Prof. Dr. Mátyus Péter Prof. Dr. Sümegi Balázs Dunkel Petra Stratégiai összefoglaló* Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet 2008. október 30. Budapest 1. Bevezetés Az Európai Unió gyógyszerkutatás, gyógyszerfejlesztés hatékonyságának elősegítését célzó Innovative Medicines Initiative (IMI) programjának Stratégiai Kutatási Tervében (Strategic Research Agenda, SRA) 1 a kutatás-fejlesztési folyamat egyik szűk keresztmetszeteként kiemelt terület a gyógyszerbiztonság. Az IMI-hez nemzeti szinten kapcsolódó Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform első munkaértekezletének célja: i) a magyar helyzet elemzése a gyógyszerbiztonsághoz kapcsolódó területeken (preklinikai vizsgálatok, illetve farmakovigilancia); ii) a gyógyszerbiztonság azon területeinek feltárása, ahol célzott pályázati kiírásokkal, együttműködési programokkal jelentősen előmozdítható a kutatás hatékonysága; iii) konkrét, a hazai viszonyokhoz alkalmazkodó célok és feladatok megfogalmazása a gyógyszerbiztonság területén volt. A munkaértekezleten külön kerültek bemutatásra, megvitatásra a preklinikai fejlesztéshez kapcsolódó gyógyszerbiztonsági/toxikológiai kérdések, valamint a fejlesztés későbbi fázisában, a humán alkalmazás során felmerülő gyógyszerbiztonsági szempontok (farmakovigilancia, kockázatkezelés). Bár ez utóbbi talán kevésbé kapcsolódik szorosan a gyógyszerkutatás-fejlesztéshez, de mindenképpen kiemelt figyelmet érdemel. (Az IMI SRA is külön fejezetben foglalkozik a gyógyszeralkalmazáshoz kapcsolódó gyógyszerbiztonsági kérdésekkel). A gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet programja a következő volt: Előadások A farmakovigilancia helyzete Magyarországon hatósági szemszögből Dr. Temesvári Zsuzsanna- Országos Gyógyszerészeti Intézet Nem-klinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok a toxikológia prediktivitása Selényi György - Richter Gedeon Nyrt. * Felhívjuk a T. Olvasók figyelmét arra, hogy ez még nem a végleges Platform Terv. Lehetőség van hozzászólásra, kiegészítésre melyet kérünk a jelen honlapon a hozzászólások menüpontban beküldeni. 1
A farmakogenomika szerepe toxicitási problémák megelőzésében Dr. Melegh Béla - Pécsi Tudományegyetem Minőségbiztosítási problémák humán fázisú vizsgálatoknál (PTE-s tapasztalatok) Dr. Habon Tamás - Pécsi Tudományegyetem A gyógyszerek okozta proaritmia a repolarizációs rezerv jelentősége Prof. Dr. Varró András - Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerbiztonság, prediktív toxikológia a központi idegrendszeri támadáspontú gyógyszerek kutatás-fejlesztésében Dr. Sperlágh Beáta - Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálatok jelentősége a gyógyszerbiztonságban Dr. Vereczkey László - Magyar Tudományos Akadémia Kémiai Kutatóközpont Gyógyszerjelöltek preklinikai kockázatbecslése: hazai lehetőségek Dr. Horváth Katalin - AIDR Auricoop Gyógyszerkutató Intézet In silico toxikológia Balogh Balázs (Prof. Dr. Mátyus Péter) - Semmelweis Egyetem Kerekasztal beszélgetés Felkért hozzászólók: Dr. Kárpáti Sarolta Semmelweis Egyetem Dr. Arányi Péter Sanofi-Aventis Zrt. Dr. Hirka Gábor Toxicoop Kkt. Összegzés, konklúzió: Prof. Dr. Mátyus Péter Prof. Dr. Sümegi Balázs Prof. Dr. Vas Ádám A jelen összefoglaló az előadások ábraanyaga, kétoldalas összefoglalói és további vonatkozó aktuális irodalmi anyag felhasználásával készült. 2. Gyógyszerbiztonsági szempontok a preklinikai gyógyszerfejlesztés során 2.1. Áttekintés 2
Ismert, hogy a gyógyszeripar produktivitása - az új, törzskönyvezett készítmények számát a kutatás-fejlesztési tevékenységhez felhasznált anyagi ráfordításhoz viszonyítva - az elmúlt évtizedekben folyamatosan csökken 2,3,4. Míg a kutatás-fejlesztés költségei folyamatosan emelkedtek (2001-ben a gyógyszerkutatás-fejlesztés költségeit egy új gyógyszerre 800 millió USD felettire becsülték 2 ), az új gyógyszerek számában nem volt megfigyelhető hasonló növekedés. (1, 2, 3. ábra) 4,5 Ez a csökkenő tendencia jellemző az FDA által törzskönyvezett gyógyszerek számára az elmúlt évtizedben 3,6,7, és a tavalyi szám (17 új gyógyszer 2007-ben) a legalacsonyabb az 1983-as negatív csúcs (14 új gyógyszer) után. (Összehasonlításképpen: az elmúlt három évben (2005-2007) törzskönyvezett új gyógyszerek száma együttesen éri el az egy év alatt 1996-ban bevezettetett készítmények számát). A produktivitás visszaesésének, stagnálásának számos oka van, a jelen összefoglalóban csak a gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos szempontokra térünk ki. Pharma sales Development time R&D Expenditure NME output 1. ábra: K+F ráfordítás, fejlesztési idő, új gyógyszerek száma (forrás: CMR International & IMS Health) 2. ábra: Ráfordítás becsült nagyságrendje sikeres vegyületenként (forrás: Windhover s In Vivo: The Business & Medicine Report, Bain drug economics model, 2003) Ezzel összefüggésben érdemes megfontolni, hogy összehasonlítható magyar gyógyszeripari statisztikai adatok is szülessenek; ez a hazai gyógyszeripar tevékenységének, eredményeinek hatékonyabb kommunikációját tenné lehetővé a döntéshozók és a lakosság felé. 3
A gyógyszerjelöltek sikerességi rátája az első humán kísérletektől a törzskönyvezésig 11% volt az elmúlt évtizedben. 8 A molekulák gyógyszerfejlesztésből történő kiesésének okait elemezve azonban megállapítható, hogy míg a 90-es évek előtt a nem megfelelő hatékonyság, illetve a farmakokinetikai szempontok voltak a vezető okok, a 2000-es évek elejére, elsősorban a nagy áteresztőképességű és a farmakokinetikai (PK/ADME) tulajdonságokat jól prediktáló szűrőrendszereknek a gyógyszerkutatás és -fejlesztés korai fázisaiba történő bevezetésével az utóbbi okok szerepe jelentősen visszaszorult. Jelenleg nagyobb hangsúlyt kapnak a biztonsági, toxikológiai jellemzők a kiesésben való nagyobb szerepük miatt. (4. ábra) 8 Ugyanakkor a piacról visszavont gyógyszerek esetén döntően a toxicitási problémák a visszavonás okai. 9 40 35 30 25 30 35 27 24 EMEA FDA 20 15 16 16 18 14 13 18 10 5 0 1998 1999 2000 2001 2002 3. ábra: FDA és EMEA által törzskönyvezett új gyógyszerek száma 1998 és 2002 között. (EMEA - European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; FDA - Food and Drug Administration). 8 A hagyományos, target-alapú gyógyszerfejlesztésben a toxicitási, gyógyszerbiztonsági vizsgálatokra viszonylag későn, a preklinikai fejlesztés szakaszában kerül sor (részben, mivel a jelenleg alkalmazott vizsgálatok nem alkalmasak nagyobb számú vegyület szűrésére). A krónikus toxicitási vizsgálatok ennél is későbbre, a klinikai fázisok szakaszába tolódnak át; az in vivo toxicitási tesztek esetén szintén költség- és időigényes vizsgálatokról van szó. A Fázis I klinikai vizsgálatok fő célja a humán toxicitás elsődleges kiszűrése a még nagyobb számú betegen elvégzett klinikai vizsgálatok elvégzése előtt. A különféle típusú toxicitás azonban még a törzskönyvezéskor sem zárható ki teljes mértékben, a gyógyszer forgalomba hozatala utáni surveillance tevékenység feladata, hogy a ritkább, csak nagyszámú beteganyagon előforduló nemkívánatos hatásokat feltárja. A gyógyszerbiztonsági vizsgálatok időzítése és tartalma a hagyományos, target-alapú gyógyszerfejlesztésben: i) preklinikai vizsgálatok cél: toxikus hatások, célszerv(ek) felismerése, hatás-expozíció tisztázása, reverzibilitás vizsgálata, biomarkerek azonosítása, biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása; ehhez: általános toxikológiai, reprodukciós- és genotoxikológiai, karcinogenitási, PK/ADME vizsgálatok, ii) Fázis I tolerabilitás, mellékhatások egészséges önkénteseken, iii) Fázis II, III, törzskönyvezést megelőzően PK/ADME, toxicitás hosszú távú adagolás során, reprodukciós toxicitás, karcinogén hatás, iv) Fázis IV postmarketing surveillance. 4
Számos ígéretesnek tűnő gyógyszer került visszavonásra az elmúlt években, a forgalmazást követően kiderülő toxicitás vagy nemkívánatos hatások miatt. Két igen tanulságos példaként említhető a közelmúltban a fejlesztés/alkalmazás során felmerült, előre nem látott nemkívánatos eseményre a TGN1412 és az Acomplia esete. 4. ábra: A fejlesztésből történő kiesés okai (1991-2000) 5. (PK pharmacokinetics) A TGN1412 esetén a Fázis I vizsgálatokban, az első, egészséges önkénteseknek történt beadást követően következtek be nem várt, igen súlyos immunológiai következmények. 10,11 A későbbi vizsgálatok felvetették, hogy az első humán kísérletek elvégzése előtt nem állt rendelkezésre megfelelő korábbi adat, kísérletes bizonyíték, a kísérleti protokoll nem volt kellően alátámasztott, illetve biztonságos az önkéntesekre nézve. Az események hatására szakmai testületek különböző ajánlásokat fogalmaztak meg, amelyeknek célja a megfelelő kockázatkezelés és biztonságosság biztosítása a humán vizsgálatok során. 12,13 A TGN1412 esete is felhívja a figyelmet arra, hogy új, összetett mechanizmusú, korábban humán vizsgálatokban nem tesztelt gyógyszerjelöltek esetén még körültekintőbben kell vizsgálni a gyógyszerbiztonsági szempontokat, illetve az előzetesen alkalmazott tesztek prediktív erejét. (Részben hatósági szempontból is kérdéses az új típusú gyógyszerek, pl. oligonukleotidok toxikológiai vizsgálata nagyobb jelentőségű genotoxicitás, vagy pl. fehérjéknél immunológiai hatások). A döntően centrális támadáspontú, szelektív CB1 receptor antagonista, anti-obezitás gyógyszer Acompliát (rimonabant, SR 141716) 2006 júniusában törzskönyvezték Európában; a preklinikai/klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást. Bevezetése után azonban a felmerülő neurológiai és pszichiátriai mellékhatások (depresszió, fokozott szuicid késztetés) miatt, gyógyszerbiztonsági okokból 2008 októberében felfüggesztették a gyógyszer engedélyezését. 14 A kérdéses mellékhatások részben állatkísérletesen nehezen modellezhetőek azonban. 2.2. Gyógyszerbiztonsági szempontok a kutatás-fejlesztés egyes szakaszaiban 2.2.1. Kutatás és preklinikai fejlesztés Az összetett, költségigényes és bizonytalan végkimenetelű gyógyszerkutatás-fejlesztési tevékenység során kívánatos lenne a gyógyszerbiztonsági szempontok minél korábbi 5
szakaszba történő integrálása. Egyrészt cél, hogy az emberen nem tolerálható mellékhatásokat és toxicitást okozó gyógyszerjelöltek a fejlesztés minél korábbi fázisában kiszűrődjenek, másrészt pedig, hogy az esetleges humán kísérletek előtt az állatkísérletes biztonságfarmakológia minél pontosabb predikciót biztosítson, így egyszersmind elkerülendő azt is, hogy potenciálisan jó gyógyszermolekulák egy túl szigorú és nem megfelelően prediktáló toxicitási szűrőn kiessenek a fejlesztés korai szakaszában. (5. ábra) 15 5.ábra 13 : Toxikológia profilírozás a gyógyszerkutatásban. Lehetőleg már a vegyülettervezés során kívánatos lenne a metabolizmussal és a toxicitással kapcsolatos megfontolásokat figyelembe venni, tekintve, hogy a gyógyszerjelöltek igen alacsony sikerességi rátájának egyik vezető oka még mindig a toxicitás előrejelzésének hiánya a kívánt előnyös aktivitás maximalizálása mellett. A kombinatorikus kémia és a nagy hatékonyságú szűrővizsgálatok alkalmazásával lehetőség nyílt nagyobb számú vegyület in vitro vizsgálatára, a toxicitás előrejelzése azonban nem vált megoldottá. A toxicitás előrejelzéséhez az adott vegyület szervezetbeni sorsának részletes ismerete is szükséges 16, illetve további nehézséget jelent, hogy gyakran összetettebb folyamatok állnak a toxikus hatás hátterében. Elvileg legkorábban a vegyülettervezés vagy a target kiválasztása során vehetőek figyelembe a biztonságosság szempontjai, ez azonban még nem tehető meg nagy biztonsággal. Egy érdekes megoldás a lehetséges metabolitok okozta toxicitás elkerülésére a soft drug megközelítés, amelynek célja előrejelezhető, jól definiálható metabolizmussal átalakuló vegyületek tervezése. 16 Általános megoldást jelenthet a toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál: finoman hangolt innovatív molekuláris hatásmód és célpont meghatározása; például a központi idegrendszerben: i) aktivitásfüggő hatásmód, ii) alegységspecifikus hatásmód (pl. GABA-A α2, NR1/NR2), iii) régióspecifikus hatásmód, iv) neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok, v) szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok (pl. GABA-Aδ), vi) konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása, vii) patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása (pl. ATP, adenozin, NO, 6
citokinek), viii) multitarget megközelítés 17 /kombinációk alkalmazása; új betegség-hipotézisek megalkotása és validálása. Mindezek különösen fontosak lehetnek nemcsak CNS, hanem onkológiai támadáspontú gyógyszerek kutatás-fejlesztésében; e területek gyógyszerjelöltjei alacsonyabb sikerességi rátát mutatnak más terápiás területek jelöltjeihez képest a komplex CNS és onkológiai területeken végzett predikció kisebb megbízhatósága miatt. (6. ábra) 8. 6. ábra 8 : Sikerességi ráta az első humán alkalmazástól a törzskönyvezésig (1991-2000) a 10 legnagyobb gyógyszergyártó cég adatai alapján (AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, F. Hoffman-LaRoche, GlaxoWellcome, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer, Pharmacia, Schering-Plough and SmithKline Beecham; adatok forrása: Datamonitor in the Pharmaceutical Benchmarking Study) (CNS: central nervous system) A potenciális toxicitás becslésére nyújt lehetőséget a fejlesztés előtti lead optimalizálás, a Go- NoGo döntések kellő időben történő meghozatala, a korábbi K+F tapasztalatok figyelembe vétele már a korai kutatási szakaszban, a gyógyszerfelfüggesztések tanulságainak elemzése, különböző információs rendszerek, számítógépes elemzések alkalmazása, a célzott terápiás populáció adatbázisának kellő ismerete és adaptálása a kutatáshoz. Egy-egy toxikus hatás jelentőségének a megítélésekor a gyógyszeripar szereplőinek feltétlenül érdemes szem előtt tartaniuk azt, hogy döntő jelentőségű, és máshonnan be nem szerezhető szakmai információk birtokában lehet az engedélyező hatóság. A preklinikai munka hatékonyságának növelésében az egyik legfontosabb tényező lehet az ezen információkhoz való hozzáférési lehetőség javítása a gyógyszerfejlesztésben résztvevők legszélesebb köre számára. A kiesések nagyobb része publikálatlan marad, a fejlesztésük során keletkezett például részletes toxikológiai adatokhoz való hozzáférés jelentős segítséget jelenthetne a későbbi kutatások számára - akár a felesleges állatkísérletek elkerülésével is - esetlegesen egy adatbázis formájában. A preklinikai toxicitási vizsgálatoknak a korai humán vizsgálatok biztonságossága szempontjából az egyik legfontosabb célja: megtalálni a dózist limitáló célszerv toxicitást, és azt jellemezni humán relevancia, safety margin, reverzibilitás és monitorozhatóság szempontjából; biomarkerek azonosítása, biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása. A biztonságfarmakológia fedheti fel a nem kívánt farmakodinámiás hatásokat is. A toxicitással kapcsolatos kiesések többségére (~70%) a preklinikai szakaszban kerül sor, ez is azt támasztja alá, hogy a biztonságosság előrejelzésének beépítése korábbi fázisba jobb 7
gyógyszerjelöltek tervezését vagy kiválasztását eredményezheti, amelyek nagyobb valószínűséggel juthatnának el a törzskönyvezésig 15. Másfelől azáltal, hogy a toxicitási problémák a vezető okai között szerepelnek a kieséseknek, és ezen kiesések jelentős hányada a preklinikai szakaszra esik, elkerülhető a nagyságrenddel nagyobb költséggel járó klinikai fejlesztés. Ez az arány azt is mutatja, hogy a preklinikai vizsgálati rendszer a jelenlegi formájában alkalmas nagyobb számú, emberen való kipróbálás szempontjából aggályosnak ítélt molekula kiszűrésére. A kiesésre kerülő vegyületek még korábbi szűrésével azonban a szintén jelentős ráfordítással járó preklinikai fejlesztésük is elkerülhető lenne. A gyógyszerfejlesztés ezt lényegében véve már felismerte, és alkalmazza a toxicitási screen bevezetésével és előrehozásával a korai drug discovery szakaszba, a konvencionális módszerek használatával a szűrési fázisban. (In vitro: herg (biztonság-farmakológia), Ames (genotoxicitás), CYP gátlás és indukció (ADME); in vivo: 4-7 napos toxicitási vizsgálat patkányon korai célszerv toxicitási szignál, kiválasztás fejlesztési jelöltek szűk köréből). Ezek viszonylag egyszerű, nagy áteresztőképességgel rendelkező tesztek 18, amelyek bizonyos fajta toxicitásokra egyértelműen és jól prediktálhatóan előre jeleznek. Viszonylag jó predikciót biztosítanak a központi idegrendszerben releváns citotoxicitást, apoptózist, vagy mitokondriális toxicitást mérő tesztek is. Az egyszerű szűrésen túlmenően ezek a munkafázisok magukban foglalhatnak részletesebb analíziseket is, mint pl. a szerkezet toxicitás összefüggések feltárását (structure-toxicity relationship - STR), toxicitás mechanizmus vizsgálatokat, illetve retrospektív jellegű adatfeldolgozásokat, amelyek a már későbbi in vivo adatok alapján tovább vizsgálják az észlelt toxikus hatások molekuláris alapját, szerkezet hatás összefüggéseit. A gyógyszerek indukálta aritmia és hirtelen szívhalál a konvencionális toxikológiai módszerekkel alig prediktálható 19. Gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia miatt vonták vissza a terfenadint, astemizolt, grepafloxacint, cisapridot; komplikációkkal fogadták el a moxifloxacint és a ziprasidont; újraforgalmazott használati utasítással maradt forgalomban a thioridazon és a droperidol; nehezen meghatározható a nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztések száma 20. Szoros összefüggés állapítható meg a herg csatorna kötődés és a klinikumban manifesztálódó veszélyes aritmiák előfordulása között 21,22. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a megnövekedett proaritmiás kockázat vizsgálatára jelenleg a herg csatorna gátlást, illetve a QTc megnyúlást alkalmazzák, azonban ezen módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség 23,24,25 ; szükséges lenne más mechanizmusok figyelembe vétele is. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális, mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása 26. Egy lehetséges módszer a betegek klinikai elővizsgálatára a sotalol teszt 27. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv 28 csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát; a safety pharmacology számára ezért alapvető fontosságú a repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése 29. A 8
repolarizációs változások másodlagos jelentőségűek lehetnek életmentő gyógyszerek fejlesztésében, ahol a terápiás végpont a mortalitás csökkentése, szemben az életminőséget javító, tartós ideig szedett gyógyszerekkel. A toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszerével kapcsolatban számos kérdés merül fel, például: i) mennyire jól jelzik előre a preklinikai állatkísérletekben jelentkező toxicitások a klinikai fejlesztés során látott tényleges humán toxicitásokat, milyen a konkordancia arány; ii) milyen viszonyban vannak egymással a prediktivitás szempontjából a hatósági rutin toxikológiai vizsgálatok és az invesztigatív (nonstandard) vizsgálatok. 7. ábra 35 : Állat és humán toxicitások közti %-os konkordancia szervek szerint. Az állatkísérletek prediktív erejével több tanulmány is foglalkozott a közelmúltban 30,31. A felmérésbe bevont esetekben a humán toxicitási esetek 71 %-át jelezte előre egy vagy több állatfajon végzett toxikológiai vizsgálat eredménye. A fennmaradó ~30 % azonban semmilyen kapcsolatban sem volt az állatokban látott toxicitásokkal. 30 A konkordancia bizonyos szervtoxicitások (pl. hematológiai, gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris hatások) esetében tipikusan jónak mondható (7. ábra) 31, gyenge azonban a bőr esetében; például a máj toxicitásnál pedig az idioszinkráziás jelenségeknek a fejlesztés késői szakaszában való viszonylag nagy arányú megjelenése gyengíti a prediktivitást. Az egyes állatfajokat vizsgálva, a nem-rágcsáló állatfajon különösen kutyán végzett vizsgálatok prediktív értéke általában jelentősen meghaladja a rágcsálókon végzett vizsgálatokét (8. ábra) 31. Az állatvédelmi szempontok miatt kérdéses, hogy a jövőben milyen állatok vonhatóak be in vivo vizsgálatokba (pl. főemlősök esetén). Általános szempont a kísérleti állatok minél ésszerűbb alkalmazása, számuk lehetséges csökkentése. 9
8. ábra 31 : Toxikológiai vizsgálatok prediktivitása fajok szerint. A toxicitás előrejelzésének eredményessége a preklinikai vizsgálatok során az egyszeri adagolástól az 1 hónapos kezelésig erőteljesen nő, akár 90 % fölé is, amin a későbbi egyre hosszabb (szubkrónikus, krónikus) vizsgálatok már alig javítanak (9. ábra) 31. A klinikára jutás feltételeként elvégzendő, hatósági irányelveknek megfelelően kialakított vizsgálati csomag, amelyen belül az egy hónapos vizsgálatok a leghosszabbak, alkalmas tehát arra, hogy majdnem az összes, a mai módszerekkel előre jelezhető klinikai toxicitást felderítse. 9. ábra 35 : A toxicitás első észleléséig eltelt idő állatkísérletekben. A prediktivitás további javítását célozza az újabb technológiák 32,33 (in silico modellek, in vitro citotoxicitás, "omikák" bevezetése (toxikogenomika 34,35,36,37,38, toxikoproteomika 39,40, metabonomika 41, transzkriptomika 42, metabolomika 43 egyik hátrányuk azonban, hogy nagy mennyiségű adatot generálnak, ami jórészt nem hasznosul) in vivo detektált toxicitások vonatkozásában biztonságosabb lead-ek előállítása, újabb biomarkerek azonosítása) fokozatos bevezetése. Az in silico módszerek 44,45,46,47 részben gyorsaságuk, költséghatékonyságuk révén értékes kiegészítői vagy alternatívái lehetnek a biológiai teszteknek a toxikus hatások minél korábbi szakaszban történő kiszűrésében (10. ábra) 48. Vizsgált toxicitás végpontok lehetnek például 49 : mutagenitás, karcinogenitás, bőr szenzitizálás, irritáció, teratogenitás, hepatotoxicitás, maximum tolerált dózis, akut toxicitás, letális dózis, immunotoxicitás, neurotoxicitás, kardiotoxicitás. Az IMI SRA-nak is egyik célkitűzése in silico módszerek fejlesztése, 10
nemklinikai vizsgálatok későbbi szakaszainak végpontjaira (pl. krónikus szervtoxicitás, reprodukciós toxicitás) a prediktivitás növelése; megfelelő lead kiválasztásához a kutatási szakaszban szűrésre, kiválasztásra alkalmas módszerek fejlesztése; biztonsági problémákhoz vezető szerkezeti és aktivitási jellemzők azonosítása; döntéshozatal fejleszthetőségről a biztonság szempontjából; toxicitási tesztekhez módszer fejlesztése céljából. A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem is részt vesz például a Sanofi-Aventissel, az Aureus Pharmával és a ChemAxonnal együttműködésben a KnowTox, prediktív toxikológiai (hepatotoxicitás) projektben. Általános cél lehet hasonlóképpen magyar kutatóhelyek minél intenzívebb részvétele nemzetközi együttműködésben kutatás-fejlesztési projektekben a területen. Target Identification Lead Generation Lead Optimization Candidate Selection Backup seeking Investigative Toxicology Key decisions relating to toxicity Are there any target-related toxicity issues? Which lead library to focus on? Which lead series to focus on? Approach I Which development candidate to nominate? Toxicity occured, how to find a safer back up? Toxicity occured, why? Use RNAi, transgenic mice to identify target-related toxicity Rank order based on therapeutic index of wellcharacterized in vitro test Rank order based on therapeutic index of bettercharacterized in vitro test Approach II Check therapeutic index based on plasma concentration prediction Develop plausible hypothesis that fits existing data Develop plausible hypothesis that fits existing data Pathway mining In silico prediction (diversity set, target enriched chemical set) Optimize efficacy, toxicity, and ADME Approach III Optimize efficacy, toxicity, and ADME Design in vitro/ vivo studies to test hypothesis Design in vitro/vivo studies to test hypothesis Text mining of literature for all biological context for target Use in silico model to identify potential issues Gather data for in silico prediction (local model) In silico prediction (local model) Set up in vitro screen to select a safer compound Predict relevance of such toxicity in human 10. ábra 64 : Példa in silico és in vitro megközelítések integrált alkalmazására a gyógyszer kiváltotta toxicitás vizsgálatára a gyógyszerkutatásban és a korai fejlesztési szakaszban Három fő in silico módszert szoktak megkülönböztetni: i) adatvezérelt rendszerek (datadriven systems); ii) szakértői rendszerek (expert systems); iii) molekulamodellezési módszerek (egyértelműen valamely ismert szerkezetű, vagy modellezhető receptorhoz vagy enzimhez köthető toxicitás esetén; dokkolás). Az adatvezérelt rendszerek olyan kvantitatív szerkezet-hatás összefüggés (QSAR) modellek, amelyekben a függő változó valamely toxikológiai végpont. A modell erősen függ az adatok mennyiségétől és minőségétől, a QSAR modellek esetén az egyik fő szűk keresztmetszet éppen a toxicitási adatokhoz való hozzáférhetőség 50, az adatok minősége (kevés releváns 11
% humán adat; in vivo szubkrónikus vagy krónikus toxicitási vizsgálatok alacsony áteresztőképességűek ; eredmények gyakran laboratórium-specifikusak, nem összevethetőek; problematikus modellezéshez használt vegyületek szerkezeti diverzitása (chemical space)). Az utóbbi időben történtek kísérletek egységes szempontok szerint mért adatokon alapuló, ingyenesen hozzáférhető toxikológiai adatbázisok létrehozására (Distributed structuresearchable toxicity (DSSTox)) 51,52. Kívánatos lenne a pozitív vagy negatív eredménnyel zárult toxicitási vizsgálatok eredményeihez való hozzáférhetőség javítása (hatóság, ipar részéről iparjogvédelmi szempontok!), megfelelő adatbázisok létrehozása (international data sharing initiatives). A szakértői rendszerek a toxikológiai szakemberek gondolkozásmódját utánozva megpróbálják kiszűrni azokat a szerkezeti elemeket, amelyek toxicitása ismert (pl. DEREK, TOPKAT, MCASE/MC4PC); a módszerek alkalmasak lehetnek adatbázisok szűrésére is. Problémát jelentenek az ismeretlen mechanizmusú, ismeretlen metabolizmusú toxicitások; a prediktált toxicitási érték és a szerkezet között összefüggés. Jelentős további kutatásokra van még szükség az in silico módszerek prediktív toxikológiai alkalmazásaival kapcsolatban ( egy sikeres példát mutat be a 11. ábra in silico előszűrés alkalmazására) 52, korai még annak eldöntése, milyen szerepe lehet ezen módszereknek a gyógyszerkutatás-fejlesztés során. 60 50 40 30 20 10 Introduction of in silico screening % positive Ames GLP % positive Ames screen 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Év 11. ábra 52 : Az Ames teszten pozitív eredményt adó vegyületek %-ának csökkenése az in silico előszűrés bevezetése nyomán (Hoffmann La Roche Ltd.) Egy lehetséges megközelítés a kutatási szakaszban az in vitro safety profilírozás 53, melynek során a kiválasztott molekulákat a mellékhatásokat és toxicitást közvetítő ismert molekuláris targeteknek egy előre kiválasztott széles palettáján tesztelik, majd ennek alapján választják ki azokat a jelölteket amelyek kevés találatokat adnak ezeken az off targeteken. Az új technológiák alkalmasak lehetnek ma még ismeretlen mechanizmusú nemkívánatos hatások szűrésére, önmagukban azonban nem, csak egyéb in vitro és in vivo megerősítő módszerekkel képesek hitelesen prediktálni. Óvatosan kell kezelni a korai prediktív toxikológia eredményeit (klinikai fejlesztésben előforduló humán toxicitások ~30%-a nincs kapcsolatban az állatokon megfigyelt toxicitásokkal), hogy ne essenek ki a fejlesztésből ígéretes molekulák minden humán relevanciát nélkülöző preklinikai toxicitás korai 12
detektálása miatt. Emellett az új technológiák alkalmazása nem késleltetheti a klinikai vizsgálatok elkezdését, ahol releváns humán adatok keletkezhetnek. Jelentős előrelépésre van még szükség az új technológiák integrálása terén, ahhoz, hogy az a preklinikai toxikológia prediktivitásának várt hatékonyság javításához vezessen. Back-up, follow-up molekulák esélyeinek növelésében viszont különösen nagy jelentőségük lehet ezeknek. Az idioszinkráziás toxicitások preklinikai előrejelzésére tett erőfeszítések azonban még mindig nem ígérnek közeli megoldást 15,54. Különösen nagy hangsúlyt kap napjainkban a biomarkerek 55 azonosításra irányuló törekvés (IMI SRA: biomarkerek fejlesztése az egyik kiemelt kutatási terület), ezek segítségével ugyanis lehetőség nyílik az esetleges káros hatások bekövetkezésének korábbi, a káros hatás felléptét megelőző előrejelzésére. Kívánatos lenne magyar kutatóhelyek részvétele is az EMEA-val együttműködve biomarkerek validálásában. A fenti szempontokkal kapcsolatban általános igény az alapkutatási háttér, ezzel összefüggésben az alapkutatás és az ipar kapcsolatának, az egyetemek/akadémiai szféra és az ipar együttműködésének erősítése 56,57. A központi idegrendszeri gyógyszerek toxicitásának előrejelzésében például a jelenlegi modellek értéke kétséges, kívánatos lenne új tesztek és állatmodellek kidolgozása és validálása, amelyek segítségével pontosabban tükrözhetőek le a humán vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások. (A központi idegrendszeri gyógyszerjelöltek más területekhez képest a későbbi fejlesztési szakaszokban teljesítenek rosszul). 8 Így az elterjedten használt biztonságfarmakológiai tesztek elsősorban avitális hatásokra illetve a szemmel jól megfigyelhető neurológiai és pszichomotoros mellékhatásokra koncentrálnak, a tisztán pszichés mellékhatások, mint pl. a hypomania, hallucinációk vagy a szuicid késztetés előrejelzésére csak igen korlátozottan használhatóak (l. Acomplia). 2.2.2. Good Laboratory Practice A biztonsági vizsgálatokat nemzetközi (ICH) irányelvek szabályozzák, általános követelmény a GLP konformitás. A vizsgálatok típusa, időtartama a tervezett klinikai kísérlet függvényében pontosan szabályozott, a vizsgálat pontos kivitelezésére az irányelvek azonban csak általános útmutatást adnak, a részletekbe menő tervezés a vizsgáló feladata és felelőssége. Ezért kiemelt fontosságú a megfelelő vizsgálóhely megválasztása. Az OGYI a biztonsági vizsgálatokat végző hazai vizsgálóhelyek GLP konformitását kétévente ellenőrzi. Magyarországon számos laboratórium rendelkezik GLP bizonyítvánnyal, így több tudományegyetemen is vannak minősített laboratóriumok (kérdéses, az egyetemi laborok mekkora részt vállalhatnak a GLP vizsgálatokból, kívánatos lenne aktívabb részvételük), de aránylag kevés azon vizsgálóhelyek száma, melyek a humán kipróbálás előtti vizsgálati csomag minden elemét kínálják a gyógyszerkutatásban érintett cégeknek. 13
A gyógyszergyárak rendelkeznek bizonyos, a lead kiválasztását segítő kutatás-fejlesztési kapacitással (12. ábra), de értelemszerűen csak belső anyagok vizsgálatát végzik. A jelenlegi gyakorlat szerint a gyárak a biztonsági vizsgálatok nagyobb részét külföldi kontrakt laboratóriumokkal végeztetik. Ez a gyakorlat számos esetben a kisebb biotech cégekre is jellemző. Vizsgálóhely Chinoin ZRt. EGIS NyRt. Richter Gedeon NyRt. Végzett biztonsági vizsgálatok Analitika, klinikai kémia, TK, ADME/PK Analitika, klinikai kémia, biztonságfarmakológia ADME, PK/TK TEVA ZRt. Analitika, klinikai kémia, TK, ADME/PK 12. ábra: Hazai gyári GLP vizsgálóhelyek (2007-es adatok) Mivel hazánkban is lehetőség van az IND (investigational new drug) dokumentációt támogató GLP konform gyógyszerbiztonsági vizsgálatok végeztetésére (13. ábra), akár egyazon vizsgálóhelyen is, mind költségkímélési, mind kommunikációs szempontból célszerű lenne a hazai kapacitások nagyobb fokú, összehangolt igénybevétele. Általános célként megfogalmazható, hogy kívánatos lenne a gyógyszeripar hazai kis- és középvállalkozói beszállítói körének bővítése. Vizsgálóhely ADEXGO AURIGON BME PK laboratórium GOODWILL LAB GYEL RYTMION Szent István Egyetem TOXI-COOP DE Toxikokin. laboratórium SZTE Biztonságfarmakológiai laboratórium In vivo farmakológiai-toxikológiai laboratórium WESSLING 13. ábra: Hazai kontrakt GLP vizsgálóhelyek (2007-es adatok) Kínált biztonsági vizsgálatok típusai Biztonságfarmakológia Toxikológia, (bio)analitika, TK, ADME/PK, biztonságfarmakológia Bioanalitika Toxikológia, mutagenitás, (bio)analitika, TK, ADME/PK Toxikológia, mutagenitás Biztonságfarmakológia Toxikológia Toxikológia, mutagenitás TK, ADME/PK Toxikológia, biztonságfarmakológia Toxikológia, biztonságfarmakológia Analitika, klinikai kémia 2.2.3. Kutatóhelyek együttműködése Általános szempont az akadémiai szektor hatékonyabb részvételének elősegítése a gyógyszerkutatás/fejlesztésben, részben együttműködések révén. A különböző profilú kutatóhelyek közti együttműködést segítheti elő például intézményesített, virtuális központok létrehozása. Egy ilyen egyetemi kezdeményezésre példa a Semmelweis Egyetem Gyógyszerkutatási és Gyógyszerbiztonsági Centruma (Drug Discovery and Safety Center, DDSC). A DDSC azzal a céllal alakult meg 2008-ban, hogy megteremtse a hatékony szervezeti és működési kereteit az egyetem által kompetitíven művelhető gyógyszerkutatási és 14
-fejlesztési tevékenységnek, amelynek jelentős szerepe lehet globálisan is a gyógyszerkutatás eredményességének növelésében. A Semmelweis Egyetem a gyógyszerkutatás szempontjából különleges adottságokkal rendelkezik, jelentős szélességben és mélységben fedi le a gyógyszerkutatás és -fejlesztés számos területét, melyek közül több területen, izoláltan, már születtek is értékes eredmények. A DDSC révén, a tevékenységek szinergiáira alapozó és tartalmában is kompetitív portfólió kialakításával hatékonyabbá válhat az eredmények hasznosulása és a hasznosulás perspektivája minőségileg új területekre is kiterjed, valamint eredményesebbé válhat a pályázati tevékenység is. A DDSC közreműködésével zajló kutatásifejlesztési projektek elsősorban i) új alkalmazások (meglévő gyógyszerkincs kiaknázásával); ii) kombinációs készítmények és iii) korszerű diagnosztikai módszerek számára új diagnosztikumok szabadalomképes innovatív fejlesztésére fókuszálnak. 2.2.4. Klinikai vizsgálatok Fázis I, II, III A preklinikai biztonsági vizsgálatok általános célja, hogy a kutatási-fejlesztési stádiumban lévő, klinikai kipróbálásra szánt gyógyszerjelölt(ek) humán tesztelése során ne alakuljon ki súlyos klinikai tünet, életet veszélyeztető mellékhatás, ne jöjjön létre tartós rokkantság, kongenitális abnormalitás, a vizsgálati készítmény ne okozzon hosszantartó hospitalizációt vagy halált. Mindezeket elkerülendő, az első humán alkalmazás előtt hatóságok által szabályozott farmakokinetikai-metabolizmus, toxikológiai, reprodukciós toxikológiai, genotoxikológiai, karcinogenitási vizsgálatokat kell végezni. Ezek során tisztázhatóak a várható toxikus hatások, a célszervek, a reverzibilitás kérdése, megállapítható a biztonságos klinikai kezdő dózis. Az elmúlt években bővült a hatóságok által előírt vizsgálatok köre: szabályozottak lettek a nemkívánt farmakodinámiás (funkcionális) hatások kivédését célzó, ún. biztonságfarmakológiai mérések. Ez utóbbiak fontosságát jelzi, hogy a korábban piacra került, de végül mellékhatások miatt visszavont gyógyszerek több mint egynegyedénél olyan kardiovaszkuláris (aritmia) és központi idegrendszeri hatások vezettek a visszavonáshoz, melyek biztonságfarmakológiai vizsgálatokkal jelentős százalékban prognosztizálhatóak lehettek volna. A klinikai vizsgálatok elvégzésekor a hazai rendszerben (14. ábra) a vizsgálat résztvevőinek a vizsgálat mellett egyéb funkciói is vannak, ami hibák kiváltó oka lehet ( zavarás ). Megoldás lehetne csak klinikai farmakológiával foglalkozó részlegek működtetése. A belső audit rendszere gyakran hiányos a magyar egészségügyben, kiemelt jelentőségű lenne a minőségbiztosítás és ellenőrzés rendszerének megfelelő működtetése a vizsgálóhelyeken, kórházakban. Vizsgálóhely Vizsgálóhely vezető Minősítés dátuma Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. számú Belklinika és Klinikai Farmakológiai Tanszék GR Goodwill Research Kft Farmakoklinikai Részleg Dr. Kovács Péter Dr. Renczes Gábor 2004.04.22. 2007.05.21. 2004.06.08. 2007.07.25 15
Fővárosi Önkormányzat Szent Margit Kórháza DRC Gyógyszervizsgáló Központ Kft Pécsi Tudományegyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai Osztály Országos Onkológiai Intézet Kemoterápia C és Klinikai Farmakológiai Osztály Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórháza I. Belgyógyászati Osztály Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I.sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Farmakológiai Részleg Budai Irgalmasrendi Kórház Klinikai Farmakológiai Részleg Szegedi Tudományegyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Gyermekgyógyászati Klinika Hajdú-Bihar Megyei Kenézy Gyula Kórház Rendelőintézet Klinikai Farmakológiai Központ Dr. Péterfai Éva Dr. Habon Tamás Dr. Bodrogi István Dr. Kiss István 2004.06.03. 2007.07.09. 2004.05.18. 2007.07.09. 2004.07.06. 2007.07.25. 2004.08.31. 2007.07.25. Dr. Kapocsi Judit 2005.03.19. Dr. Rojkovics Bernadette 2006.05.23 Dr. Tiszai Andrea 2006.11.30 Dr. Fekete György 2008.05.05 Dr. Várkonyi István 2008.05.07 14. ábra: Az OGYI által minősített klinikai vizsgálóhelyek fázis I. (www.ogyi.hu/listak) 2.3. Post-marketing surveillance. Farmakovigilancia A farmakovigilancia célja a készítmény biztonságossági profiljának minél részletesebb, pontosabb megismerése, a gyógyszerbiztonsági adatok folyamatos gyűjtése, értékelése (mellékhatások felismerése, bejelentése, adatgyűjtés és értékelés, szignál felismerése, risk/benefit értékelése, intézkedések, megelőzés, kommunikáció), a minél biztonságosabb gyógyszeralkalmazás, a populáció védelme a mellékhatásoktól. A fejlesztés során cél a minél hatékonyabb felkészülés a mellékhatásokra, például kizárva a kezelésből bizonyos betegcsoportokat. A jelenlegi farmakovigilancia rendszer alapját a spontán bejelentések adják, amelyek száma, minősége egyben a rendszer korlátját is jelenti. A magyar helyzetet elemezve, fontos célkitűzés, hogy a farmakovigilancia helyzetét minden téren erősíteni kell, ezt támasztják alá a következőkben bemutatott ábrák is. Ezen kívül Magyarországon is irányadó az IMI SRAban már megfogalmazott célok megvalósítása, úgy mint: i) spontán bejelentések számának növelése (mennyiségi és minőségi szempontok figyelembevételével), ii) forgalomba hozott gyógyszerek monitorozása (kockázatkezelés gyógyszer egész életciklusán keresztül), iii) adatbázisok és megfelelő kockázatkezelési stratégia kidolgozása speciális gyógyszerekre vagy betegpopulációkra, iv) kockázatkezelési és kommunikációs stratégia kidolgozása egészségügyi szakemberek és betegek felé. 2.3.1. Spontán bejelentések helyzete Magyarországon 16
Magyarországon a spontán bejelentések száma az európai, az amerikai, vagy akár egy részben hasonló adottságokkal rendelkező szomszédos ország, Szlovákia adatait figyelembe véve is nagyon alacsonynak mondható (1. táblázat). Ez a gyógyszerbiztonsági szempontokon túlmenően, hazánk nemzetközi megítélését is igen kedvezőtlenül befolyásolja. 1. táblázat: Spontán mellékhatás bejelentések száma Spontán mellékhatás bejelentések 1 millió lakosra számítva, évente USA, EU 400-600 Szlovákia 60-70 Magyarország 20-30 A spontán mellékhatás bejelentések számának alakulását Magyarországon az elmúlt évtizedben, a bejelentések beküldők szerinti megoszlását, gyógyszercsoportok illetve korcsoportok közti eloszlását, illetve összehasonlításképpen a klinikai vizsgálatok számát és a klinikai mellékhatás bejelentések számát az elmúlt évtizedben mutatják be a következő összefoglaló ábrák (15-20. ábra). 600 525 500 400 300 200 100 166 126 242 324 231 200 97 182 245 234 315 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 15. ábra: Spontán mellékhatás bejelentések száma Magyarországon (1995-2006) 80 70 60 50 40 30 20 10 háziorvos, RI kórház forgalmazó gyógyszerész beteg 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 16. ábra: Spontán mellékhatás bejelentések beküldők szerinti megoszlása Magyarországon (%). 17
előfordulás (%) 30 25 20 15 10 5 0 AI PPH CV RTG NSAID CS 17. ábra: Bejelentések gyógyszercsoportok szerint 1983-2001 között. 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 AI PPH CV NSAID H2antag. <15 16-35 36-60 <60 korcsoportok 18. ábra: Bejelentések megoszlása korcsoportok szerint 1990-2001 között Magyarországon. 350 300 250 200 150 100 50 Non-interv entional Phase IV Bioequiv alency Phase III Phase II Phase I 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 19. ábra: Klinikai vizsgálatok száma Magyarországon (1994-2005). 18
700 600 650 647 655 632 500 400 300 459 323 339 498 402 410 200 100 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20. ábra: Klinikai mellékhatás bejelentések száma Magyarországon (1997-2006). A klinikai vizsgálatokra vonatkozó adatokat összehasonlítva a spontán bejelentésekre vonatkozó értékekkel, fontos elérendő cél, hogy a mellékhatások bejelentése nem korlátozódhat csak a klinikai vizsgálatok időtartamára. Mivel a klinikai vizsgálatok során korlátozott a mellékhatások felismerésének lehetősége, mert a cél ekkor elsősorban a hatékonyság vizsgálata, illetve a rövidebb vizsgálati időtartam, a kisszámú, szelektált betegcsoport és a gyógyszeregyüttadás kizárása miatt a biztonságossági profil hiányos, a törzskönyvezési benyújtáskor az új gyógyszerek mellékhatásai gyakran nem prognosztizálhatók kellőképpen. Ezért is igen nagy jelentőségű a forgalomba hozatal utáni megfigyelés, illetve egy risk management system kiépítése, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését, osztályozását és megelőzését. Mindezen feladatokhoz elengedhetetlenül hozzátartozik az oktatás és képzés is, mind az egészségügyi szakemberek, mind a betegek szintjén. Szintén az IMI SRA-hoz kapcsolódóan cél tehát: i) egészségügyi szakemberek számára hiánypótló képzési célok azonosítása, megfelelő képzési programok elindítása a farmakovigilancia és a kockázatkezelés területén, ii) oktatási és képzési programok elindítása, validálása a betegek számára a gyógyszerbiztonság területén. 2.3.2. Adatbázisok létrehozása, adatkezelés Az IMI SRA célkitűzéseihez kapcsolódóan Magyarországon is cél megfelelő adatbázisok (gyógyszer, mellékhatás, farmakoepidemiológia) kiépítése és alkalmazása. A gyógyszeralkalmazásokkal kapcsolatban számos adat áll rendelkezésre különböző formában, gyakran kérdéses azonban az adatbázisok átjárhatósága, illetve alkalmazhatósága akár tudományos kutatási célokra is. Az IMI SRA hosszú távú céljai közül az elektronikus beteg adatlap Magyarországon is távlati cél lehet. Gyógyszeralkalmazásokkal kapcsolatos adatbázis kiépítését célzó kezdeményezésre példa a Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinikájának farmakogenomikai biobankja. Az adverz gyógyszerreakciók előfordulása jelentős a bőrgyógyászat területén, leggyakrabban antikonvulzív, vagy antiinfektív terápiát követően. Jelentősebb adverz gyógyszerreakciót kiváltó ágensek például: penicillin, sumetrolim, dapsone, trimethoprimsulfonamid, fluoroquinolonok, cefaclor, sulfonamidok. A Klinikán nagyobb számú beteganyag fordul meg, toxicodermából hetente/kéthetente 1-2 eset, erythema multiforme major/stevens-johnson szindrómából évente néhány eset, toxikus epidermális nekrolízisből évente 1-2 esetet regisztrálnak. A farmakogenomikai biobank egy nagyméretű és részletes 19
adatbázis, amelyben kikereshető az éppen kezelés alatt álló beteggel hasonlatos tüneteket mutató és hasonló genetikai háttérrel rendelkező korábbi beteg, akinek anamnézise és reakciói segítséget nyújthatnak a gyógyítás minél kevesebb mellékhatással való, minél nagyobb hatásfokának elérésében. A Klinikán az adatbank kiépítésével kapcsolatban sor kerül a gyógyszerszedéssel összefüggő esetekben a klinikai adatok részletes feldolgozására, a valószínűség mérlegelésére; infektív és immunológiai kofaktorok tisztázására; in vitro (LTT) és in vivo (epicutan tesztek kidolgozása és beállítása) tesztekre; a genotípus (CYP2D6, CYP2C19, NAT1-NAT2, UGT1A4), illetve a fenotípus meghatározására (CYP2D6, CYP2C19, NAT1-NAT2). Cél lehet további hasonló, tudományos célokra, illetve a gyógyító munkában közvetlenül hasznosítható adatbázisok létrehozása az egyetemi klinikákon, nagyobb kórházakban, betegellátó centrumokban. Ez a célkitűzés szorosan illeszkedik az IMI SRA adatforrások optimalizációját és az evidence base erősítését szorgalmazó projektjein belül az európai akadémiai farmakoepidemiológiai hálózat kiépítéséhez is. A fent említett példa esetén is a Klinika elméleti egyetemi intézetek bevonásával, együttműködésben valósította meg a komplex vizsgálati protokollt. 2.4. Biztonságosabb gyógyszeralkalmazás, farmakogenomika A gyógyszerek okozta súlyos mellékhatások jelentőségét támasztja alá például az az adat, hogy 1994-ben az Egyesült Államokban kórházi kezelésre felvett betegek közül nagyságrendileg 2210000 esetben tapasztaltak súlyos mellékhatást és 106000 eset a súlyos mellékhatás következményeként halállal végződött 58. Ezzel az értékkel a gyógyszerek okozta súlyos mellékhatások a vezető halálokok közé tartoznak az Egyesült Államokban. Gyógyszerek alkalmazása során az emelkedett plazmakoncentráció - amit a gyógyszer túladagolása, vagy a metabolizmusában szerepet játszó enzimek inaktivitása okozhat - toxicitási problémákhoz vezethet. A metabolizáló enzimek nem megfelelő aktivitása gyógyszerinterakció miatt kialakult enzimgátlásra, vagy genetikai okokra vezethető vissza. A klinikai gyakorlatban jelenleg is domináns a terápiás sémák empirikus alkalmazása, a blokkszerű kezelési elv. Az ezzel kapcsolatban felmerülő probléma a változó válasz az adott terápiára, illetve a nem prediktálható toxicitás. Egy szemléletében is új irányvonalat jelentő paradigma a personalized medicine 59, melynek célja a betegek genomikus sajátosságaiknak figyelembevételével történő kezelése, szemben egy adott betegségtípus empirikus gyógyszerezésével ( one drug fits all ). A farmakogenomika relatíve új tudományterület, vizsgálati körébe tartozik a gyógyszerek metabolizmusának, transzportjának, felszívódásának és kiválasztásának genetikai befolyásoltságának, a receptorok polimorfizmusának, a sejten belüli gyógyszer vagy gyógyszermetabolitok aktiválódásának és interakcióinak a genetikai variabilitások által történő befolyásolása és annak következményei. Farmakogenomika 60 : a humán genetikai polimorfizmus tanulmányozásával a gyógyszerek hatásainak és mellékhatásainak eltérő mértékét kívánja molekuláris szinten megérteni és megmagyarázni. Egyes szerzők szerint idetartoznak a gyógyszer hatásmechanizmus megértésén és az eltérő egyéni hatás hátterében álló 20