CNS egyéb CNS. egyéb. PD HD Depresszió. Schizofrénia Neuropathia ADHD. Alvászavar Függőség

Átírás

1 Gyógyszerbiztons gyszerbiztonság, g, prediktív toxikológia a központi k idegrendszeri támadt madáspontú gyógyszerek gyszerek kutatás-fejleszt fejlesztésében Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti K Orvostudományi Kutató Intézet Innovatív gyógyszerek kutatására irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet, október 30. Budapest

2 A 10 legnagyobb gyógyszergyártó sikerrátájának eloszlása terápiás területek szerint ( ) from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3: , 2004

3 Neuronhálózat-szintű gyógyszertervezés a CNS területen molecular Drug cellular Drug system Drug

4 A kiesés okainak eloszlása (1990/2000) from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3: , 2004

5 FDA approvals /108 új NCE, 13% CNS egyéb CNS egyéb PD HD Depresszió 3 1 Schizofrénia Neuropathia ADHD Alvászavar Függőség from

6 Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások megoszlása a a központi idegrendszeri támadáspontú, a között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 14/15, 93%, összesen fejfájás szedáció insomnia depresszió EPS szédülés asthenia confúzió ataxia akathisia psychotikus szuicid riziko étvágy görcs nystagmus rossz álom hypomania Ser syndr from

7 Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások a nem központi idegrendszeri támadáspontú, a között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 42/114, 37% összesen fejfájás insomnia perif neuropathy görcs szedatív pyrexia EPS ingerültség depresszió demyelinació paresthesia ataxia psychotikus vizualis ált. CNS toxicitás daganat antivirális kardiovaszkuláris vérképzés anyagcsere autoimmun allergia antibakteriális gasztrontesztinális endokrin diagnosztikum antiemetikum légzőszerv vaccina antifungális antiprotozoon from

8 A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok helye a hagyományos target-alapú gyógyszerfejlesztési sémában Withdrawal! Cél: a toxicitás minél korábbi fázisban történő és hiteles predikciója

9 Mi a megoldás? I. In vitro toxicitási screen előrehozása a Drug discovery szakaszban szerkezet- toxicitási vizsgálatok Toxicitás in silico előrejelzés szerkezeti ismérvek alapján omikák : toxikogenomika, toxikoproteomika, toxikometabonomika stb. Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat! from Kramer at al., Nat. Rev. Drug Discovery 6: , 2007

10 from Pritchard et al, Nat. Rev. Drug Discovery 2: , 2003

11 Mi a megoldás? II. In vitro safety profilirozás from Whitebread et al., DDT 10: , 2005 Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat!

12 Mi a megoldás? III. Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál

13 Memantine (Namenda) 2003-ban törzskönyvezett disease modifying anti-alzheimer gyógyszer unkompetitiv NMDA receptor ioncsatorna blokkoló Szelektíven a nyitott csatornához kötődik Relatíve gyors disszociáció a kötőhelyről Nem mentes CNS mellékhatásoktól, de sokkal jobb kockázat/haszon arány Megkérdőjelezett hatékonysága miatt kikerült a javasolt gyógyszerek listájáról from Lipton, Nat. Rev. Drug Discovery 5: , 2006

14 Mi a megoldás? IV. Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál Kifinomultabb innovatív molekuláris hatásmódok és célpontok választása: Aktivitásfüggő hatásmód Alegységspecifikus hatásmód Pl., GABA-A α2, NR1/NR2 Régióspecifikus hatásmód neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok, pl. GABA-Aδ konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása, pl. ATP, adenozin, NO, citokinek Multitarget megközelítés/kombinációk Új betegség hipotézisek megalkotása és validálása Evidence based toxicity: toxicitás hatásmechanizmus vizsgálatok In vivo safety/toxicitási vizsgálatok biztosabb predikciója: új állatmodellek, validált tesztek kifejlesztése

15 EPS hypomania Ser syndr rossz álom nystagmus görcs étvágy szuicid riziko psychotikus akathisia ataxia confúzió asthenia szédülés depresszió insomnia szedáció fejfájás

16 Rimonabant (Acomplia, SR ) 2006-ban júniusában törzskönyvezték Európában döntően centrális támadáspontú anti-obezitás drog szelektív CB1 receptor antagonista Preklinikai/ klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást a fellépő neurológiai és pszichitáriai mellékhatások miatt az USA-ben nem kap forgalombahozatali engedélyt 2008 október: gyógyszerbiztonsági okok miatti felfüggesztés from Köfalvi et al., J. Neurosci. 25: , 2005 Shortly after market introduction, press reports and independent studies suggest that side effects occur stronger and more commonly than shown by the manufacturer in their clinical studies. Reports of severe depression are frequent. This is deemed to result from the drug being active in the central nervous system, an area of human physiology so complex that the effects of a drug are extremely difficult to predict or anticipate...

17 Mi a megoldás? V. éberebb és hatékonyabb PMS tanuljunk a felfüggesztésekből CNS: 30%

18 Withdrawal!