Stressz és az immunműködés összefüggései Kovács Krisztina MTA KOKI Molekuláris Neuroendokrinológiai Laboratórium 2015. November 3.
www.szentagothailab.semmelweis.hu
The Tale of the Lion and Gazelle (from the stress physiology perspective...)
What is stress? Increased sympathetic activity Activation of the HPA axis Changes in Innate Immunity Nature, July 4, 1936. A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents Increased sympathetic activity Activation of the HPA axis Changes in Innate Immunity Stress is the NON-SPECIFIC response of the body to any demand made upon it H. Selye
Stressz- a neurobiológiai alapoktól a stresszel kapcsolatos betegségekig Vizsgaidőszak. Anekdóták: Traumatikus életesemény. Kiújult a gyomorfekélyem.. Allergiás vagyok a főnökömre.. Befulladok..
Már Selye is megmondta.. STRESSZ TRIÁD
Idegrendszer Immun rendszer Az immun válasz: Stressz- befolyásolja Kondicionálható Agyi ingerléssel és léziókkal befolyásolható Pszichopatológiás folyamatokban változik Neuroaktiv anyagokkal befolyásolható Az immun sejtek és szervek: Beidegzést kapnak a központi idegrendszerből Transzmitter és peptid receptorokat expresszálnak
Idegrendszer Immun rendszer Immun folyamatok: Megváltoztatják az agy elektromos tevékenységét Az immunmediátorok Hatással vannak az idegrendszer által szabályozott folyamatokra: Agyterületek: Hipotalamusz-szisztémás fiziológiai folyamatok (alvás, táplálékfelvétel étvágy, anyagcsere, hőszabályozás) Amygdala-félelem és veszélyeztetettség Hippocampus-tanulás, short term-memória, térbeli orientáció Ventral striatum-pozitív motiváció, jutalmazás Prefrontális kéreg-komplex info processzálás, tervezés Anterior cingulum- komplex cognitív-emocionális kapcsolás Hatással vannak több neuroendokrin szabályzó rendszerre
Az immunrendszer vezényli a szervezet összehangolt védekezését a fertőzések és a sérülések ellen távoltartva a betolakodókat amennyiben lehetséges, vagy szervezve a gyógyulási folyamatot ha a kórokozók már átjutottak az első védelmi rendszeren Veleszületett immunitás (saját? nem saját?) (innate immunity) Elsődleges, nem specifikus védelem Ősi (van a növényekben és alsóbbrendű állatokban is) Gyors, azonnali, lokálisan indul Patogén felismerő receptorok, PRP: Toll like receptor Adaptiv immunitás (adaptive immunity) Az elsődleges védelmi rendszer: Bőr Gastrointestinalis mucosa, GALT Légzőrendszer nyálkahártyája, Urogenitális rendszer nyálkahártya, Szem (könny) Gerincesekben működik, specifikus A nem saját felismerése és prezentációja A fertőző ágensek és a fertőzött sejtek eliminálása Immunológiai memória kialakulása APC: minden + dendritikus sejtek, B sejtek, makrofágok Hízósejtek, Fagociták (makrofág, monocita, dendritikus sejt) bazophil, eosinophil, NK sejt T limfociták,cd8+ citotoxikus, Th1/Th2, B limfocitk
Stressz hatása az immunrendszerre: Összefoglaló ábra Bone marrow Spleen
Szimpato-adrenális/ szimpato medulláris hatások
Stressz hatása az immunrendszerre: Az immunszervek és beidegzésük PVN A5 Caudal Raphe rvlm VMM
A lép szimpatikus beidegzése (Retrográd virustranszfer PRV, Buijs et al, PlosOne2008.
Stressz hatása az immunrendszerre: A szimpatikus innerváció és a nem szinaptikus kommunikáció A limfoid szövetekben noradrenalin (NE), NE+ NPY valamint NE+ DA szabadul fel az idegvégződésekből ingerlés hatására Stressz hatására a szimpato-adrenális rendszerből felszabaduló adrenalin a szisztémás keringésen keresztül hat a limfoid szövetekre Az immunsejtek adrenoreceptorokat (főleg β) expresszálnak A katecholaminok ily módon szabályozzák a limfociták vándorlását, aktivációját, proliferációját és citokin termelését Noradrenalin a Beta2 adrenoreceptor-camp-pka útvonalon: Gátolja a Th1 /proinflammatorikus citokineket és a celluláris immunválaszt, valamint stimulálja a Th2 citokineket és a humorális immunválaszt Az autonom idegrendszer aktivációja az immunválasz során a gyulladásos reakció lokalizálására irányul, szisztémásan pedig védő hatású Elenkov Pharm Rev.2000
Stressz hatása az immunrendszerre: Th1 és Th2 polarizáció Elenkov Pharm Rev.2000
HPA axis-kortikoszteroid Akut stressz hatására-leukopenia, fokozott NK sejt és thrombocyta aktivitás
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- GLUKOKORTIKOID HORMONOK Kortizol/kortikoszteron: immunszupressziv Exogen alkalmazáskor és farmakológiás dózisban
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- GLUKOKORTIKOID HORMONOK Alkalmazása: akut, subakut, krónikus Mennyisége: alap, stressz-szint, farmakológiai, szuprafiziológiás Időzítése: az immunkihíváshoz képest Kortikoszteroid fajtája Egyéb faktor: nem, kor, faj és fajta, napszak, immun-challenge fajtája stb..
A glukokortikoid hormonok proinflammatorikus citokinek génexpresszióját csökkentő hatásának feltételezett mechanizmusai a célsejtekben
Thymus involució (Selye): CORT-indukálta T sejt apoptózis Szintetikus CORT krónikusan alkalmazva, suprafiziológiás koncentrációban gátolja mind a veleszületett-, mind az adaptiv immunválaszt. Adaptiv érték: stresszválasz elején az immunaktivitás fokozott, a CORT a felfokozott Immunválaszt védi ki (Munck-féle hipotézis). Ha nem képes valaki megfelelő CORT választ generálni. Autoimmun megbetegedések Lewis vs Fischer Akut stresszválasznál csökken a fehérvérsejtszám.. Hogy illik képbe??? Dhabhar et al, Akut stressz aktivál- krónikus stressz szuprimál.. Mi a kapcsoló??? Időzítés: 1. Stressz az immunkihivás előtt. Priming (fokozza az LPS-indukálta citokin választ) 2. Akut stressz az LPS után.. Csökkenti a IL-1, IL-6 és TNF alfa szinteket.
Lewis vs Fischer 344 patkánytörzsek összehasonlítása Lewis- fogékony a Streptococcus sejtfal peptidoglycan polysaccharid-(scw) indukálta arthritisre Fischer 344- nem alakul ki arthritis Magyarázat: az eltérő HPA aktiváció, Lewis az immunstimulusra nem ad megfelelő HPA választ- Fischer 344 Lewis
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- HIPOTALAMUSZ CRH- Corticotropin-releasing hormon CRH receptorok az immunsejteken In vitro elősegiti a gyulladásos folymatokat CRH Immunneutralizáció: steril gyulladásos Modellben csökkenti a gyulladásos exkretumot és a sejtszámot DE: ez a CRH nem a HIPOTALAMIKUS!!! Chrousos team: Science 254: AVP-Arginine Vasopressin V1 vazopresszin receptorok vannak monocitákon AVP gátolja a limfocita választ in vitro Kiváltja az az IFNgamma termeléshez IL-2 szükségletet Lewis patkányban magas az AVP szint. Bratlleboro patkányokon kisebb az anafilaxiás Reakció súlyossága
Stressz hatása az immunrendszerre: A Hipotalamo-hipofizis-mellékvese rendszer szerepe- HIPOFIZIS HORMONOK Alfa MSH: Anti-inflammatorikus és lázcsökkentő hatás GH kivédi az öregedésre bekövetkező thymus involuciót Prolactin: Pro-inflammatorikus hatás
Stresszcsökkentő technikák és az immunrendszer Alterations in Brain and Immune Function Produced by Mindfulness Meditation Results: Finally, the magnitude of increase in left-sided activation predicted the magnitude of antibody titer rise to the vaccine. J Kabat -Zinn Psychosomatic Medicine 65:564 570 (2003) Swedish Massage Therapy caused a large effect size decrease in AVP, and a small effect size decrease in CORT, but these findings were not mediated by OT. Massage increased the number of circulating lymphocytes, CD 25+, CD 56+, CD4 + and CD8+ lymphocytes. Mitogen-stimulated levels of interleukin (IL)-1ss, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, and IFN-gamma decreased for subjects receiving Swedish Massage Therapy versus light touch. Massage decreased IL-4, IL-5, IL-10, and IL-13 levels relative to baseline measures. J Altern Complement Med. 2010 Sep 1
The graph above the impact of one 5-minute episode of recalled anger on the immune antibody IgA over a 6-hour period. The initial slight increase in IgA was followed by a dramatic drop which persisted for six hours. When the subjects used the Freeze-Frame technique and focused on feeling sincere care for five minutes there was a significant increase in IgA, which returned to baseline an hour later and then slowly increased throughout the rest of the day.
A Hipnózis, és a módosult tudatállapot hatása az immunrendszerre A bal félteke a logikus gondolkodás és a beszéd mellett többek között a sejtes immunitás serkentésében is szerepet játszik. Ezt támasztja alá, hogy pszichoszomatikus betegekben jobb féltekei túlsúlyra utaló jelenségeket találtak, ugyanakkor képtelenek a bal féltekéjüket aktiválva az érzelmeikről beszélni (alexitímia) (25). Sephton és munkatársai 2000-ben 104 átt étes emlőrákos betegnél vizsgálták a nyál kortizolszintjét, 3 egymást követő napon 4 5 óránként (36). Párhuzamosan mérték az NK-sejtek számát és aktivitását, és fi gyelték a túlélési mutatókat is. A megszokott ritmusú betegekhez képest az ellapult kortizol-görbével rendelkezők átlagosan 1 évvel hamarabb haltak meg. A kilapult kortizol-görbe korrelált az NK-sejtek alacsony számával és aktivitásával is. Az NKsejtek változása a kortizol-érték után a második legfontosabb túlélésre vonatkozó predikciós mutató volt. Jakubovits E. Magyar Onkológia 54:153 160, 2010
Cholinerg anti-inflammatorikus rendszer
Cholinerg anti-inflammatorikus rendszer evoluciója
Lép paraszimpatikus beidegzése (vagus)
Idegrendszer Immun rendszer Immun folyamatok: Megváltoztatják az agy elektromos tevékenységét Az immunmediátorok Hatással vannak az idegrendszer által szabályozott folyamatokra: Agyterületek: Hipotalamusz-szisztémás fiziológiai folyamatok (alvás, táplálékfelvétel étvágy, anyagcsere, hőszabályozás) Amygdala-félelem és veszélyeztetettség Hippocampus-tanulás, short term-memória, térbeli orientáció Ventral striatum-pozitív motiváció, jutalmazás Prefrontális kéreg-komplex info processzálás, tervezés Anterior cingulum- komplex cognitív-emocionális kapcsolás Hatással vannak több neuroendokrin szabályzó rendszerre
Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre Éter stressz Véreztetés IL-1 Anaphylaxis
Az immunrendszer mediátorainak hatása a HPA tengelyre RECEPTOR MEDIATED DIRECT CIRCUMVENTRICULAR ORGANS AMINERGIC AFFERENTS MEDIAN EMINENCE PITUITARY
RECEPTOR MEDIATED DIRECT
IL-1 receptorok eloszlása patkány agyban 125 I-jelzett egér IL-1 autoradiográfia Farrar et al. J. Immunol. 1987
Immediate-early gén-expresszió a PVN-ben IL-1 intravénás injekciója után c-fos protein, 2h c-fos mrns
Interleukin-1 aktiválja a CRH és az OXY sejteket, de nem okoz c-fos indukciót a vasopresszinerg neuronokban
c-fos-ir sejtmagok Interleukin-1 intravénás injekciója után patkány agyban
CIRCUMVENTRICULARIS szervek AMINERG AFFERENSEK
Az agytörzsi felszálló pályák átmetszése kivédi az IL-1 okozta CRH expresszió-fokozódást a PVN-ben
MARKEREK IL-1 indukálta FOS Retrograde tracer PVN-ből DBH immunoreaktivitás (katecholaminerg neuronok) PNMT immunoreaktivitás (adrenerg neuron)
Hipotalamusz A perivasculáris jelátvitel MARKEREK PGE2 IL-1-indukálta c-fos EP-2 PGE2 receptor Retrograde tracer a PVN-ből I. tipusú IL-1 receptor Perivascularis microglia IL-1-indukálta COX-2 (PG szintézis) IL-1- a keringésből Ericsson et al, J. Neuroscience17:7166, 1997
IL-1 indukálta COX-2 expresszió a perivasculáris (ED2) sejtekben
A vagus afferens aktivitása PG-közvetítette mechanizmuson keresztül fokozódik IL-1 hatására Ek et al, J. Neurosci. 1998 18: 9471-9479.
LPS hatására emelkedik az IL-1 tartalom a vagusban LPS hatására fokozódik az IL-1 koncentráció a vérben is.
Signaling through the vagus nerve LPS-induced IL-1 immunoreactivity in the abdominal vagus nerve From: Goehler et al. J. Neuroscience 19:2799, 1999. nerve-associated lymphoid/myeloid cells (NALC)
A perifériás idegi szignalizáció jelentősége az immun-neuroendokrin kommunikációban Subdiaphragmaticus vagotomia gátolja a HPA axis aktivációját ip. LPS hatására Számos immunsejtet találunk a perifériás idegek szomszédságában Ezek a sejtek gyorsan és specifikusan reagálnak az immunkihívásokra Az aktiválódott immunsejtekből felszabaduló mediátorok fokozzák a perifériás idegek afferens impulzus aktivitását A viszcero-szenzoros információ ezután a hipotalamuszba vetítő agytörzsi catecholaminerg sejtekhez jut
Az LPS lázkeltő mechanizmusa Zhang et al, J. Neurosci. 2000 20: 6578-6586.