NEFMI ANESZTEZIOLÓGIAI ÉS INTENZÍV TERÁPIÁS SZAKMAI KOLLÉGIUM AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA SZAKMAI IRÁNYELV A1 verzió 2013. 02. 21. 1
TARTALOMJEGYZÉK ADATLAP 3 A szakmai irányelv kiadása és elérhetősége 3 A szakmai irányelv időbeli határai 3 A szakmai irányelv hatóköre 3 A szakmai irányelvben foglaltakért felelősök köre 4 Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel, népegészségügyi programmal 5 Kulcsszavak 5 ELŐSZÓ 6 I. DEFINÍCIÓK 6 Fogalmak 6 Rövidítések 7 Ajánlások besorolása 9 II. BEVEZETÉS 10 A szakmai irányelv célja 10 A szakmai irányelv témakörének hazai helyzete, a témaválasztás indoklása 10 III. ÖSSZEFOGLALÓ 11 Ellátást meghatározó ajánlások 12 Az ellátási folyamat ábrája (opcionális) 16 IV. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE 18 V. AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSA 63 Az ajánlások alkalmazásának feltételei a hazai gyakorlatban 63 Alkalmazást segítő dokumentumok listája 64 Az ajánlások alkalmazásának mutatói, audit kritériumok 64 VI. IRODALOM 67 Felhasznált külföldi irányelvek 67 Felhasznált tudományos közlemények 68 Kapcsolódó internetes oldalak 91 VII. MELLÉKLET Beadáskor keletkező dokumentumok (nyilatkozatok) Az irányelvfejlesztés módszerének leírása és kapcsolódó dokumentumok Alkalmazást segítő dokumentumok 2
ADATLAP Címe: Típusa: Verziószáma: Az életveszélyes perioperatív vérzések Szakmai irányelv a1 A szakmai irányelv kiadása és elérhetősége Kiadja: NEFMI Megjelenés helye nyomtatott verzió: Egészségügyi Közlöny elektronikus elérhetőség: www.anesztinfo.hu A szakmai irányelv időbeli határai Irodalomkutatás lezárásának ideje: 2012. október Megjelenés dátuma: Hatályba lépés ideje: Érvényességének időtartama: 2 év Frissítés nélkül érvénytelenné válásának időpontja: 2015. A szakmai irányelv hatóköre Egészségügyi kérdéskör: perioperatív ellátás Ellátási folyamat szakasza(i): haemostasis helyreállítása Az érintett betegek köre: műtéti beavatkozásra kerülő betegek Érintett ellátók köre: perioperatív ellátásban résztvevő orvosok és asszisztensek: aneszteziológus, intenzív terápeuta, sürgősségi ellátás résztvevői, az operatív szakmák képviselői, vérellátó szolgálat szakemberei, a haemostasissal foglalkozó szakorvosok Ellátási szint: kórházi ellátás 3
A szakmai irányelvben foglaltakért felelősök köre Az irányelv fejlesztését/adaptálását végző Szakmai Kollégiumi tagozat(ok): 1. Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság 2. Magyar Haematológia és Transzfúziológia 3. Magyar Szívsebészeti Társaság 4. Magyar Nőorvos Társaság Fejlesztő munkacsoport tagjai: Dr. Babik Barna, aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Magyar Szívsebészeti Társaság Prof. Dr. Blaskó György Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság Dr. Fazakas János aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Dr. Hupuczi Petronella aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Dr. Kállai Krisztián Magyar Gyermekonkológusok és Gyermekhematologusok Társasága Prof. Dr. Molnár Zsolt aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Dr. Nagy László aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Prof. Dr. Póka Róbert Magyar Nőorvos Társaság Prof. Dr. Udvardy Miklós Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság Az irányelv készítése során a kiadói és szerzői függetlenség nem sérült. 4
A szakmai irányelvben foglaltakkal dokumentáltan egyetért: Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság Magyar Nőorvos Társaság 1. Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel, népegészségügyi programmal Frissítés: Igen Nem Adaptáció(k): Igen Nem 2. Kapcsolat hazai szakmai irányelvekkel: Van Nincs 3. Kapcsolat népegészségügyi programmal: Van Nincs Kulcsszavak: Véralvadás, véralvadás zavara, vérzés, perioperatív vérzés, perioperatív ellátás, transzfúzió, POCT diagnosztika 5
NEFMI Szakmai Kollégium szakmai irányelve AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA A1 verzió ELŐSZÓ A bizonyítékokon alapuló szakmai irányelvek az egészségügyi szakemberek és egyéb felhasználók döntéseit segítik meghatározott egészségügyi környezetben. A szisztematikus módszertannal kifejlesztett és alkalmazott szakmai irányelvek, tudományos vizsgálatok által igazoltan, javítják az ellátás minőségét. A szakmai irányelvben megfogalmazott ajánlások sorozata az elérhető legmagasabb szintű tudományos eredmények, a klinikai tapasztalatok, a beteg szempontok, valamint a magyar egészségügyi ellátórendszer sajátságainak együttes figyelembevételével kerülnek kialakításra. Az irányelv szektor-semleges módon fogalmazza meg az ajánlásokat. Bár a szakmai irányelvek ajánlásai a legjobb gyakorlatot képviselik, amelyek a szakmai irányelv megjelenésekor a legfrissebb bizonyítékokon alapulnak, nem pótolhatják minden esetben az egészségügyi szakember döntését. I. DEFINÍCIÓK Fogalmak A perioperatív, peripartum, csontvelő-transzplantáció, illetve trauma által előidézett véralvadási zavarok lényege, hogy: az életet akutan elvérzéssel fenyegető helyzetet eredményeznek a vérzés klasszikus sebészeti módszerrel nem csillapítható, a vérzés/sérülés helye, helyzete, körülményei miatt, a vérzés a véralvadási rendszer akut vagy krónikus működészavarából fakad diagnosztikája és terápiája az aneszteziológia és intenzív terápia feladatai közé tartozik a sikeres ellátáshoz elengedhetetlen az interdiszciplináris gondolkodás, szervezés és kommunikáció 6
Rövidítések kitérés kezdetétől húzott kitérésgörbe tangens (TEG és ROTEM paraméter) A10 10 percnél leolvasott amplitúdó (ROTEM paraméter) ADP Adenosin-diphosphat APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II pontrendszer APC Aktivált protein C APTEM Fibrinolysist vizsgáló ROTEM küvetta aptt Aktivált parciális prothrombin idő ASA American Society of Anesthesiologists ASA Aspirin ATC Trauma által előidézett coagulopathia akut, vérzékeny szakasza ATIII Antithrombin III CI Valószínűségi intervallum CPB Cardiopulmonalis bypass CL Clot lysis (TEG paraméter) CT Coagulation time (ROTEM paraméter) CTC Trauma által előidézett coagulopathia késői, hypercoagulabilis szakasza CFT Clot formation time (ROTEM paraméter) DAH Diffúz alveolaris haemorrhagia EACA -amino kapronsav EXTEM Extrinsic véralvadási utat vizsgáló ROTEM küvetta FDA Food and Drug Administration FFP Friss fagyasztott plasma FIBTEM Fibrinolysist vizsgáló ROTEM küvetta Hb Haemoglobin Hct Haematocrit HES Hydroxyethyl-keményítő INR International normalized ratio INTEM Intrinsic véralvadási utat vizsgáló ROTEM küvetta ISS Injury Severity Score K Az alvadék megerősödéséig eltelt idő (TEG paraméter) MA Maximális amplitúdó (TEG paraméter) MCF Maximális alvadék erőség (ROTEM paraméter) MD Median 7
MeSH ML MT MTP MV NE NOAC OR PAI-1 PCC POCT PPH PRCT PT PTT R RCT ROTEM RR rfviia rteg SIRS STEMI TACO TCT TEG TFPI TIC t-pa TRIM TRALI TXA VVS-K vwf Medical Subject Heading Maximális lysis (ROTEM paraméter) Nagytömegű, masszív transzfúzió Masszív transzfúziós protokoll Nagytömegű, masszív vérzés Nemzetközi egység Új típusú orális antikoagulánsok Esélyhányados Plasminogén aktivátor inhibítor-1 Prothrombinkomplex-koncentrátum Point-of-care teszt Post-partum vérzés Prospektív randomizált kontrollált vizsgálat Prothrombin idő Parciális prothrombin idő Kezdeti thrombin képződési idő (TEG paraméter) Randomizált kontrollált vizsgálat Rotációs thromboelastographia Rizikó hányados Rekombináns aktivált VII-faktor Aktivált thromboelastographia Systemic inflammatory response syndrome ST-elevációs myocardialis infarktus Transfusion associated circulatory overload Tradicionális coagulatiós tesztek Thromboelastographia Tissue-factor pathway inhibitor Trauma által előidézett coagulopathia Szöveti plasminogén aktivátor Transzfúzió indukálta immun-moduláció Transzfúzióval kapcsolatos tüdőkárosodás Tranexamsav Vörösvérsejt-koncentrátum von-willebrandt faktor 8
Ajánlások besorolása 9
II. BEVEZETÉS A szakmai irányelv célja A szakmai irányelv célja az életveszélyes perioperatív vérzések morbiditásának, mortalitásának javítása, az ellátás költségeinek csökkentése, az ellátó rendszerek hozzáférhetőségének növelése. A szakmai irányelv témakörének hazai helyzete, a témaválasztás indoklása A nagytömegű, masszív vérzés és a nagytömegű, masszív transzfúzió a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti, főként a műtői és intenzív osztályos ellátó rendszerek hozzáférhetőségét és működését (1-6). A nagy mennyiségű transzfúziós készítmény jelentős logisztikai problémát is eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő (7), a transzfúziók száma 1997. és 2009. között megduplázódott (8), ugyanakkor a donorok száma változatlan, vagy csökkent (9). 10
III. ÖSSZEFOGLALÓ Háttér: A perioperatív nagytömegű, masszív vérzés, és nagytömegű, masszív transzfúzió a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti ellátó rendszerek működését és hozzáférhetőségét, valamint jelentős logisztikai problémát eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő, de a donorok száma változatlan, vagy csökken. Módszer: A MAITT szakmai irányelv összeállításának alapját a 2012. július-október közötti PUBMED adatbázisnak megfelelő, perioperatív masszív vérzéshez, masszív transzfúzióhoz, perioperatív, peripartum és trauma által előidézett coagulopathiahoz köthető kulcsszavak révén elérhető angol és német nyelvű közlemények képezték. Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátásáról szóló irányelv jelen verziója a témakörben elsődleges munka, nem frissített változat. Eredmények: Az akut, átmeneti, szerzett, szövődmények lehetőségét hordozó, vagy akár életet veszélyeztető, de reverzibilis perioperatív véralvadási zavarok haemostatikus terápiájának Magyarországon jelenleg még általános jellemvonása, hogy i.) a vitális életfunkciónak tekinthető haemostasis monitorozási szintje kényszerűségből jelentősen elmarad az aneszteziológiában és intenzív terápiában szokásos élettani és technikai sokszínűségtől, és ii.) a kezelés főként a véralvadás komponenseire irányuló, allogén vérkészítményekkel történő szubsztitúciós terápiára irányul. A haemostasis súlyos perioperatív zavara azonban vérzéses túlsúlyú, de a coagulatiósanticoagulatiós, és fibrinolyticus-antifibrinolyticus folyamatokat tekintve inhomogén kórkép, mely a perioperatív szakaszban változik. Az irányelv ezért rámutat a pontos, gyors, betegágy mellett is végezhető monitorozási technikákra, mellyel a nagy morbiditású és mortalitású kórkép gyors döntéssel, adekvátan, célirányosan kezelhető, és kiemeli az alvadás-aktív speciális készítmények alkalmazásának jelentőségét. Mivel Magyarországon az irányelv készítésekor mind coagulopathiára irányuló betegágy melletti diagnosztikus technikák, mind az alvadás-aktív készítmények elérhetősége országos szinten még korlátozott, jelen irányelv egy-egy kérdésben többféle, a pointof-care tesztek, és készítmények megléte és hiánya esetére is vonatkozó ajánlásokat fogalmaz meg, és a tapasztalatok megszerzéséig talán hasznosítható edukációs anyagot is tartalmaz. Konklúzió: A súlyos, életet veszélyeztető perioperatív vérzések ellátásához szoros monitorozással végzett, korai, individuális, célvezérelt haemostatikus terápia szükséges. A sokk arany órájával szemben inkább arany percekről van szó, amikor az aneszteziológus és intenzív terapeuta medicínális eszközökkel, de sebészi döntéshozatali szisztémával dolgozik, és a beteg gyógyulásához alapos tárgyi tudásával, adekvát, gyors betegellátó munkájával, jó szervező-, és kommunikációs képességével és teljesítményével járulhat hozzá. 11
Ellátást meghatározó ajánlások Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása ajánlásainak besorolása, összesített osztályozása A vírusos fertőző betegségek átvitele a fejlett országokban, így Magyarországon az Országos Vérellátó Szolgálat transzfúziós kezelési gyakorlata alapján alacsony, ezért a vírusos fertőző betegségektől való félelem az indikált vérkészítmények transzfúzióját nem kell, hogy gátolja. A hypovolamiás vérző beteg ellátása során a vérkészítmények adásáig, a folyadékterápia részeként először krisztalloid oldatokat adjunk. Hyperosmolaris oldatok adása mérlegelendő az ellátás kezdetén traumában és traumás idegrendszeri sérülésben. Kolloid oldatok adása az oldat-specifikus maximális dózis figyelembe vételével javasolt. Nagytömegű vérvesztés esetén a hypovolaemia lehető leggyorsabb rendezése folyadékkal és vérkészítményekkel a szöveti perfúzió fenntartása/helyreállítása miatt elengedhetetlenül fontos. Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a haemoglobin célértéke 70-90 g/l legyen, amíg az erős vérzés üteme csökken. Ha a hemoglobin értéke <60 g/l, akkor vörösvérsejt transzfúzió szinte mindig indokolt, életmentő lehet, rendkívüli sürgősség és ismeretlen vércsoport esetén O Rh negatív vörösvérsejt-koncentrátum használatával. Ha a haemoglobin értéke <70 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió indokolt. Ha a haemoglobin értéke 70-100 g/l a perioperatív szakban, és a beteg az anaemia, és a szöveti oxigenizáció elégtelenségének klinikai és laboratóriumi tüneteit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió esetén indokolt lehet. Ha a haemoglobin értéke ~100 g/l a perioperatív szakban, és ha a beteg ischemiás szívbetegségben szenved, vagy nem szív eredetű end-organ ischemia jeleit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió a várható előnyök és kockázatok mérlegelésével indokolt lehet. Ha a haemoglobin értéke> 100 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió nem valószínű, hogy javítja az oxigén transzportot. 1C 1B 2C 1B 1A 1B 1A 1B 1B 1B 1B C B C B A B A B B B B 12
Az egyszeri, nem ismételt hemoglobin/haematocrit labor érték nem alkalmas a 1B B vérzés/anaemia súlyosságának megítélésére. Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a szisztolés 1C C vérnyomás célértéke 80-100 Hgmm, a középnyomás célértéke 60-65 Hgmm legyen, nem magasabb, amíg az erős vérzés üteme csökken, ha nincs központi idegrendszer keringését akadályozó tényező, mint pl. központi idegrendszeri trauma. Alacsony haemoglobin érték, artériás vérnyomás és esetleges hypovolaemia mellett 1C C kerüljük a hyperventillatiót, a lélegeztetés paramétereivel is törekedjünk a fiziológiás artériás ph fenntartására. Életet veszélyeztető hypotensióban, a szervperfúziós nyomás fenntartása érdekében 1C C vasopressorok adása indokolt lehet, folyadék-reszuszcitációval, transzfúzióval párhuzamosan, és nem helyette, amíg a hypovolaemia nem rendeződik. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a beteg (további) hűlésének 1B B megakadályozása, és a maghőmérsékletének emelése, 35 0 C fölött tartása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a coagulopathia javítása, 1C C vagy a procoagulans terápia hatékonyságának növelése érdekében az acidosis mérséklése indokolt a metabolikus és respiratorikus okok megszüntetésével, és szükség szerint puffer terápiával (célérték: ph> 7,2) különösen egyidejű hypothermia esetén. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió során az ionizált Ca 2+ plasma 1C C szintjét javasolt monitorizálni, és értékét calcium-chorid (~5 ml), vagy calciumglükonikum (10-20 ml) adásával 0,9 mmol/ felett javasolt tartani. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén viszkoelasztikus POCT-k 1B B használata javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k 1C C hiánya esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatok javasoltak (PT, APTT, fibrinogén és thrombocyta-szám). Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k 1C C elérhetősége mellett algoritmusok alapján az alvadási zavart gyorsan és célirányosan alvadási faktor koncentrátumokkal javasolt korrigálni. Kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra 1C C alatt) és nagy tömegű transzfúzió esetén, POCT-k, algoritmusok és alvadási faktor koncentrátumok mellett friss fagyasztott plasma adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha POCT-k nem állnak 1B B 13
rendelkezésre, 30 ml/ tskg FFP adása javasolt, további adagolása a klinikai képtől, és az elérhető tradicionális vizsgálatok eredményeitől függ. Nagy tömegű vérzés és nagy tömegű transzfúzió esetén, traumás betegeken a friss fagyasztott plasma: vörösvérsejt-koncentrátum arány ~ 1:2 arány tartása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a thrombocyta számot> 100 000/ l felett ajánlott tartani. Ha viszkoelasztikus POCT-k rendelkezésre állnak, és ezzel hyperfibrinolysist észlelünk, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt. Amennyiben a haemostasis rendeződik, az antifibrinolyticus terápiát meg kell állítani. Ha viszkoelasztikus POCT-k nem áll rendelkezésre, és a hyperfibrinolysis gyanúja, vagy klinikai jelei fennállnak, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt. Hyperfibrinolysis kezelésére tranexamsav használata javasolt 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra dózisban, a vérzéses szövődményhez képest minél hamarabb, legkésőbb 3 órával kezdete után. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél TXA adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT elérhetőség mellett, algoritmusok alapján, ha ROTEM/FIBTEM A10 értéke < 7 mm, vagy MCF <10-12 mm, akkor 50 mg/tskg fibrinogén-koncentrátum adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha viszkoelasztikus POCTk nem állnak rendelkezésre, csak tradicionális haemostaticus tesztek, akkor 150-200 mg/dl = 1,5-2 g/l plasma fibrinogen-szint fenntartása a cél. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha plasma fibrinogen koncentráció-mérés nem áll rendelkezésre, akkor 30 ml/tskg FFP adása javasolt. Krónikus kumarin terápiában részesülő, nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió magas rizikójával akut műtétre kerülő betegnél a hiányzó K-vitamindependens faktorok perioperatív pótlására prothrombinkomplex-koncentrátum korai adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén májkárosodásban, vagy kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra alatt) során, ha a viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett ROTEM/EXTEM CT>80 s, vagy prothombin < 30%, akkor 30-40 NE PCC javasolt. Alternatíva ebben az 2C 1C 1A 1C 1A 1D 1B 1C 1C 1B 1C C C A C A D B C C B C 14
esetben a nagy tömegű, (30 ml/tskg) FFP. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél PCC adása javasolt. Súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha a sebészi, radiológiai intervenciós és a coagulopathiára irányuló best practice törekvések ellenére a véralvadás nem áll helyre, vagy azok technikailag nem kivitelezhetőek, akkor a potenciális direkt, és a MT szövődményei következtében valószínűsíthető indirekt életveszély miatt a rekombináns aktivált VIIfaktor (rfviia) off-label alkalmazása javasolt. A rfviia alkalmazása előtt thrombin szubsztrátról, (a fibrinogénről> 1,5-2 g/l), és legalább 50 000/ l működő thrombocytáról kell gondoskodni. A homeosztázis releváns elemeit rendezni kell (artériás ph> 7,2, maghőmérsékle> 35 o C, ionizált Ca ++ > 0,9 mmol/l), és a véralvadási rendszer gyors változását viszkoelasztikus POCT-kel, vagy ezek hiányában tradicionális eszközökkel monitorozni kell. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél rfviia és PCC adása javasolt. Krónikus kumarin terápiában részesülő betegnél kialakult traumás intracerebrális vérzés esetén neurológiai tünetek és a perceken belül elkezdett prothrombinkomplexkoncentrátum terápia mellett rfviia adása mérlegelendő. Az életveszélyes perioperatív vérzések magas kockázatával járó elektív műtéti beavatkozásokat olyan centrumba javasolt végezni, ahol ezek ellátására a megfelelő diagnosztikus és terápiás facilitások megtalálhatóak. Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátására vonatkozó nemzetközi vezérfonal, nemzeti irányelv mellé harmadik lépcsőként erre vonatkozó intézeti protokollok összeállítása javasolt. 1D 1B 1C 1D 1D 1C 1C D B C D D C C 1. táblázat. 15
Masszív vérzés MTP indítása Sebészi vérzés? Sebészi terápia Invazív radiológiai terápia TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra Homeostasis kóros? Antikoaguláció az anamnézisben Acidosist rendezni, alkalózist kerülni Hypothermiát csökenteni Ca 2+ normalizálni Vérnyomást optimalizálni Hb szintet elégségessé tenni Megfelelő terápia PT, PTT >1,5x? Fibrinogén szint<1,5 g/l? Thromb.<50 000/ml? PCC 20-40 IU/kg vagy FFP Fibrinogén 25-50-100 mg/kg vagy FFP Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg Diffúz vérzés továbbra is? Mérlegelni rfviia adását Ismételni a laborvizsgálatokat Ismételni MTP-t, vagy újrakezdés Vérzés megáll 2. ábra 16
Masszív vérzés Sebészi vérzés? Homeostasis kóros? Antikoaguláció az anamnézisben Megfelelő terápia EXTEM/APTEM EXTEM/FIBTEM EXTEM/FIBTEM EXTEM Sebészi terápia Radiológiai terápia Acidosist, alkalózist kerülni Hypothermiát csökkenteni Ca 2+ normalizálni Vérnyomást optimalizálni Hb szintet elégségessé tenni EXTEM ML 100%: fulmináns fl. EXTEM ML 15-100%: súlyos fl. EXTEM CT>APTEM CT: enyhe fl. EXTEM CFT>APTEM CFT: enyhe fl. EXTEM A10<25 mm: enyhe fl. EXTEM A10<40 mm FIBTEM A10<10 mm EXTEM A10<40 mm FIBTEM A10>10 mm EXTEM CT>80 s TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra Fibrinogén 25-100 mg/tskg, vagy FFP Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg PCC 20-40 IU/kg, vagy FFP Diffúz vérzés továbbra is? Mérlegelni rfviia adását Diffúz vérzés Vérzés megáll 3. ábra 17
Az ellátási folyamat ábrái IV. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása Az irányelv készítésének metodikája A Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása szakmai irányelv összeállításának alapját a 2012. július-október közötti PUBMED adatbázis MeSH terminológiájának megfelelő, haemostasishoz, perioperatív masszív vérzéshez, perioperatív masszív transzfúzióhoz, perioperatív, peripartum és trauma által előidézett coagulopathiához, haemostatikus terápiához, haemostasis monitorozásához köthető kulcsszavak révén elérhető angol és német nyelvű közlemények elemzése képezte. Feldolgozásra kerültek meta-analízisek, szisztematikus irodalmi áttekintések, prospektív (multicentrikus) randomizált, kontrollált (kettős vak) tanulmányok - ez utóbbiak aránya ebben a témakörben az összes publikációhoz viszonyítva viszonylag korlátozott, mert nehéz ilyen tanulmány tervezése és kivitelezése masszívan vérző betegnél, aki potenciális életveszélyben van (10) - ezenkívül nemzetközi vezérfonalak, propensity score vizsgálatok, retrospektív és prospektív kohorsz tanulmányok kontroll csoporttal vagy anélkül, valamint eset-kontroll, eset-sorozat tanulmányok, eset-ismertetések. A bizonyítékok rangsorolása (bizonyítékok szintje, mennyisége és egybehangzósága alapján), valamint az ennek megfelelően megfogalmazott ajánlás erőssége a Grade hierarchia (11, 12) szerint történt. A teendők sorrendjét folyamatábrákon (13) jellemeztük. Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátásáról szóló irányelv jelen verziója a témakörben elsődleges munka, nem frissített változat. 18
Életveszélyes perioperatív vérzések definíciója Nagytömegű, masszív vérzés (MV) a teljes vértérfogat 24 óra alatti-, a vértérfogat felének 3 óra alatti elvesztését jelenti. MV-ként kell értékelnünk rövidebb távon a 150 ml/perc, esetleg a 20 percen át történő, 1,5 ml/perc/kg vérzést. (14). Nagytömegű, masszív transzfúzió (MT) alatt a teljes vértérfogat 24 óra alatti kicserélését, pótlását értjük (15). Perioperatív coagulopathia lényege, heterogenitása és dinamikus változásai MV/MT során MV/MT a plasma coagulatiós faktorok és a thrombocyták vesztésével jár, a szöveti sérülésből thromboplastin jut a vérbe, mely coagulatiós és anticoagulatiós mechanizmusokat indít el. A volumenpótláshoz használt krisztalloidok és kolloidok a procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolyticus-antifibrinolyticus komponenseket felhígítják. A vesztéses (16, 17), felhasználódásos, (18-20) és hígulásos alvadási zavarhoz a nagy mennyiségben alkalmazott volumenpótló oldatok is hozzájárulhatnak (lásd ott). A szöveti trauma a fibrinolysis-antifibrinolysis egyensúlyát az előbbi felé tolja el (21). A véralvadás összetett enzimreakcióit az esetleges hypothermia (22-26), az acidózis a fibrinpolimerizációt lassítja (27). A véralvadást rontja az alacsony haemoglobin (Hb) is, mert a thrombocyták érfalhoz sodrása, préselése, így érfal melletti lokális koncentrációjuk csökken (28), thrombin generáció lassul (29), a IX-faktor aktiválódás elmarad, mert ezt a vörösvérsejt membrán-elastase aktiválja (30). MV/MT eredményeképpen tehát az alvadék lassan alakul ki, nem lesz elég erős, és elég hosszú élettartamú. A MV/MT-koz kapcsolt coagulopathiát azonban árnyalja, hogy i.) a vesztés, felhasználás, hígulás, és a többi pathophysiologiai tényező a haemostasis procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolitikusantifbrinolitikus folyamatait egyaránt érinti, ii.) néhány alkotóból nincsen tartalék (pl. fibrinogen), néhányból van (pl. az endothel sejtben raktározott von Willebrandt-faktor (vwf), vagy a lépben sequestrálódott thrombocyták), iii.) az egyes alkotók féléletideje változó, a legrövidebb az V-, és VII-faktoré, és iiii.) ha egyes alkotók aránya aktuálisan magasabb szintről indul (pl. fibrinogén akut fázis reakcióban, vagy terhesség végén). A coagulációs károsodás heterogenitását növeli, hogy procoagulatiós tendenciával stressz hatására az endothel sejtekből vwf és thromboplastin, (31-33), a lépből, tüdőből thrombocyták kerülnek a vérbe (34). Procoagulációs hatású lehet szintén, hogy a thrombin generáció nem feltétlen zuhan le a masszív vérzés kezdeti szakaszában, a prothrombin fragment 1-2 szintje súlyos traumás esetekben az ISS súlyosságával arányosan nő (35). Hasonló irányú az anticoagulatiós hatású antithrombin III (ATIII) szintjének súlyos vérzéssel kapcsolatos 19
esése (36). A kép heterogenitását fokozza, hogy a procoagulatiós faktorok a vesztés-felhasználáshígulás során nem egyszerre érik el kritikus szintjüket, pl. leghamarabb a fibrinogen csökken (37). A fibrinolysist erősíti, hogy a szöveti plasminogen aktivátor (t-pa) a stressz hatásra az endothel sejtből kikerül (38), antagonistája, a plasminogén aktivátor inhibítor 1 (PAI-1) a hígulás és thrombocyta vesztés miatt csökken (39). A fibrinolysist fokozza az 2 -antiplasmin és thromboplastin szint csökkenése, mert a szabad plasmin inaktiválása elmarad (36, 40). A haemostasis zavarát betegfüggő paraméterek (társbetegségek, antikoagulánsok szedése) tovább ronthatják (41, 42). A procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolyticus-antifibrinolyticus folyamatok MV/MT során időbeli lefutásukat tekintve is jelentős változásokat mutatnak a perioperatív időszakban. Trauma/műtét után rövidesen jelentős hypercoagulabilitás alakulhat ki a baleset által előidézett coagulopathia (TIC) második fázisában (CTC) az akut fázis reakció miatt (43-45). Perioperatív coagulopathia leggyakoribb előfordulása Perioperatív MV/MT minden nagyobb műtétnél előfordulhat, de leggyakrabban traumatológiai- szív-érsebészeti- májsebészeti- és szülészeti-nőgyógyászati beavatkozások során fordulnak elő. A vérző traumás betegek egy-harmadában a coagulopathia a kórházi felvételkor már kialakul (46), a súlyos, kontrolálatlan, illetve kontrollálhatatlan poszttraumás vérzések a potenciálisan megelőzhető halálesetek vezető okát képezik (47). A trauma által okozott coagulopathia (TIC) okaként korábban az alvadási faktorok és thrombocyták vesztését, hígulását, valamint lokális felhasználódását tartották leginkább felelősnek, a coagulopathia, az acidózis (ph< 7,2) és a hypothermia (maghőmérséklet< 35 0 C) egymással átfedő mechanizmusait lethalis triadnak nevezték (48). A TIC mai felfogása szerint az előbbiekhez jelentősen hozzájárul a szöveti sérülés és szöveti hypoperfúzió, mely az aktivált protein C (APC) koncentrációját megnöveli. Az APC csökkenti a thrombocyták aktivációját, és a thrombin generációját (35, 49, 50), stimulálja a fibrinolysist (51), mert gátolja a PAI-1-t (49, 52). A véralvadás zavarát anaemia, és a terápia megkezdéséig eltelt hosszabb idő is növelheti (53-59). A szívsebészeti beavatkozások során a cardiopulmonalis bypass (CPB) idegen felszíne, az alvadásban aktív tényezők hígulása, károsodása, kirekesztődése, fogyása, a hypothermia, a nem pulzatilis áramlás a perioperatív időszakban alvadási zavarokhoz vezethet. Endothel és thrombocyta 20
diszfunkció, thrombocytopenia, koagulációs faktorok hiánya, fokozott fibrinolysis egyaránt hozzájárul a CPB utáni vérzékeny állapot kialakulásához. Néhány speciális szívsebészeti műtét típus a véralvadási zavarokat felerősítheti. Az aorta ívre terjedő disszekció/aneurysma műtétinél alkalmazott mély hypothermiás keringés megállítás, endocarditis, az akár többszörös elektív reoperációk a coronaria revascularisatiók, billentyű megtartó műtétek, biológiai implantátumok után, cyanotikus, esetleg többlépcsős komplex congenitalis szívsebészeti beavatkozások során kialakulhat egy szerzett, átmeneti, életet veszélyeztető, nem-sebészi véralvadási zavar (60-66). Terhesség végén fiziológiásan a plazma procoagulatiós-anticoagulatiós egyensúlya az előbbi felé tolódik (ATIII plazmaszintje csökken, a VII-, IX-faktor és a fibrinogén szint nő), az uterus véráramlása 800-1000 ml/perc. A placenta megszülése után a plasma procoagulatiós túlsúlya, uterus involució, lokális vasoconstrictio, microthrombusképződés révén a vérzés normálisan nem jelentős. Post-partum vérzésről (PPH) akkor beszélünk, ha a vérzés mennyisége 24 órán belül meghaladja a 500-, illetve az 1000 ml-t hüvelyi szülés illetve császármetszés után (67, 68). Masszív PPH esetén az anyai vérvesztés 3 órán belül meghaladja a vértérfogat felét, vagy több, mint 150 ml/perc. A PPH leggyakoribb oka az uterus atonia (75-90%), (69), egyéb hajlamosító tényezők az anyai kóros alvadási viszonyok, a nagysúlyú-, vagy iker magzatok, praeclampsia, antepartum-, intrapartum vérzések, placenta accreta és - previa (70-72). Gyakorisága 4-6 % (69, 72), az anyai halálozás vezető oka világszerte (73-76). Életveszélyes perioperatív vérzések: individuális, intézeti, és közegészségügyi jelentőség A MV/MT a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, és növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti, főként a műtői és intenzív osztályos ellátó rendszerek hozzáférhetőségét és működését (1-6). A magas transzfúziós készítmény igény jelentős logisztikai problémát is eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő (7), a transzfúziók száma 1997 és 2009 között megduplázódott (8), ugyanakkor a donorok száma nem nőtt, hanem változatlan volt, vagy csökkent (9). 21
A vírusos fertőző betegségek átvitele a fejlett országokban, így Magyarországon az Országos Vérellátó Szolgálat transzfúziós kezelési gyakorlata alapján alacsony, ezért a vírusos fertőző betegségektől való félelem az indikált vérkészítmények transzfúzióját nem kell, hogy gátolja. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A fejlett országok transzfúziós szabályzatainak és a nukleinsav alapú tesztelés (NAT) gyakorlatának (77-81) megfelelően ma a transzfúzióval kapcsolatos fertőzéses szövődmények előfordulási gyakorisága alacsony (82-84), e szövődmények veszélye kisebb, mint egy szakmailag indikált transzfúziós készítmény fertőzéstől való félelem miatti meg nem adásáé (85). Vörösvérsejtkoncentrátum vagy a thrombocyta-készítmény okozhat immun-modulációt (TRIM), de a poszttranszfúziós immundeficit mértéke nem kellően tisztázott (78, 86), mértékének csökkentésében a leukoredukció segíthet (87-89). 22
Nagytömegű vérvesztés esetén a hypovolaemia lehető leggyorsabb rendezése folyadékkal és vérkészítményekkel a szöveti perfúzió fenntartása/helyreállítása miatt elengedhetetlenül fontos. Ajánlás: 1A Bizonyítottság: A A hypovolaemiás vérző beteg ellátása során a vérkészítmények adásáig, a folyadékterápia részeként először krisztalloid oldatokat adjunk. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Hyperosmolaris oldatok adása mérlegelendő az ellátás kezdetén traumában és traumás idegrendszeri sérülésben. Ajánlás: 2C Bizonyítottság: C Kolloid oldatok adása az oldat-specifikus maximális dózis figyelembe vételével javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B A MV/MT során fellépő hypovolaemia gyors rendezése a szöveti perfúzió biztosítása céljából minél hamarabb, feltétlen szükséges (90-94). A volumenterápia céljára használt krisztalloid és kolloid oldatoknak azonban fontos direkt és indirekt mellékhatása van a haemostasisra. A krisztalloidok közül a normál fiziológiás só sem nem normál, sem nem fiziológiás (95), nagy mennyiségben hígulásos, hyperchloraemiás, non-aniongap típusú metabolikus acidózishoz vezet (96-98), csökkenti a thrombin-képződést, és a fibrin polimerizációt (99). A balanszírozott Ringerlaktát nagy tömegű használata esetén (>2 l) sok exogén laktátot viszünk be, mely a májműködés zavara esetén lassan metabolizálódik, és addíciós metabolikus acidózist okoz, ha gyorsan, akkor metabolikus alkalózist. A hyperosmolaris oldatok haemostasisra kifejtett hatása ellentmondásos (100, 101). A jó volumenpótló kolloid oldatok közül a gelatinok csökkentik a fibrinháló kialakulásának polimerizációs és a stabilizációs fázisát, ezért a gyenge alvadék a fibrinolysisre érzékenyebb, a vwf-hoz kapcsolódva csökkentik a vwf és a thromboplastin szintjét, károsítják a thrombocyta funkciót, (102-105). A hydroxyethyl-keményítő (HES) oldatok a leggyakrabban használt kolloidok, 23
Európában a közepes molekulasúlyú (130-200 kda), alacsony hydroxyethyl molaris szubsztitúciójú (0,4) és magas C 2 /C 6 arányú (> 8:1) keményítő oldatok terjedtek el. A haemostasisra kifejtett hatása még nem kellően tisztázott, (106), nagy dózisban a fibrinháló polimerizációját lassítják (107-109) a vwf aktivitását csak a lassan degradálódó (magas szubsztitúciós-, alacsony C 2 /C 6 arány) készítmények csökkentik (110, 111), a gyorsan degradálódóaknál ez elhanyagolható (112-114). A thrombocyta funkciót a gelatinokhoz hasonlóan kissé rontják (115). A MV/MT ellátásának korai szakaszában mindenképpen szükségesek a krisztalloid és kolloid oldatok, de mennyiségüket illetően ügyeljünk, hogy hígulás miatt az aptt ne növekedjen másfélszeresnél többre, a fibrinogen-szint ne csökkenjen 1,5 g/l alá, elég a 80-100 Hgmm-s szisztolés vérnyomásra törekedni, egyoldalú alkalmazásukból eredő általános, és a haemostasisra gyakorolt antikoagulációs, és thrombocyta funkciót rontó mellékhatásaikat pedig kiegyensúlyozott használatukkal lehet csökkenteni (116). 24
Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a haemoglobin célértéke 70-90 g/l legyen, amíg az erős vérzés üteme csökken. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a hemoglobin értéke <60 g/l, akkor vörösvérsejt transzfúzió szinte mindig indokolt, életmentő lehet, rendkívüli sürgősség és ismeretlen vércsoport esetén O Rh negatív vörösvérsejt-koncentrátum használatával. Ajánlás: 1A Bizonyítottság: A Ha a haemoglobin értéke <70 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió indokolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a haemoglobin értéke 70-100 g/l a perioperatív szakban, és a beteg az anaemia, és a szöveti oxigenizáció elégtelenségének klinikai és laboratóriumi tüneteit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió esetén indokolt lehet. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a haemoglobin értéke ~100 g/l a perioperatív szakban, és ha a beteg ischemiás szívbetegségben szenved, vagy nem szív eredetű end-organ ischemia jeleit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió a várható előnyök és kockázatok mérlegelésével indokolt lehet. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a haemoglobin értéke> 100 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió nem valószínű, hogy javítja az oxigén transzportot. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Az egyszeri, nem ismételt haemoglobin/haematocrit labor érték nem alkalmas a vérzés/anaemia súlyosságának megítélésére. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B 25
A myocardium oxigén-extrakciója fiziológiásan a szervezetben a legmagasabb, 50 % (117), ez duplája a globális értéknek, ezért amíg egészséges, normovolaemiás egyén szöveti oxigenizációja 60-70 g/l mellett még elégséges lehet (118, 119), a myocardium hypoxiássá válik (120, 121). A Hb szint és a véralvadás közötti kapcsolat még nem tisztázott teljesen (122). Vörösvérsejtek transzfúziója vérzés, anaemia esetén nemcsak az oxigénszállító kapacitást javítja, hanem szerepet játszik a MV/MT-hoz társuló coagulopathia csökkentésében is. A kis artériákban a vörösvértestek áramlásuk során az artéria falához terelik a vérlemezkéket, melyeknek ezért normálisan az ér fala mellett nagyobb a koncentrációjuk, mint az ér lumenében (28, 123, 124). Vérzés, anaemia esetén a thrombocyták koncentrációja nemcsak a vérben, hanem az endothel mentén is alacsonyabbá válik. Vörösvérsejt-koncentrátum transzfúziója ugyan csökkenti a thrombocyták arányát, de javítja a thrombocyták funkcióját azzal is, hogy membránjuk ADP-t bocsát ki, mely a vérlemezkék aggregációját facilitálja (125). A tradicionális 10/30 szabály -t (126) felváltó, szakértői álláspont alapján formált, vér-komponens terápiáról szóló, restriktív transzfúziós elvet megfogalmazó American Society of Anesthesiologist (ASA) irányelv, és a 2012-s American Association of Blood Banks vezérfonal abból indul ki, hogy, i) nincs egy univerzálisan használható trigger érték, ii) ha az oxigén szállító kapacitás csökken, akkor a betegség kóros kimenetele valószínűbbé válik, iii) vörösvérsejt transzfúzió javít ezen az állapoton, és iiii) az anaemia és a hypovolaemia hatásainak különválasztása után, egészséges normovolaemiás egyénekben a biztonságos alsó Hb értéknek a 70 g/l tűnik, és ha normovolaemia mellett Hb>100 g/l, akkor a betegnek transzfúzióból nem származik előnye (83, 127). Intenzív ellátásban részesülő betegeket vizsgáló multicentrikus, prospektív, leíró CRIT és ABC tanulmányok (128, 129) szerint a vörösvérsejt transzfúzió nagyobb mennyisége a hosszabb intenzíves és kórházi tartózkodás, valamint a mortalitás független rizikófaktora. Egy multicentrikus PRCT 838, intenzív osztályon kezelt beteg esetében összehasonlította a restriktív (Hb:70-90 g/l) és a liberális (Hb:100-120 g/l) transzfúziós terápia hatást: az elsődleges végpontnak tekintett 30 napos mortalitás a két csoportban nem különbözött, a másodlagos végpontként vizsgált 60 napos mortalitás és a intenzív osztályos tartózkodás szintén nem, de a kórházi tartózkodás a restriktív csoportban szignifikánsan rövidebbnek bizonyult. Az alcsoportok elemzése mutatta, hogy az APACHE II.<20, vagy kor <55 év betegek esetében a 30 napos mortalitás is jobb volt a restriktív csoportban. Figyelemre méltó azonban, hogy a kardiális szövődmények közül az STEMI és a szívelégtelenség gyakrabban fordult elő alacsonyabb Hb értékek mellett (130). Egy másik multicentrikus PRCT csípőprotézisre kerülő betegek (n=2016, átlagéletkor: 81,6 év) liberális (trigger 100 g/l) és restriktív (trigger<80 g/l) transzfúziós stratégiáját vizsgálta. Elsődleges végpont a mortalitás, és 60 napon belüli járásképesség volt, másodlagos az STEMI, instabil angina, harmadlagos az egyéb szövődmények fellépte. A két 26
csoport között semmilyen szignifikáns különbség nem adódott, a vizsgálat konklúziója szerint anaemia tüneteinek hiánya esetén ésszerűnek tűnik a Hb 6 g/l körüli értéken tartása, még idős, vagy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegekben is (131). Cochrane adatbázison alapuló meta-analízis (17 randomizált, kontrollált tanulmány, n=3746) szerint a restriktív transfúziós stratégia csökkentette a transzfúzió esélyét 37 %-l (RR=0,63 95%CI 0,54-0,74), a restriktív stratégia nem befolyásolta a szövődmények (mortalitás, STEMI, egyéb kardiális esemény, stroke, tüdőgyulladás, thromboembolia) előfordulási arányát, de csökkentette az fertőzéses szövődmények fellépésének esélyét (RR=0,76 95%CI 0,6-0,97) (132). Az eredményeket a 2012-s Cochrane metaanalízis frissítés (19 randomizált, kontrollált tanulmány, n=6264) megerősítette, illetve az újabb eredmények alapján változásképpen jelezte, hogy a restriktív stratégia a kórházi mortalitás esélyét csökkentette (RR=0,77 95%CI 0,62-0,95), és további vizsgálatokat tart szükségesnek akut coronaria-szindrómás betegekre vonatkozóan (133). Ezeket az adatokat a vörösvérsejt transzfúzióról szóló 2012-s American Association of Blood Banks vezérfonal is megerősítette (83). A Hb/Hct értékének csökkenése a masszív vérzés ütemét csak lassan követi, ugyanakkor az extravascularis folyadék beáramlása és exogén folyadékterápia ezzel ellentétes hatású, így egyetlen Hb/Hct érték nem tükrözheti a vérzés súlyosságát, csak a sorozatos mintavételek trendje alkalmas erre (134-138). Masszív transzfúzió esetén a transzfúziós szerelék szűrője eltömeszelődhet, különösen régebbi vörösvértest-koncentrátumok adása során, így a megfelelő, gyors áramlás érdekében 4-6 egységenként javasolt cserélni. A standard szűrő pórus átmérője 170-200 m, kisebb (40 m) pórus átmérőjű microaggregátum-szűrők cell-saver használata mellett, vagy gyermekgyógyászatban javasoltak. 27
Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a systolés vérnyomás célértéke 80-100 Hgmm, a középnyomás célértéke 60-65 Hgmm legyen, nem magasabb, amíg az erős vérzés üteme csökken, ha nincs központi idegrendszer keringését akadályozó tényező, mint pl. központi idegrendszeri trauma. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Alacsony haemoglobin érték, artériás vérnyomás és esetleges hypovolaemia mellett kerüljük a hyperventillatiót, a lélegeztetés paramétereivel is törekedjünk a fiziológiás artériás ph fenntartására. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Életet veszélyeztető hypotensióban, a szervperfúziós nyomás fenntartása érdekében vasopressorok adása indokolt lehet, folyadék-reszuszcitációval, transzfúzióval párhuzamosan, és nem helyette, amíg a hypovolaemia nem rendeződik. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C MV/MT során endogén vagy exogén catecholaminok miatt a systolés vérnyomás átmenetileg felszökhet, és ez a képződő, sokszor még gyenge micro-thrombusokat leszakíthatja és kisodorhatja a sérült érpályából. Az ideiglenesen alacsonyabb systolés-, és középnyomás célértékek ezt megelőzhetik, de átmenetileg még biztosíthatják a szöveti perfúziót (53, 139). A permisszív hypotensio hatásosságára RCT-k még nem állnak rendelkezésre. Óvatosságra int az idős kor, ha magas vérnyomás szerepel az anamnézisben (140). A súlyos általános állapotban lévő vérző betegek ellátása során gyakran hyperventilációs alkalózis alakul ki (141, 142), mely az agyi vasoconstrictióval tovább csökkenti az agyi szöveti oxigenizációt (143), rontja a keringést a vénás visszaáramlás csökkentésével (144, 145), és a mortalitást emeli (142). 28
Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a beteg (további) hűlésének megakadályozása, és a maghőmérsékletének emelése, 35 0 C fölött tartása javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a coagulopathia javítása, vagy a procoagulans terápia hatékonyságának növelése érdekében az acidózis mérséklése indokolt a metabolikus és respiratorikus okok megszüntetésével, és szükség szerint puffer terápiával, (célérték: ph> 7,2) különösen egyidejű hypothermia esetén. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: C Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió során az ionizált Ca 2+ plazma szintjét javasolt monitorizálni, és értékét calcium-chorid (~5 ml), vagy calcium-glükonikum (10-20 ml) adásával 0,9 mmol/ felett javasolt tartani. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Ha a beteg maghőmérséklete 35 o C alá esik, hypothermiáról beszélünk (53). Hypothermia emeli a perioperatív morbiditást (146). Ha a maghőmérséklet csökken, akkor először thrombocyta adhéziós zavar lép fel, mert a vwf-glycoprotein-ib receptor kapcsolódás romlik (147), majd a thrombocyta aggregáció is károsodik (24, 148). Ha a testhőmérséklet 33-34 o C értékre esik, akkor a plazma alvadási faktoroknak, mint enzimeknek az aktivitása csökken (149, 150) 1 0 C fokonként mintegy 10 %-l (151), a fibrinolysis nő (26), a thrombocyták a lépben és a májban kirekesztődnek (26). Hypothermia által előidézett coagulopathiát az egyidejű acidózis rontja (152). Ezek az elváltozások hőmérséklet-függőek, és reverzibilisek (153), ezért minden lehetséges eszközt igénybe kell venni a maghőmérséklet passzív emeléséhez. Acidózis leggyakoribb oka a nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a rossz szöveti keringés/oxigénellátottság, a cukorháztartás felbomlása, hypoventiláció, nagy mennyiségű fiziológiás só adása. Az acidózis per se hypothermia nélkül csak kis mértékben károsítja a véralvadást (152), csökkenhet a plazma koagulációs faktorok aktivitása (151) leginkább a VIIfaktor, legkevésbé a X-, és V-faktor (154). Ha a ph 7-re csökken, akkor a thrombin képződés mintegy 70 %-ra esik, döntően a ten-ase komplex (Xa-Va faktor) aktivitás csökkenése miatt (151). 29
A véralvadás folyamatában a Ca 2+ fontos szerepet játszik a thrombocyták aktivációjában, a coagulatiós cascade során az amplifikációt jelentő ten-ase, és az iniciációt képviselő prothrombinase komplexek thrombocyta felszínhez kapcsolódásában, valamint a thromboplastin aktiválódásban, így a fibrin-polimerizációban (155-157). A plazmában lévő calcium ~55 %-a fehérjéhez kötött, inaktív, ~45 %-a szabad, ionizált formában van, értéke 1,15-1,3 mmol/l. Alkalotikus ph csökkenti az ionizált Ca 2+ szintet, a ph növekedés 0,1 tizedenként 0,05 mmol/-rel csökkenti az ionizált Ca 2+ plazma szintjét (158). Ha az ionizált C 2+ értéke 1,15-1,05 mmol/l, enyhe-, ha 1,05-0,9 mmol/l, akkor közepesen súlyos, ha <0,9 mmol/l, akkor súlyos hypocalciaemia áll fenn. Hypocalciaemiához vezet kolloid oldatok (159), és FFP nagy mennyiségű adása (160, 161). A vérkészítmények közül az FFP tartalmaz egységnyi térfogatra esően legtöbb citrátot, mely a Ca 2+ -nal kelátot képez. A citrát gyorsan, percek alatt metabolizálódik a májban, és a Ca 2+ szint regenerálódik, de ez a folyamat erősen lelassul rossz májfunkciónál, alacsony keringési perctérfogatnál, hypothermiánál (158, 162, 163). Ca 2+ egyszeri dózisa 2-6 mg/tskg, vagy 0,05-0,15 mmol/tskg. CaCl 2 10 % oldatában 273 mg = 6,8 mmol Ca 2+ /10 ml Ca 2+ ion van, a calcium-glükonikum 10 % oldatában 89 mg = 2,2 mmol Ca 2+ ion van. A CaCl 2 használata javasolt, mert nagyobb a calcium-ion koncentrációja, hiszen a glükuronsav nagy molekula, és ez utóbbi adása mellett a Ca 2+ szabaddá válásához májműködés is kell. Több, nem friss vörösvérsejt- koncentrátum egységet is magában foglaló masszív transzfúzió során a szérum-k + szintje megemelkedhet, különösen, ha a volumen-reszuszcitációt és/vagy vérzéscsillapítást átmeneti alacsony vérnyomás, rossz szöveti perfúzió, s ebből következő oligo/anuria kísérte. Széum K + csökkentő eljárások közül a kacs-diuretikumok, vértisztító eljárások, kationcserélő gyanta (polystirene sulfonate, azaz Resonium A gyomorszondába, 15-20 g = 2 e.k., 1 g 1 mmol K + -t köt meg, és lead 1,5 mmol Na + -t) megszabadítja a szervezetet a K+ -tól. A Ca ++, a respiratorikus alkalózis, anahco 3 és különösen a cukor-insulin az EC-IC transzporttal csak átmenetileg csökkenti a szérum-k + szintet, de később további erőteljes K + eltávolítást tesz szükségessé. 30
Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén viszkoelasztikus POCT-k használata javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k hiánya esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatok javasoltak (PT, APTT, fibrinogen és thrombocyta-szám). Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A perioperatív időszakban használt tradicionális coagulatiós tesztek A perioperatív időszakban használt tradicionális coagulatiós tesztek (TCT) (1. táblázat) a véralvadási folyamat néhány kiragadott részletét vizsgálják, nem tudják gyorsan, célirányos terápiás döntések hozatalára alkalmas módon jellemezni a MT/MV-hez kapcsolódó coagulopathiát. Ennek okai: 1.) A TCT-k nem szolgálnak információval a thrombocyta felszínén lejátszódó interakciókról (155, 157). 2.) A PT, PTT, és aptt vizsgálati folyamata megáll a fibrinszál képződés iniciális szakaszánál, amikor még csak minimális (4%) thrombin keletkezik (164-166), ezért nem tudunk képet alkotni a fibrin polimerizációról, az alvadék erősségéről, és a fibrinolysisről (167). 3.) A fibrinogén-szint mérés sokszot ál-magas értéket ad Clauss meghatározással (168, 169). 4.) A TCT-k medián turn around ideje 78-88 perc (170, 171), illetve közel egy óra (172), és a kapott eredmények már nem tükrözhetik az változó klinikai képet (173). 5.) A TCT-k a beteg aktuális hypothermiáját nem tudják figyelembe venni. 6.) A PT 50 %-s megnyúlása (INR 1,5) ugyan 88%-s szenzitivitással, és 88%-s specificitással jelzi, hogy legalább egy alvadási faktor hiányzik (174), 50 %-s aptt megnyúlás szenzitivitása viszont csak 50 %, specificitása 100 %. Az alacsony szenzitivitás oka, hogy a thromboplastin az akut fázis reakció részeként megemelkedik a thrombocytákból és az endothel sejtekből történő kidobódás következtében (175, 176). A PT vizsgálatnak van gyorsabb, ágymelletti kivitelezése is alkalmas változata (CoaguCheck XS Roche Diagnostics, Svájc) az otthoni INR mérésre, de MV/MT során korrelációja a központi labor PI-vel változó (177, 178). POC PT és aptt vizsgálatra is van lehetőség (Hemochron ITC, Edison, NJ, US), de az értékük szívsebészeti beavatkozások során standard laboratóriumi vizsgálatokkal összehasonlítva CPB után Bland-Altman teszttel az egyezés hiányát mutatta (179). 31