A cukorbetegség akut és krónikus szövődményei. Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem, Budapest III. sz. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 A cukorbetegség akut és krónikus szövődményei Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem, Budapest III. sz. Belgyógyászati Klinika

2 Akut és krónikus szövődmények Akut - diabeteses ketoacidózis (DKA) - hyperglykaemiás hyperosmolaris szindróma (HHS) - hypoglykaemia - metformin asszociált laktátacidózis (MALT) Krónikus - nephropathia - retinopathia - neuropathia - macrovascularis szövődmények

3 Krónikus szövődmények

4 A szívinfarktus és a microvascularis szövődmények a HbA 1c függvényében MI Microvascularis végpontok Incidencia 1000 betegévre (%) Átlagos HbA 1c koncentráció (%) Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:

5 A jó glykaemiás kontroll ( HbA1c) csökkenti a diabeteses szövődményeket HbA 1c DCCT 9 7% Kumamoto 9 7% UKPDS 7,9 7% Retinopathy 76% 69% 17-21% Nephropathy 54% 70% 24-33% Neuropathy 60% - - Macrovascular disease 41%* - 16%* * not statistically significant DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993 Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995 UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998

6 genetikai háttér ismétlődő akut reverzíbilis változások hyperglykaemia funkcionális strukturális változások változások kumulatív irreverzíbilis hatások egyéb rizikófaktorok

7 A hyperglykaemia okozta toxikus változások Akut, reverzíbilis intracelluláris metabolikus változások Kumulatív, irreverzíbilis hatások a stabil makromolekulákban

8 A hypeglykaemia okozta intracelluláris metabolikus változások

9 A fokozott proteinkináz C (PKC) aktivitás következményei

10 Akut, reverzíbilis intracelluláris metabolikus változások a polyol anyagcsereút fokozott aktivitása a megváltozott proteinkináz C aktivitás a korai glikációs termékek megjelenése a szabadgyök-képződés fokozódása

11 Késői glikációs termékek keletkezése: Korai glikációs termékek közbülső glikációs termékek késői glikációs termékek H fehérje + redukáló cukor Schiff bázis Amadori termékek Késői glikációs termékek (AGE) keresztkötései FFI (2-(2-furoil)-4(5)-(2-furanil)- 1H-imidazol) AFPG (1-alkil-2-formil-3,4- diglűkozil-pirrol) Pentozidin Pirralin CML (Nε-karboximetil lizin)

12 A késői glikációs végtermékek hatásai Keresztkötött proteinek és kollagén az extracelluláris mátrixban Receptoriális hatás Intracelluláris DNS keresztkötések

13

14 AGE-receptorral rendelkező sejtek Monocyta, macrophag Endothel Pericyta Podocyta Astrocyta Microglia

15 Az AGE receptorkötés hatásai

16 Funkcionális változások diabeteses angiopathiában Növekedett kapilláris véráramlás Fokozott permeabilitás Megváltozott reológiai viszonyok - megnövekedett plazma viszkozitás - csökkent vörösvérsejt deformabilitás - fokozott thrombocyta aggregáció

17 Strukturális változások diabeteses angiopathiában Szénhidráttartalmú plazmafehérjék fokozott kilépése az érlumenből Az extracelluláris mátrix mennyisége megnő - BM vastagodás - mesangialis mátrix szaporulat - az érfal kollagén tartalma nő Endothel-, mesangialis és artériás simaizomsejt hypertrophia és hyperplasia

18 Nephropathia

19

20

21 A nephropathia stádiumai T1DMban Stádium GFR PU RR Histologia I. hypertrophia hyperfiltratio nincs norm. glomerularis hypertrophia II. glomerularis szöveti károsodás / nincs, átmeneti norm. GBM vastag, mesangium III. kezdődő nephropathia / MAU + perziszt. normálison belül súlyos II. st. IV. kialakult nephropathia macroalbuminuria glomeruloscl., arterioscler., tubulointerst. V. insuff. renalis súlyos IV. st.

22

23 A microalbuminuria kritériuma és kezelése Szűrés T1DM évente 1x (legalább), T2DM diagnóziskor Vizelet albuminürítés (299) mg / 24 óra 3 különböző mintából 2 pozitív (vizeletgyűjtés) Zavaró körülmények kizárása (láz, húgyúti infekció, szívelégtelenség stb.) ACE-gátló kezelés (ARB), jó glykaemiás kontroll DM + albuminuria 20-szoros CVD mortalitást növelő kockázat

24 A hypertonia típusai diabetesben 1-es típusú DM diabeteses nephropathia következmény (albuminuriával) 2-es típusú DM metabolikus szindróma része izolált szisztolés hypertonia (atheroscler.) renoparenchymás (diab. nephropathia miatt, albuminuriával, )

25 Glikémiás célok cukorbetegségben Paraméterek HbA 1c (%) Éh./étkezés előtti vc. (mmol/l) Étkezés utáni vc. (mmol/l) Lefekvéskor (mmol/l) T1DM Európai, ,2-7,5 5,1-6,5 7,6-9,0 (pp. csúcsán) 6,0-7,5 T2DM ADA/ EASD, 2006 < 7 3,9-7,2 < 10,0 ( percnél)

26 Vérnyomáscsökkentő kezelés cukorbetegségben CÉL: RR < 130/80 Hgmm, kontroll 2-3 hetente 1. RAS blokád: ACE-gátló: T1DM, T2DM vagy ARB: T2DM + GFR < 60 ml/min és macroalb. (ACE-I + ARB együtt) 2. Thiazid diureticum (sószegény étrend) furosemid: a GFR < 60 ml/min vagy creat > 130 umol/l és > 55 év 3. Ca-antag. (ndhp) és/vagy béta-blokkoló (P > 84/min) 4. Vazodilatátor vagy hipertónia szakambulancia

27 Nephrologiai gondozásban vétel indokolt, ha a cukorbeteg Se creatinin szintje 150 umol/l!

28 A nephropathia diabeticára NEM jellemző Gyors progressio (gyorsan kialakuló nephrosis) Kifejezett haematuria, vvs cylinderek Retinopathia hiánya Rövid cukorbetegség-tartam (1-es típusban)

29 Szemészeti szövődmények Retinopathia

30

31 A retinopathia diabetica stádiumai Nem proliferatív retinopathia diabetica enyhe nem proliferatív (régen háttér-rp.): microaneurysma, kemény exsudatum, pontszerű vérzés, (panaszt nem okoznak) macula-oedema macula-ischaemia súlyos nem proliferatív (praeproliferatív): előző eltérések nagy számban, gyapottépéses gócok, IRMA, eltérések mind a 4 quadransban

32

33

34 A retinopathia diabetica stádiumai Proliferatív retinopathia kifejezett látásromlás, vakság érújdonképződés, retina leválás, üvegtesti vérzés, glaucoma

35

36 Megelőzés! Legalább évente szemészeti kontroll: RD nincs + jó acs. évente enyhe NPRD + jó acs. félévente RD nincs + rossz acs. 3-6 havonta tágított pupilla!!! katarakta szemnyomás (glaucoma) Visus, nyomás, fundus! Laser-időben!!! (FLAG, OCT)

37 OCT (optikai koherencia tomográf) egészséges retina

38 OCT macula oedema

39 Neuropathia - Somatosensoros - Somatomotoros - Autonom

40 Típus Vastag rost Vékony rost Proximalis motoros Akut mononeu. Alagút szindr. Érzéskiesés érintés, 0 + hő, vibráció allodynia Fájdalom Ínreflex N N N N Motoros Proximalis deficit + +++

41 Watkins (1992, módosítva) Kezdet Kórlefolyá sdm tartam Egyéb szöv. DM típus Nem Összefügg ésacs.-vel Fájdalmas, motoros és mononeuropathia, radiculopathia heveny általában javul bármilyen általában nincs T2DM > T1DM férfi > nő gyakran nincs Szenzoros és autonom neuropathia fokozatos progrediál hosszú van T1DM=T2DM férfi=nő általában van

42 Neuropathia Vastag rost: propioceptív érzés gyengeség kisizmok csökkenése deformitás Vékony rost: fájdalomérzés hőérzékelés bőrerek áramlása izzadás, bőrszárazság Következmények: ataxia, elesés törések ismétlődő mikrosérülések fekélyek, amputáció

43 Diabeteses láb szindróma

44

45

46 Sensoros neuropathia vizsgálata Hangvilla teszt (vibrációérzet) Monofilamentum (protektív érzés) Ínreflexek (Achilles) Neurometer (áramérzet küszöb)

47 Diabeteses lábfekély osztályozása Mélység: pre-, post (jelenleg nincs hámhiány) superficialis ín-, capsula érintett csont, izület érintett Infectio van/nincs (lokális és szisztémás jelek) Ischaemia van/nincs (pulzus?, hideg végtag)

48

49 Diabeteses lábfekély kezelése Necrectomia Speciális kötözés A nyomás megszüntetése (gipsz, orthesis) Antibotikum infectio esetén (tenyésztés, 1-12 hét) Revascularisatio

50 Charcot neuropathiás arthropathia Progresszív, rel. fájdalmatlan, destruktív

51

52 Cardiovascularis reflextesztek Paraszimpatikus funkciót vizsgáló tesztek (szívfrekv.) : Valsalva-manőver Mély be-és kilégzés Felállás Szimpatikus funkciót vizsgáló tesztek (RR): Felállás RR-mérés Kéz-szorítóerő Az autonom diabeteses neuropathia 3x-ára emeli az ötéves mortalitást!

53

54

55 Macrovascularis szövődmények

56 Cardiovascularis kockázat cukorbetegségben Perifériás verőérbetegség 2-4-szer gyakoribb Koszorúér-betegség 2-3-szor gyakoribb Stroke 2-4-szer gyakoribb A nők cardiovascularis védettsége eltűnik A macrovascularis kockázat 10-szeresére nő microvascularis szövődmény jelenlétekor

57 Az ISZB kockázata 1 %-os HbA 1c -szint emelkedés esetén 1-es típusú diabetes mellitusban Vizsgálat, Év Lehto (1997) Moss (1994) Orchard (2003) Együtt Esemény/Beteg 28/177 32/ / /1688 Relatív Rizikó (95%CI) 1,55 (1,05-2,30) 1,18 (1,00-1,40) 0,97 (0,86-1,09) 1,15 (0,92-1,43)

58 A perifériás érbetegség kockázata 1 %-os HbA 1c -szint emelkedés esetén 1-es típusú diabetes mellitusban Vizsgálat, Év Esemény/Beteg n/n Relatív Rizikó (95%CI) Moss (1999) 59/634 1,39 (1,22-1,59) Olson (2002) 40/574 1,26 (1,12-1,42) Együtt 99/1208 1,32 (1,19-1,45)

59 A cardiovascularis betegségek kockázata 1 %-os HbA 1c -szint emelkedés esetén 2-es típusú diabetes mellitusban ISZB (6 együtt) Stroke (3 együtt) Perif. érbet. (3) Esemény/Beteg 1248/ / /3748 Relatív Rizikó (95%CI) 1,13 (1,06-1,20) 1,17 (1,09-1,25) 1,28 (1,18-1,39)

60 Survival (9-years follow-up): Hoorn Study in the year old population DM (WHO-criteria): 8 % 1,0,9 NGT Cum Survival,8,7 IGT NDM,6 KDM, follow-up (years) De Vegt et al: Diabetes Care.2000;23:40

61 Életkilátások diabetes mellitus és/ vagy myocardialis infarctus után A 2-es típusú diabetes beteg mortalitása megegyezik az infarctuson átesett nem diabeteses beteg mortalitásával Survival (%) Survival (%) Nondiabetic without prior MI Diabetic without prior MI Nondiabetic with prior MI Diabetic with prior MI Year

62 Az OGTT eredménye acut myocardialis infarctuson átesett betegekben % of Patients n = 181 IGT Új DM 35% 40% 31% 25% At Discharge 3 mo later At Discharge 3 mo later Norhammar A, et al. Lancet 2002;359:

63 Hypertension/blood pressure control Should be measured at every visit Repeat RR 130/80 Hgmm confirms the diagnosis of hypertension Therapeutic goal: RR < 130/80 Hgmm /80-89 Hgmm lifestyle for 3 months RR 140/90 Hgmm drug therapy ACE-I or ARB

64 Dyslipidemia/lipid management At least annually measurement (low risk 2 years) Therapeutic goal: LDL-chol. < 2.6 mmol/l (no CVD) LDL-chol. < 1.8 mmol/l (with CVD) TG < 1.7 mmol/l HDL-chol. > 1.0 (male); > 1.3 mmol/l (female)

65 Dyslipidemia/lipid management Lifestyle modification Statin regardless of basal lipid levels!!!! If - DM + overt CVD > 40 years of age, + risk faktor(s) for CVD < 40 years of age, LDL > 2.6 mmol/l or multiple CVD risk factors Contraindicated in pregnancy

66 Antiplatelet therapy (low dose aspirin) Primary prevention (T1, T2) CV 10-year risk >10 %; male > 50 years, female > 60 years + at least one major CVD risk factor Major risk factors: family history of CVD, hypertension, smoking, dyslipidemia, albuminuria No aspirin if the 10-year CVD risk < 5 % Clinical judgment between 5-10 % Secondary prevention CVD + aspirin allergy clopidogrel Combination up to one year after ACS

67 ISZB szűrés cukorbetegségben (ESC és EASD ajánlás 2007) Nyugalmi EKG (legalább évente 1x) Echocardiographia Terheléses EKG

68 ADA recommendation 2011 In asymptomatic patients, routine screening for CHD is not recommended, as it does not improve outcomes as long as CVD risk factors are treated (A).

69 STENO-2 vizsgálat eredménye HbA 1c < 6,5% TC< 4,5 mmol/l TG< 1,7 mmol/l RR< 130/80 aspirin CV halál, AMI, Stroke, Amputáció > 50 %-kal

70 Diabetes és infekció Gyakoribb infekció: pneumonia, húgyúti, bőr-és nyálkahártya 1,5-2-szer Az infekció súlyosabb, a halálozás 2-3.szor nagyobb Hyperglykaemiás krízisállapotot okozhatnak Ritka, életveszélyes infekciók Védőoltás: influenza ellen évente, pneumococcus ellen > 2 év, a 2. > 64 év

71 Ritka, életveszélyes infekciók cukorbetegségben Mucormycosis (gomba, rhinocerebralis) Malignus otitis externa (Ps. aeruginosa) Psoas abscessus (St. aureus) Emphysematosus cholecystitis (E. coli, Cl. Perfringens) Emphysematosus urocystitis, pyelonephritis (E. coli, K. pneumoniae) Fasciitis necrotisans (polimikróbás)

72 Akut szövődmények

73 Diabeteses ketoacidózis (DKA) Hyperglykaemia + metabolikus acidózis + emelkedett ketontestszint Abszolút (relatív) inzulinhiány + magas ellenregulációs hormonszint (glükagon, katecholamin, kortizol, növekedési hormon) Mortalitás (felnőtt) 5 % Húgyúti infekció, tüdőgyulladás, (kokain, antipszichotikumok)

74 A vércukor-emelkedés patomechanizmusa diabéteszes ketoacidózisban

75 A ketontest-képződés patomechanizmusa diabéteszes ketoacidózisban

76 Hyperglykaemia Ketontestek Ozmotikus diuresis Víz- és elektrolitvesztés (Na +,K +, Mg 2+, Ca 2+ ) Hypovolaemia + elektrolitvesztés (Na +,K +,Cl -, HPO 4 2-, Mg 2+, Ca 2+ ) GFR csökken Vízveszteség 5-6 l Na-hiány 7-10 mmol/tskg K-hiány 3-5 mmo/tskg

77 Az emberi testfolyadékok elektrolit összetétele

78 A DKA tünetei Exsiccosis: száraz bőr és nyálkahártya, tachycardia, alacsony vérnyomás, kipirult arc Ha felálláskor RR > 15/10 Hgmm-rel 3-4 l Ha fekve is alacsony RR 5-8 l Kussmaul légzés: acidózis miatt (tüdőembólia, tüdőgyulladás, hisztéria) Hasi fájdalom: pseudoperitonitis (metabolikus acidózis) Tudatzavar:, coma (hiperozmolaritás) < 20 % Acetonszagú lehelet DKA 25-40%-a gyermek-és serdülőkorban, 15-20%- a felnőttkorban korábban nem diagnosztizált cukorbetegségben jelentkezik! Vércukormérés!!!

79 A DKA laboratóriumi diagnosztikus kritériumai Vércukorszint > 13,9 mmol/l (euglykaemia mellett is lehet) ph < 7,30 Se HCO 3- < 15,0 mmol/l Ketonuria vagy ketonaemia Anionrés > mmol/l (DKA mmol/l, laktátacidózis > 35 mmol/l)

80 Paraméterek Enyhe DKA Közepes DKA Súlyos DKA Vércukor (mmol/l) > 13,9 > 13,9 > 13,9 Artériás ph 7,25-7,30 7,00-7,24 < 7,00 Se bikarbonát (mmol/l) <15 < 10 Ketontest Se/vizelet pozitív/pozitív pozitív/pozitív pozitív/pozitív Anionrés (mmol/l) > 10 > 12 > 12 Na + - (Cl - +HCO3 - ) Tudati állapot megtartott megtartott/ aluszékony stupor/coma

81 Egyéb paraméterek Láztalanság (nem zárja ki az infekciót) Hyponatraemia Kiindulási K-szint normális vagy magasabb Kiindulási Se kreatininszint magasabb Fvs ( ), > infekció TG Amiláz- és lipáz-emelkedés pancreatitis nélkül SGOT-, GTP-, LDH-, CPK-emelkedés

82 Állapot felmérés + iv. folyadékpótlás 0,9 %-os NaCl, ~ 1000ml/1.óra (15-20 ml/tskg/h) Folyadék: 0,9 % NaCl 4-14 ml/tskg/h ml/h vc 13,9 mmol/l Rindex ml/h Inzulin (iv., K!): bolus 0,1 E/tskg inzulininfúzió 0,1 E/tskg/h vc 13,9 mmol/l 0,05-0,1 E/tskg/h CÉL vércukor: 8,3-11,0 mmol/l!!! Káliumpótlás: - K + < 3,3 mmol/l inzulin NEM, 40 mmol K + /h - K + > 5,5 mmol/l K + NEM - K + 3,3-5,5 mmol/l (40) mmol/l K + adás Bikarbonát: - ph > 7,0 NEM - ph 6,9-7,0 50 ml 8,4 % NaHCO ml H 2 O- ben - ph < 6,9 100 ml 8,4 % NaHCO ml H 2 O- ben

83 Hyperglykaemiás hyperosmolaris Főleg 2-es típusú DM Mortalitás 5-25 % szindróma (HHS) Az inzulinhiány kisebb és az ellenregulációs hormonok szintje alacsonyabb, mint DKA-ban Hiányzó/enyhe ketosis (nincs lipolízis) Mélyülő tudatzavar! (hiperozmózis) Cél vércukor:13,9-16,7 mmol/l (> 315 mosm/kg) 11,0 mmol/l (< 315 mosm/kg)

84 Hyperglykaemiás hyperosmolaris Paraméterek szindróma (HHS) Vércukorszint (mmol/l) Artériás ph Se bikarbonátszint (mmol/l) Ketontest szérum/vizelet Effektív Se ozmolaritás (mosm/kg) /2xSeNa+vércukor (mmol/l)/ Tudati állapot > 33,3 > 7,3 > 15 neg./enyhe poz. > 320 stupor/coma

85 Hypoglykaemia Vércukorszint < 4 mmol/l Mortalitás 2-4 % Vércukorszint: 4,6 mmol/l inzulinszekréció leáll 3,8 mmol/l glükagon/adrenalin 3,2 mmol/l kortizol/gh (2h) és szimp. tónus 2,8 mmol/l glükóz autoreg. + egyéb Adrenerg tünetek, neuroglycopeniás tünetek Meg nem érzett hypoglykaemia

86 Külső segítségre szoruló hypoglykaemia kezelése Kontaktusképes betegnél cukros folyadék itatása 1 amp. (1,0 mg) GlukaGen adása sc./im. (hozzátartozó) 6-12 g iv. glükóz adása (komp. eü. dolgozó) Kórházba szállítás: - a beteg nem tér magához - maradvány neurológiai tünet - a beteg felügyelete nem oldható meg - szulfonilurea szedése (elhúzódó ill. visszatérő hypo.)

87 Metformin asszociált laktátacidózis (MALA) Metabolikus acidózis (ph < 7,35) Emelkedett tejsavszint ( 5,0 mmol/l) Emelkedett anionrés (> 10 mmol/l) Csökkent bikarbonátszint (< 15 mmol/l) Súlyos alapbetegség + metformin szedés (bélnyálkahártyában glükóz laktát ) Előfordulás 5-9/ beteg/év, mortalitás 50% A prognózis az alapbetegségtől függ

88 A metformin kezelés abszolút kontraindikációi Beszűkült vesefunkció GFR < 60 ml/perc (30 ml/perc) Metabolikus acidózis (akut vagy chr.) Jódtartalmú kontrasztanyaggal végzett intravascularis vizsgálat (angiogr., CT)

89 Köszönöm szépen!