, azido¹, oxo¹, merkapto¹, nitro¹, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos, (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoporttal. A heterociklusos vagy heteroaril jelentése a megfelelõ, azaz ahol a 0 3 szénatomos alkilkötés hiányzik. A heterociklusos és karbociklusos csoportok a találmány szerinti definíciókon belül magukban foglalják az vagy különösen 6 gyûrût tartalmazó monociklusos gyûrût, vagy egy biciklusos gyûrûszerkezetet, amely egy 4, vagy 6 tagú gyûrûhöz fuzionált 6 tagú gyûrût tartalmaz. Elõnyös ilyen csoportok lehetnek a következõk: 3 8 szénatomos alkil-alkil¹, fenil¹, benzil¹, tetrahidronaftil¹, indenil¹, indanil¹, heterociklusos, például azepanil¹, azokanil¹, pirrolidinil¹, piperidinil¹, morfolinil¹, tiomorfolinil¹, piperazinil¹, indolinil¹, piranil¹, tetrahidropiranil¹, tetrahidrotiopiranil¹, tiopiranil¹, furanil¹, tetrahidrofuranil¹, tienil¹, pirrolil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piridazinil¹, tetrazolil¹, pirazolil¹, indolil¹, benzo-furanil¹, benzo-tienil¹, benzimidazolil¹, benztiazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, tetrahidrokinazolinil- és kinoxalinilcsoport, melyek bármelyike adott esetben az itt megadott módon lehet szubsztituálva. A telített heterociklusos csoport tehát olyan csoportokat foglal magában, mint a következõk: pirrolinil¹, pirrolidinil¹, pirazolinil¹, pirazolidinil¹, piperidinil¹, morfolinil¹, tiomorfolinil¹, piranil¹, tiopiranil¹, piperazinil¹, indolinil¹, azetidinil¹, tetrahidropiranil¹, tetrahidrotiopiranil¹, tetrahidrofuranil¹, hexahidropirimidinil¹, hexahidropiridazinil¹, 1,4,,6-tetrahidropirimidinil-amin¹, dihidrooxazolil¹, 1,2-tiazinanil-1,1-dioxid¹, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1- dioxid¹, izotiazolidinil-1,1-dioxid- és imidazolidinil-2,4- dion-csoport, míg a telítetlen heterociklus aromás jellegû csoportokat foglalhat magában, például a következõk lehetnek: furanil¹, tienil¹, pirrolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, tiadiazolil¹, piridinil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, indolizinil¹, indolil¹, izoindolilcsoport. Minden esetben kondenzálva lehet a heterociklus egy fenilgyûrûvel, és így biciklusos gyûrûrendszert képez. Szintézis A találmány szerinti vegyületek szintézisét különbözõ kémiai módon oldhatjuk meg oldatban, szilárd fázisban vagy ezek kombinációjában. A megfelelõen védett egyéni építõ köveket elõször elõállíthatjuk, majd összekapcsolhatjuk. Azaz P2+P1 P2 P1. Egy másik változat szerint az építõkövek prekurzorait kapcsoljuk egymással össze, és az inhibitorszekvencia szintézisének egy késõbbi stádiumában módosítjuk. További építõkockákat, az építõkockák prekurzorait vagy elõre gyártott kívánt szerkezetû nagyobb fragmenseket ezután hozzákapcsolhatunk a növekvõ lánchoz, azaz R 16 G P3+C(=O) P2 P1 R 16 G P3 C(=O) P2 P1 vagy R 16 G P4 P3+C(=O) P2 P1 R 16 G P4 P3 C(=O) P2 P1. Két aminosav vagy egy aminosav és egy peptid vagy két peptidfragmens kondenzálását a standard összekapcsoló eljárásokkal hajthatjuk végre, például azid módszerrel, vegyes szénsav-karboxilsavanhidrides (klór-hangyasav-izobutil-észteres) módszerrel, karbodiimides módszerrel (diciklohexil-karbodiimid, diizopropil-karbodiimid vagy vízoldékony karbodiimid) módszerrel, aktív észteres (para-nitro-fenil-észter, N¹hidroxi-borostyánkõsav-imido-észter) módszerrel, Woodward-reagenses K¹módszerrel, karbonil-diimidazolmódszerrel, foszforreagensekkel vagy oxidációs-redukciós módszerekkel. Ezen módszerek közül néhányat (különösen a karbodiimides módszert) fokozhatjuk úgy, hogy 1¹hidroxi-benzo-triazolt vagy 4¹DMAP¹t adunk hozzá. Ezeket a kondenzálóreakciókat oldatban (folyadékfázisban) vagy szerves fázisban végezhetjük. Konkrétabban, a kapcsolási lépés magában foglalja az egyik reagens szabad karboxilcsoportjának és a másik reagens szabad aminocsoportjának dehidrációs összekapcsolását kapcsolószer jelenlétében, és így ki- 13

14 alakítjuk az összekötõ amidkötést. Az ilyen összekapcsoló szerek leírását megtalálhatjuk a peptidkémia tankönyvekben, például M. Bodanszky, Peptide Chemistry, 2. új kiadás, Springer-Verlag, Berlin, Németország, (1993), a továbbiakban csak Bodanszky-nak jelöljük. Ennek tartalmát is beépítjük a leírásba. Megfelelõ kapcsolószerek lehetnek a következõk: N,N -diciklohexilkarbodiimid, 1¹hidroxi-benzo-triazol N,N -diciklohexilkarbodiimid jelenlétében vagy N¹etil-N -[(3¹dimetilamino)-propil]-karbodiimid. Egy gyakorlati és hasznos kapcsolószer a kereskedelemben kapható (benzo-triazol-1-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfát, önmagában vagy 1¹hidroxi-benzo-triazol vagy 4¹DMAP jelenlétében. További gyakorlati és alkalmas kapcsolószerek a kereskedelemben hozzáférhetõ 2¹(1H-benzo-triazol-1¹il)¹N,N,N,N -tetrametil-uróniumtetrafluor-borát. További gyakorlati és alkalmas kapcsolószer a kereskedelemben hozzáférhetõ O¹(7¹azabenzo-triazol-1¹il)¹N,N,N,N -tetrametil-uróniumhexafluor-foszfát. A kapcsolási reakciót inert oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban hajtjuk végre. Tercier amin feleslegét, például diizopropil-etil-amin, N¹metil-morfolin, N¹metilpirrolidin vagy 4¹DMAP feleslegét adjuk hozzá, hogy a reakcióelegy ph¹ját körülbelül 8¹on tartsuk. A reakció hõmérséklete rendszerint 0 0 C között és a reakcióidõ 1 perc és óra között változik. Az alkotó aminosavak funkciós csoportjait az összekapcsolási reakciók során meg kell védeni, hogy nemkívánatos kötések képzõdését elkerüljük. A használható védõcsoportok felsorolása megtalálható a következõ irodalmakban: Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York (1981) és The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, 3. kötet, Academic Press, New York (1981). A továbbiakban egyszerûen Greenként nevezzük, ennek leírását is beépítjük a találmányba. A C¹terminális maradék ¹karboxilcsoportját rendszerint észter formájában védjük meg, amelyet azután lehasítva kapjuk a karbonsavat. Az alkalmazható védõcsoportokhoz tartoznak 1) az alkil-észterek, például metil, trimetil-szilil és t¹butil-észter, 2) aralkil-észterek, például benzil és szubsztituált benzil-észter vagy 3) enyhe bázissal vagy redukciós közeggel hasítható észterek, például triklór-etil és fenacil-észterek. Az összekapcsolandó aminosavak mindegyikének ¹amino-csoportját elõnyösen megvédjük. Az irodalomból ismert bármilyen védõcsoport alkalmazható, ilyen csoportok lehetnek: 1) acilcsoportok, például formil¹, trifluor-acetil¹, ftalil- és para-toluolszulfonilcsoport; 2) aromás karbamátcsoportok, például benzil-oxi-karbonil (Cbz vagy Z) és szubsztituált benzil-oxi-karbonilcsoportok és 9¹fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (Fmoc); 3) alifás karbamátcsoportok, például terc-butoxi-karbonil (Boc), etoxi-karbonil, diizopropil-metoxi-karbonil és allil-oxi-karbonil-csoport; 4) ciklusos alkilkarbamát-csoportok, például ciklopentil-oxi-karbonilés adamantil-oxi-karbonil-csoport; ) alkilcsoportok, például trifenil-metil- és benzilcsoport; 6) trialkil-szilil, például trimetil-szilil-csoport; és 7) tiolcsoportot tartalmazó csoportok, például aszfenil-tiokarbonil és ditiaszukcinoilcsoport. Az elõnyös ¹amino-védõcsoport Boc vagy Fmoc. A kereskedelemben hozzáférhetõ sok megfelelõen védett aminosavszármazék a peptidszintézisekhez. Az ¹amino-védõcsoportot a következõ kondenzálási lépés elõtt lehasítjuk. Ha Boc-csoportot használunk, akkor választhatunk trifluor-ecetsavat, tisztán vagy diklór-metánban, vagy sósavat dioxánban vagy etil-acetátban. A kapott ammóniumsót ezután a kapcsolási reakció elõtt semlegesítjük vagy in situ semlegesítjük bázikus oldatokkal, például vizes pufferekkel vagy tercier aminokkal diklór-metánban vagy acetonitrilben vagy dimetil-formamidban. Ha Fmoc-csoportot használunk, akkor a reagensek közül választhatunk piperidint vagy szubsztituált piperidint dimetilformamidban, de bármilyen szekunder amint is használhatunk. A védõcsoport eltávolítását 0 és szobahõmérséklet között, rendszerint 22 C¹on végezzük. A természetes vagy nem természetes aminosavak bármelyikét, amelyek oldallánccsoportot tartalmaznak, rendszerint megvédjük a peptid elõállítása során a fent említett csoportok bármelyikének alkalmazásával. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a megfelelõ védõcsoportok kiválasztása és alkalmazása ezeknél az oldallánccsoportoknál függ az aminosavtól és a peptidben lévõ egyéb védõcsoportok jelenlététõl. Az ilyen védõcsoportok kiválasztásánál kívánatos, hogy a csoportot ne távolítsuk el a védõcsoport eltávolítása során és az ¹amino-csoport kapcsolása során. Ha ¹amino-védõcsoportként például Boc¹ot használunk, akkor a következõ oldallánc-védõcsoportok alkalmasak: para-toluolszulfonil- (azaz tozil) csoportot lehet alkalmazni aminosavak, például Lys és Arg amino-oldalláncának megvédésére; továbbá alkalmasak az acetamido-metil¹, benzil- (Bn) vagy terc-butil-szulfonil-csoportok, amelyeket a cisztein szulfidtartalmú oldalláncának megvédésére használhatunk; a benzilétereket a szerin, treonin vagy hidroxi-propil hidroxiltartalmú oldalláncainak megvédésére használhatjuk; és a benzil-észtereket az aszparagin- és glutaminsav karboxilcsoport-tartalmú oldalláncainak védésére használhatjuk. Ha ¹amin védéshez Fmoc¹t választunk, akkor rendszerint a terc-butil-csoport-alapú védõcsoportok elfogadhatók. A Boc¹ot például alkalmazhatjuk lizin és argininhoz, a terc-butil-étert a szerinhez, treoninhez és hidroxi-prolinhoz, és a terc-butil-észtert aszparaginsavhoz és glutaminsavhoz. Trifenil-metil- (azaz tritil) csoportot alkalmazhatunk szulfidtartalmú cisztein-oldallánc megvédésére. Amint az inhibitorszekvenciát befejeztük, bármilyen védõcsoportot bármilyen módon a védõcsoportok megválasztásától függõen eltávolíthatunk. Ezek a folyamatok a szakember számára jól ismertek az irodalomból. P2 szubsztituens bevezetése Az R 8 csoportot a találmány szerinti vegyületek szintézisének bármelyik lépése során összekapcsol- 14

15 hatjuk a P2 vázzal. Az egyik ilyen megközelítés szerint elõször az R 8 csoportot összekapcsoljuk a P2 vázzal, és ezt követõen adjuk hozzá a többi kívánt építõkockát, azaz a P1¹et és adott esetben a P3¹at és P4¹et. Egy másik változat szerint a P1¹et és P2¹et, és ha jelen van, a P3¹at és P4¹et telítetlen P2 váz felhasználásával kapcsolhatjuk össze, majd utána adjuk hozzá az R 8 csoportot. A W helyén oxigénatomot és R 8 helyén alkil, (0 3 szénatomos alkil)-karbociklusos vagy (0 3 szénatomos alkil)-heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületeket a következõ irodalmi helyen leírt eljárással állíthatjuk elõ: E. M. Smith és társai [J. Med. Chem. (1988), 31, 87 88], ahogy azt bemutatjuk az 1. reakcióvázlatban, amely azt a technológiát mutatja be, ahol telített P2 vázat használunk, ahol q 0 és k értéke reakcióvázlat Az (1a) képletû szubsztituálatlan P2 vázat tartalmazó vegyületet kezeljük, ezt a vegyületet az alábbiakban leírt módon bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-t-butoxiddal állítjuk elõ oldószerben, például dimetil-formamidban, majd a kapott alkoxidot R 8 X képletû alkilezõszerrel reagáltatjuk, ahol X megfelelõ kilépõcsoport, például halogenid, mezilát, triflát vagy tozilát, és így a kívánt (1b) képletû szubsztituált származékot kapjuk. Egy másik változat szerint, hogy ha X jelentése OH vagy SH, a Ph szubsztituenst Mitsunobu-féle reakcióval vezethetjük be úgy, hogy az (1a) képletû vegyület hidroxilcsoportját reagáltatjuk a kívánt alkohollal vagy tiollal trifenil-foszfin jelenlétében és egy aktiválószerrel, például dietil-azodikarboxilát (DEAD), diizopropil-azodikarboxilát (DIAD) stb. jelenlétében. (Mitsunobu, január, Synthesis, 1 28; Rano és társai, Tetrahedron 1a 2 3 1b Lett., 199, 36, 22, ; Krchnak és társai, Tetrahedron Lett., 199, 36, ; Richter és társai, Tetrahedron Lett, 1994, 3, 27, ). Az (1a) képletû alkoholt kezelhetjük foszgénnel is, és így a megfelelõ klór-hangyasav-észtert kapjuk, amelyet R 8 NH 2 képletû aminnal reagáltatva bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében karbamátokat kapunk, azaz W jelentése OC(=O)NH, míg az (1a) képletû alkoholt R 8 CO X képletû acilezõszerrel, például savanhidriddel vagy savhalogeniddel, például savkloriddal reagáltatjuk a W helyén OC(=O) képletû észtereket. Különbözõ R 8 OH képletû alkoholok és R 8 X képletû alkilezõszerek szerepelnek a WO 00/0943 és a WO 00/9929 számú szabadalmi bejelentésekben. Példa a szintézisre az az eset, amikor R 8 szubsztituált kinolinszármazék, ahogy az a 2. reakcióvázlatból kitûnik. 2. reakcióvázlat 2c 2a 2b 2d A (2a) képletû megfelelõen szubsztituált anilin Friedel Craft-féle acilezése, ahol a (2a) képletû anilin vagy a kereskedelembõl beszerezhetõ vagy az irodalom szerint állítható elõ, acilezõszer, például acetil-klorid felhasználásával boron-triklorid és alumínium-triklorid jelenlétében oldószerben, például diklór-metánban, (2b) képletû vegyületet eredményez. A (2b) képletû vegyület (2c) képletû heterociklusos karbonsavval történõ 2e 2f összekapcsolása bázikus körülmények között, például piridinben, aktiválószer, például karboxilátcsoport, például POCl 3 jelenlétében, majd gyûrûzárása és bázikus körülmények között történõ dehidrálása, például kálium-terc-butoxid alkalmazásával terc-butanolban, (2e) képletû kinolint eredményez. A (2e) képletû kinolinszármazékot Mitsunobu-reakcióval kapcsolhatjuk össze egy fent leírt alkohollal, vagy a hidroxilcsoportot 1

16 megfelelõ kilépõcsoporttal, például halogeniddel, például kloriddal, bromiddal vagy jodiddal helyettesíthetjük, (2e) képletû kinolin megfelelõ halogénezõszerrel, például foszforil-kloriddal stb. történõ kezelésével. (2c) általános képletû különféle karbonsavakat használhatunk a 2. reakcióvázlatban. Ezeket a savakat vagy a kereskedelembõl beszerezhetjük vagy az irodalom alapján elõállíthatjuk. A 2¹(szubsztituált)-aminokarboxi-amino-tiazol-szárrnazékokat például Berdikhina és társai: Chem. Heterocycl. Compd. (angol fordítás) (1991), reakcióvázlattal bemutatott eljárásával állíthatjuk elõ. 3. reakcióvázlat 3a 3b 3a 3c 3d A különbözõ R alkilszubsztituenseket tartalmazó (3c) képletû tiokarbamidot úgy állíthatjuk elõ, hogy a megfelelõ (3a) képletû amint terc-butil-izotiocianáttal reagáltatjuk bázis, például diizopropil-etil-amin jelenlétében oldószerben, például diklór-metánban, majd savas körülmények között eltávolítjuk a terc-butil-csoportot. A (3c) képletû tiokarbamidszármazékot ezt követõen 3¹brómszõlõsavval kondenzálva (3d) képletû savat kapunk. R 8 helyén egy aminon, amidon, karbamidon vagy szulfonamidon keresztül kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó P2 építõkockákat állíthatunk elõ aminoszubsztituált karbociklusokból, például úgy, hogy a megfelelõ hidroxilszármazék hidroxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, például úgy, hogy a hidroxilcsoportot megfelelõ kilépõcsoporttá, például meziláttá vagy halogénné, például kloriddá alakítjuk, majd a kilépõcsoportot aziddal helyettesítjük vagy azid átvivõ szert, például difenil-foszforil-azidot (DPPA) alkalmazunk. Az azid katalitikus hidrogénezéssel vagy más megfelelõ redukciós módszerrel történõ redukálásával kapjuk az amint. Az aminoszármazékot egy helyettesítõ reakcióban R 8 X képletû alkilezõszerrel reagáltathatjuk, ahol R 8 és X jelentése az 1. reakcióvázlatnál megadott, és így P2 építõkockákat képezünk, amelyeket a (VI) általános képletû vegyületek elõállításához használhatunk, ahol W jelentése NH. Ha az aminoszubsztituált karbociklust R 8 COOH általános képletû savval reagáltatjuk standard amidkapcsolási körülmények között, olyan vegyületeket kapunk, ahol R 8 amidkötésen kapcsolódó szubsztituens, míg az aminoszubsztituált karbociklus megfelelõ R 8 S(O) 2 X képletû szulfonsavszármazékkal történõ reakciója, ahol X kilépõcsoport, például klorid, bázis jelenlétében szulfonamidokat eredményez. A vegyületeket, ahol a ciklusos váz és az R 8 szubsztituens közötti kötés egy karbamidcsoport, ezt például úgy kapjuk, hogy aminoszubsztituált karbociklust foszgénnel kezelünk a megfelelõ klór-karbamát elõállítására, majd a kívánt aminnal reagáltatjuk. Egy másik változat szerint az aminoszubsztituált karbociklust karbamoil-kloriddal vagy a kívánt R 8 szubsztituens izocianátjával reagáltathatjuk a karbamidkötés kialakítására. Nyilvánvaló, hogy a megfelelõ reakciók olyan P2 csoportokhoz alkalmasak, amelyeknek más a gyûrû mérete és a szubsztitúciós rendje A vegyületeket, ahol a heterociklusos R 8 csoport közvetlenül kapcsolódik a P2 vázhoz, azaz W a (VI) általános képletben vegyérték vonalat jelent, például úgy állíthatjuk elõ, hogy helyettesítéses reakciót használunk, ahol a megfelelõ kilépõcsoport például halogénatom vagy mezilát stb. a P2 vázon a kívánt R 8 csoporttal van helyettesítve, például heterociklusos csoporttal. Egy másik változat szerint az R 8 csoportot Mitsunobureakcióval vezethetjük be, ahol a P2 prekurzor hidroxilcsoportját az R 8 heterociklusos csoportban lévõ nitrogénatommal reagáltatjuk. Rq, Rz és * jelentése a fenti W vegyértékvonal A vegyületeket, ahol a tetrazolszármazék az egyik gyûrûs szénatomhoz kapcsolódik, könnyen elõállíthatjuk úgy, hogy a tetrazolcsoportot közvetlenül a P2 prekurzorra építjük. Ezt például úgy érhetjük el, hogy a P2 prekurzor hidroxilcsoportját cianocsoporttá alakítjuk, majd azid reagenssel, például nátrium-aziddal reagáltatjuk. A triazolszármazékokat is kialakíthatjuk közvetlenül a P2 prekurzoron például úgy, hogy a O2 prekurzor hidroxilcsoportját átalakítjuk azidcsoporttá, majd a kapott azidot és egy megfelelõ alkilszármazékot 3+2 cikloaddíciós reakciónak vetjük alá. A szerkezetileg eltérõ tetrazolokat, amelyeket a fenti szubsztitúciós vagy Mitsunobu-reakcióban alkalmazunk, úgy állíthatjuk elõ, hogy kereskedelemben hozzáférhetõ nitrilvegyületeket reagáltatunk nátriumaziddal. A triazolszármazékokat elõállíthatjuk egy alkinvegyület és trimetil-szilil-azid reagáltatásával. Alkalmas alkinvegyületek vagy a kereskedelembõl szerezhetõk be vagy elõállíthatók például a Sonogashiraféle reakcióval, azaz egy primer alkint, aril-halogenidet és trietil-amint PdCl 2 (PPh) 3 és Cul jelenlétében állítjuk elõ a következõ irodalom szerint: A. Elangovan, 16

17 Y.¹H. Wang, T.¹I. Ho, Org. Lett., 03,, A heterociklusos szubsztituenst is módosíthatjuk, ha hozzákapcsoljuk a P2 építõkockához a P2 építõkocka és egyéb építõkockák összekapcsolása elõtt vagy után. Ezek a módszerek és W helyén vegyérték vonalat és R 8 helyén adott esetben szubsztituált heterociklust tartalmazó vegyületek elõállítási változatai, ahol W vegyértékvonal és R 8 adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, részletesen le vannak írva a WO 04/ számú dokumentumban. A találmány szerinti vegyületek elõállításához használhatunk az 1. reakcióvázlat szerinti karbociklusos származék W R 8 szubsztituensének alternatív gyûrû méretû és/vagy helyzetû vegyületeket. P1 építõkockák szintézise és bevezetése A P1 fragmensek elõállításához alkalmazott aminosavak vagy a kereskedelemben hozzáférhetõk vagy az irodalom szerint elõállíthatók, lásd például WO 00/0943 és WO 00/9929 Boehringer-Ingelheim vagy US04/ a BMS-bõl. A 4. reakcióvázlat a P1 építõkockaként felhasználandó szulfonamidszármazék elõállítására vonatkozó példát, majd ennek összekapcsolását mutatja egy P2 építõkockával. 4. reakcióvázlat 4a 4b 4c 4d 4e A szulfonamidcsoportot megfelelõ (4a) képletû védett aminosavba visszük úgy, hogy az aminosavat kapcsolószerrel, például N,N -karbonil-diimidazollal (CDI) vagy hasonlóval oldószerben, például THF-ben kezeljük, majd a kívánt (6b) képletû szulfonsamiddal reagáltatjuk erõs bázis, például 1,8-diaza-biciklo[.4.0]undec- 7¹én (DBU) jelenlétében. Egy másik változat szerint az aminosavat a kívánt (4b) képletû szulfoniddal kezeljük bázis, például diizopropil-etil-amin jelenlétében, majd kondenzálószerrel, például PyBOP -vel kezelve bevezetjük a szulfonamidcsoportot. Az amino-védõcsoportot standard módszerrel eltávolítjuk, majd összekapcsoljuk egy P2 építõkockával, amelyet az alább leírt módon állítunk elõ, standard módszereket alkalmazunk az amidkötés képzésére, például úgy, hogy kondenzálószert, például O¹(7¹aza-benzo-triazol-1¹il)¹N,N,N,N - tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (HATU¹t) használunk bázis, például diizopropil-amin jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban, és így (4e) képletû vegyületet kapunk. Egy másik változat szerint a szulfonamidcsoportot egy késõbbi szintézis lépésben vezetjük be, például az utolsó lépésben. Ebben az esetben fordított védõcsoport elrendezésû aminosavat, azaz egy védetlen aminocsoportot és védett savcsoportot tartalmazó vegyületet kapcsolunk össze a 4 0 P2 építõkocka savcsoportjával standard peptidkapcsolási körülmények között, például a fent leírt módon. A sav-védõcsoportot eltávolítjuk, megfelelõ körülményeket alkalmazunk a jelen lévõ védõcsoportra, majd a szulfonamidot a fent leírt módon összekapcsolva (4e) képletû vegyületet kapunk. A (VI) általános képletû vegyületek elõállítására szolgáló P1 építõkockákat, ahol A észter vagy amid, úgy állíthatjuk elõ, hogy egy (4a) képletû aminosavat reagáltatunk megfelelõ aminnal vagy alkohollal standard körülmények között az amid vagy észter képzésére. Az (I) általános képletû vegyületeket, ahol A jelentése CR 4 R 4 úgy állíthatjuk elõ, hogy a megfelelõ P1 építõkockát összekapcsoljuk a P2 építõkockával Oscarsson és társai szerint [Bioorg. Med. Chem. 03, 11(13), és PCT/EP03/9, benyújtva ¹án], melyek tartalmát itt beépítjük a leírásba. Az azapeptid P1 maradékot tartalmazó vegyületeket, azaz ahol M NRu, a (VI) általános képletben úgy állíthatjuk elõ, hogy megfelelõ P1 aza-amino-acil-csoportot használunk a P2 fragmenssel történõ összekapcsoláskor. Az aza-amino-acil-csoportok elõállítását M. D. Bailey és társai írták le a J. Med. Chem., 47, (04), irodalomban, a példa az. reakcióvázlatban található. 17

18 . reakcióvázlat a b c d 2 A megfelelõ N¹kapcsolású oldalláncot, Ru¹t a kereskedelemben hozzáférhetõ terc-butil-hidrazinba beépíthetjük például úgy, hogy megfelelõ aldehiddel vagy ketonnal reduktív aminálási reakciót hajtunk végre a 19. reakcióvázlat szerint, és így (a) képletû N¹alkilezett karbazátot kapunk. Az (a) képletû vegyületet a kívánt klórhangyasav-észterrel kondenzáljuk bázis, például trietilamin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében oldószerben, például THF-ben, és (b) képletû vegyületet kapunk. Az R1 csoportot ezután adott esetben a megfelelõ körülmények felhasználásával eltávolíthatjuk, ahol a körülmények a speciális R1 -tõl függnek, például katalitikus hidrogénezéssel, ha R1 jelentése benzilcsoport, és így a megfelelõ savakat kapjuk. A kapott savat ez követõen a kívánt szulfonamidszármazékkal reagáltatjuk a 4. reakcióvázlat szerint, és capped építõkockákat kapunk. Alternatív az (a) képletû karbazát R3 N=C O képletû izocianáttal való reakciója, ennek eredményeképpen a (VI) általános képletû vegyületek elõállítására kapunk építõkockákat, ahol M NRu és A CONHR 3. Capped P3 és P4 P3 építõkockák szintézise Az R 16 G P3 és R 16 G P4 P3 képletû építõkockákat a 6. reakcióvázlat szerint állítjuk elõ. 6. reakcióvázlat 7a 7b 7c 7d 7e Egy megfelelõ (6a) képletû N¹védett aminosavat (R 16 NHRy) képletû amino capping csoporttal lehet kondenzálni standard peptidkapcsolási körülmények között, például kapcsolószerként például HATU¹t, DCC¹t, HOBt¹t vagy hasonlót használunk bázis, például DIEA vagy DMAP jelenlétében oldószerben, például diklórmetánban, kloroformban vagy dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, és észterképzõ körülményeket alkalmazunk, melyek során amidokat kapunk, például G jelentése NHRy (6b) képletû vegyület. Egy másik változat szerint a (6a) képletû aminosavat R 16 X képletû vegyülettel reagáltatjuk, ahol R 16 jelentése a fenti és X kilépõcsoport, például halogenid, bázis, például cézium-karbonát vagy ezüst(i)-oxid jelenlétében észtereket kapunk, azaz ahol G jelentése O (6b) képletû vegyület. Másrészt a (6a) képletû aminosavat egy második megfelelõen 18

19 O¹védett aminosavval (6b) kapcsolhatjuk össze standard peptidkapcsolási körülmények között, melyek leírását lásd fent, és így (6e) képletû vegyületet kapunk. Ha az észtercsoportot megfelelõ (6b) képletû capping csoporttal helyettesítjük, akkor (6f) képletû fragmenst kapunk, amely alkalmas a találmány szerinti vegyületek elõállítására, hol m és n jelentése 1. Ha G jelentése N Ry, akkor a leváló P3 vagy P2 képletû építõkockát is elõállíthatjuk szilárd hordozón a 7. reakcióvázlat szerint. 7. reakcióvázlat 7a 7b 7c 7d A megfelelõ N¹védett, például Boc-csoporttal védett (7a) képletû aminosavat szilárd hordozóra rögzíthetjük, például Agronaut-gyantán (PS-TFp), ha az aminosavat a kívánt szilárd hordozóval reagáltatjuk kondenzálószer, például N,N -diizopropil-karbodiimid és bázis, például DMAP jelenlétében, oldószerben, például diklórmetánban vagy dimetil-formamidban. A (7b) képletû rögzített aminosavat ezután lehasíthatjuk a hordozóról megfelelõ (7c) képletû capping csoporttal, és így (7d) képletû fragmenseket kapunk, amelyek alkalmasak olyan találmány szerinti vegyületek elõállítására, ahol 2 m vagy n 1¹et jelent. Adott esetben az amino-védõcsoportot eltávolíthatjuk, majd a megfelelõ aminosavakat standard módszerek felhasználásával kondenzálva kapjuk azokat a fragmenseket, amelyek alkalmasak olyan (I) általános képletû vegyületek elõállítására, ahol m és n értéke 1. P2 építõkockák elõállítása és beépítése Tipikus út, amely az tagú telített P2 vázat tartalmazó vegyületekhez vezet, a 8. reakcióvázlatban látható. 8. reakcióvázlat 8c 8a 8b 8d 8e 8f 8g Rx és T jelentése ugyanaz, mint Rx és T jelentése, de nem képezik egy makrociklus részét. A védett karbonsav, szubsztituált amid vagy szulfonamid vagy CR4R4. A (8b) képletû ciklusos vázat például a (8a) képletû 3,4-bisz(metoxi-karbonil)-ciklopentanonból Rosenquist és társai, Acta Chem. Scand. 46 (1992), irodalom szerint 3,4-bisz(metoxi-karbonil)-ciklopentanonból állíthatjuk elõ, ha a ketocsoportot redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel oldószerben, például metanolban redukáljuk, majd az észtereket hidrolizáljuk, végül ecetsavanhidridben piridin jelenlétében gyûrûbe zárjuk. A kapott (8b) képletû biciklusos savat ezután összekapcsolhatjuk a (c) képletû kívánt P3 fragmens amincsoportjával, vagy az R 16 NHRy capping csoporttal ismert peptidkapcsolási körülmények között, például HATU-val és 19

20 diizopropil-aminnal oldószerben, például DMF-ben, és így (8d) képletû terméket kapunk. A (8d) képletû laktont például lítium-hidroxiddal felnyitva savat kapunk, amelyet ezt követõen kondenzálhatunk a P1 építõkocka aminocsoportjával vagy egy kívánt P1 fragmens (8e) képletû prekurzorával ismert peptidkapcsolási körülmények között. A karbociklus R 8 -szubsztituensét bevezethetjük például Mitsunobu-reakcióval megfelelõ alkohollal, lásd fent, vagy bármilyen alkalmas elõzõleg leírt módszerrel. Ha R 7,R 7 és A funkciós csoportokat tartalmaz, akkor ezeket adott esetben a szakember számára ismert módszerrel megvédjük, például Bodanzky vagy Greene fent említett módszere szerint. A 9. reakcióvázlat alternatív utat mutat a (VI) képletû vegyületekhez, amelyek telített P2 vázat tartalmaznak, és ahol az építõblokkokat fordított sorrendben vezetjük be, azaz a P1 fragmenst vezetjük be a capping csoport elõtt, a P3 vagy P3 P4 építõkocka elõtt. 9. reakcióvázlat 9a 9b 9c 9d 9f 9e 3 Rx és T jelentése ugyanaz, mint Rx és T jelentése, csak nem képezik egy makrociklus részét. A védett karbonsav, szubsztituált amid vagy szulfonamid vagy CR4R4. A (9a) képletû savcsoportot például tercier-butilészterként védjük meg di¹terc-butil-dikarbonátos kezeléssel bázis, például dimetil-amino-piridin és trietilamin jelenlétében oldószerben, például diklór-metánban, és így (9b) képletû észtert kapunk. A lakton felnyitásával és P1 építõkocka (9c) képletû vegyület összekapcsolásával a 13. reakcióvázlat szerint vagy közvetlenül a P1 fragmens aminocsoportjával (9d) képletû vegyületet kapunk. Ha a fent leírt módon bevezetjük az R 8 szubsztituenst, majd a sav védõcsoportot eltávolítjuk úgy, hogy az észtert savas körülményeknek tesszük ki, például trifluor-ecetsavval és trietil-szilánnal kezeljük oldószerben, például metilénkloridban, majd összekapcsoljuk a P3 (9e) képletû építõkockát a P3 P4 építõkockával vagy az R 16 NHRy capping csoporttal a fent leírt módon, akkor (9f) képletû vegyületet kapunk. Ha R 7,R 7 és A funkciós csoportokat tartalmaz, akkor ezeket adott esetben megfelelõ módon megvédjük a szakember számára ismert módon, lásd például Bodanzky vagy Greene fent említett mûvét. Egy telítetlen P2 vázat alkalmazhatunk a (VI) általános képletû vegyületek elõállítására ciklopentén segítségével az alábbiak szerint. A ciklopentén vázat elõnyösen a. reakcióvázlat szerint állítjuk elõ.. reakcióvázlat 1a 1b 1c (a) képletû Dolby és társai által J. Org. Chem. 36 (1971) irodalomban leírt módszere szerint (a) képletû 3,4-bisz(metoxi-karbonil)-ciklopentanon brómeliminálási reakciója után a ketocsoportot redukálószerrel redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, és így (b) képletû telítetlen hidroxivegyületet kapunk. Például lítium-hidroxid alkalmazásával oldószerben, például dioxán vagy víz elegyében szelektív észter észter hidrolízissel (c) képletû hidroxiszubsztituált monoészterszármazékot kapunk. A 11. reakcióvázlat mutatja be, hogy egy telítetlen P2 építõvázat, ahol Rq hidrogéntõl eltérõ, például metilezett ciklopenténváz, hogy kell elõállítani.