01/2009:0892 CROSPOVIDONUM Kroszpovidon (C 6 H 9 NO) n M r (111,1) n [9003-39-8] DEFINÍCIÓ 1-Etenilpirrolidin-2-on térhálós szerkezetű homopolimerje. Tartalom: 11,0 12,8% nitrogén (N; A r 14,01) (szárított anyagra). SAJÁTSÁGOK Küllem: fehér vagy sárgásfehér, nedvszívó por, illetve lemezkék. A részecskemérettől függően kétféle kroszpovidon ismeretes: A típus és B típus. Oldékonyság: vízben, etanolban (96%) és diklórmetánban gyakorlatilag nem oldódik. AZONOSÍTÁS A. Infravörös abszorpciós spektrofotometria (2.2.24). Összehasonlítás: CRS kroszpovidonnal. B. 1 g anyagot 10 ml R vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 0,1 ml 0,05 M jód oldattal elegyítjük, majd 30 másodpercig rázogatjuk. Ezután 1 ml R keményítő oldatot adunk hozzá, és összerázzuk. 30 másodpercen belül nem észlelhető kék színeződés.
2 C. 10 ml R vízhez 0,1 g anyagot adunk, és a keveréket összerázzuk. Szuszpenzió képződik, amely 15 percen belül nem válik tiszta oldattá. D. Az alábbi vizsgálathoz használt analitikai szűrők tiszták és szárazak legyenek. Ennek érdekében a szűrőket forró vízzel mossuk, és egy éjjelen át szárítószekrényben 105 C-on szárítjuk. 20 g anyagot 1000 ml-es Erlenmeyer-lombikba helyezünk, és 500 ml R vizet adunk hozzá. A szuszpenziót 30 percen át rázatjuk; ezután 63 m-es, előzetesen lemért analitikai szűrőre öntjük, és a szűrőt R vízzel addig mossuk, míg tiszta szüredéket nem kapunk. A szűrőt a rajta lévő maradékkal együtt 5 órán át 105 C-os szárítószekrényben, légáramban szárítjuk; ezután exszikkátorban 30 percig hűtjük, majd lemérjük. A szűrési maradék százalékos mennyiségét (a minta 63 m-nél nagyobb átmérőjű részecskékből álló frakciója) az alábbi kifejezéssel számítjuk ki: ahol m1 m 100 m m 1 = az 5 órán át szárított szűrő és a mintamaradék együttes tömege, grammban, m 2 = a minta tömege, grammban, m 3 = a szűrő tömege, grammban. Ha a szűrési maradék frakció 15%-nál több, az anyagot az A típusba soroljuk; ha szűrési maradék frakció 15% vagy annál kevesebb, a mintát B típusúnak jelöljük. 2 3 VIZSGÁLATOK Peroxidok. A típus: legfeljebb 400 ppm, H 2 O 2 -ben kifejezve; B típus: legfeljebb 1000 ppm, H 2 O 2 -ben kifejezve. 2,0 g anyagot 50 ml R vízben szuszpendálunk. A szuszpenzió 25 ml-éhez 2 ml R titán(iii)-klorid kénsav reagenst adunk. Ezután a keveréket 30 percig állni hagyjuk, majd megszűrjük. A szüredék 405 nm-en mért abszorbanciája (2.2.25) legfeljebb 0,35 lehet. A kompenzáló folyadék készítéséhez a vizsgálandó anyag 40 g/l-es szuszpenziója szüredékének 25 ml-ét R tömény kénsav 13 %V/V töménységű oldatának 2 ml-ével elegyítjük. B típusú anyag esetében a vizsgálathoz 10 ml szuszpenziót R vízzel 25 ml-re hígítunk. Vízben oldódó anyagok: legfeljebb 1,0%.
3 25,0 g anyagot 400 ml-es főzőpohárba mérünk, 200 ml R vizet adunk hozzá, majd mágneses keverővel 1 órán át kevertetjük. Ezután a szuszpenziót 250,0 ml-es mérőlombikba töltjük, a főzőpoharat R vízzel átöblítjük, és a lombik tartalmát R vízzel jelig kiegészítjük. Hagyjuk a szilárd tömeget leülepedni. A csaknem tiszta felülúszó folyadék kb. 100 ml-ét 0,45 µm névleges pórusméretű membránszűrőn keresztül megszűrjük. A membránszűrőt egy másik, 3 µm névleges pórusméretű membránszűrő ráhelyezésével védjük. Szűrés közben a membránszűrő feletti folyadékot manuálisan vagy mechanikus keverővel keverjük, ügyelve arra, hogy a szűrő ne sérüljön. A tiszta szüredék 50,0 ml-ét egy előzetesen lemért, 100 ml-es főzőpohárba visszük át, szárazra párologtatjuk, majd 105 110 ºC-on 3 órán át szárítjuk. A maradék legfeljebb 50 mg lehet. A-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Vizsgálati oldat. 1,250 g anyagot 50,0 ml R metanolban szuszpendálunk, és 60 percig rázatunk. Ezután a szilárd tömeget hagyjuk leülepedni, majd a folyadékot membránszűrőn (névleges pórusméret 0,2 µm) megszűrjük. Összehasonlító oldat (a). 50 mg R 1-vinil-2-pirrolidont (A-szennyező) R metanollal 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R metanollal 100,0 ml-re hígítjuk. Az utóbbi oldat 5,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Összehasonlító oldat (b). 10 mg R 1-vinil-2-pirrolidont (A-szennyező) és 0,50 g R vinil-acetátot R metanollal 100 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét a mozgófázissal 100,0 ml-re hígítjuk. Előtétoszlop: méretei: l = 0,025 m, Ø = 4 mm, állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 µm). Oszlop: méretei: l = 0,25 m, Ø = 4 mm, állófázis: R kromatográfiás célra szánt, oktadecilszililezett szilikagél (5 µm), hőmérséklet: 40 ºC. Mozgófázis: R acetonitril R víz (10+90 V/V). Áramlási sebesség: úgy állítjuk be, hogy az A-szennyező csúcsának retenciós ideje kb. 10 perc legyen. Detektálás: spektrofotométerrel, 235 nm-en. Injektálás: 50 µl. A vizsgálati oldat minden injektálása után az előtétoszlopot a mozgófázis visszaáramoltatásával 30 percig mossuk; ekkor ugyanazt az áramlási sebességet alkalmazzuk, mint a vizsgálat során.
4 Rendszeralkalmasság: csúcsfelbontás: legalább 2,0, az A-szennyező és a vinil-acetát között a b) összehasonlító oldat kromatogramján, ismételhetőség: az a) összehasonlító oldat ötszöri injektálásával kapott relatív szórás legfeljebb 2,0%. Követelmény: A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs területe (10 ppm). Nehézfémek (2.4.8/D): legfeljebb 10 ppm. 2,0 g anyagot vizsgálunk. Az összehasonlító oldatot 2 ml R ólom mértékoldattal (10 ppm Pb) készítjük. Szárítási veszteség (2.2.32): legfeljebb 5,0%. Az anyag 0,500 g-ját szárítószekrényben 105 ºC-on szárítjuk. Szulfáthamu (2.4.14): legfeljebb 0,1%. Az anyag 1,0 g-ját vizsgáljuk. TARTALMI MEGHATÁROZÁS A vizsgálandó anyag 100,0 mg-ját (m mg) roncsolólombikba mérjük, majd egy 1 g R réz(ii)-szulfátból, 1 g R titán-dioxidból és 33 g R kálium-szulfátból álló keverékből 5 g-ot adunk hozzá. 3 üveggyöngyöt is dobunk a lombikba. A lombik nyakához tapadt részecskéket kis mennyiségű R vízzel a lombikba mossuk. 7 ml R tömény kénsavat adunk hozzá, hagyva a savat a lombik falán végigfolyni, majd az edény tartalmát forgatással megkeverjük. A lombik száját lazán lezárjuk, pl. egy rövid szárú üvegtölcsér segítségével, hogy a túlzott kénsav veszteséget megakadályozzuk. A lombikot először fokozatosan melegítjük, majd a hőmérsékletet addig növeljük, amíg a kénsav élénk forrása és a lombik nyakán történő lecsapódása be nem következik; legyünk elővigyázatosak, hogy megelőzzük a lombik felső részének túlmelegedését. A melegítést 45 percig folytatjuk. Ezután a lombik tartalmát lehűtjük, a szilárd anyagot 20 ml R víz óvatos hozzáadásával feloldjuk, majd újból lehűtjük, és a lombikot egy vízgőzdesztilláló készülékhez csatlakoztatjuk. A tölcséren keresztül 30 ml R tömény nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, a tölcsért 10 ml R vízzel óvatosan leöblítjük, és az elegyet vízgőz átvezetésével késedelem nélkül desztilláljuk. 80 100 ml desztillátumot gyűjtünk össze R bórsav 40 g/les töménységű oldatának 30 ml-e, 0,05 ml R brómkrezolzöld-metilvörös oldat és annyi R víz elegyében, amely ahhoz szükséges, hogy a hűtő végét elfedje. A desztillálás vége felé a szedőt úgy süllyesztjük, hogy a hűtő vége a savas oldat felszíne fölé kerüljön, és a hűtővégződést kis mennyiségű R vízzel leöblítjük. A desztillátumot 0,025 M kénsav mérőoldattal addig titráljuk, míg az oldat színe
5 zöldről, halvány szürkéskéken keresztül halvány szürkés-bíborvörösre nem változik (n 1 ml 0,025 M kénsav mérőoldat). A vizsgálatot megismételjük, úgy, hogy a vizsgálandó anyag helyett kb. 100 mg R glükózt használunk (n 2 ml 0,025 M kénsav mérőoldat). 0,7004 n1 n2 Százalékos nitrogén tartalom 100 m ELTARTÁS Légmentesen záró tartályban. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni az anyag típusát (A típus vagy B típus). SZENNYEZŐK A. 1-etenilpirrolidin-2-on (1-vinil-2-pirrolidon). A FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK Az alábbiakban tájékoztatás található azokról a sajátságokról, amelyeket a segédanyagként használt anyag egy vagy több funkciójának fontos, ellenőrző paramétereként tartanak számon (lásd az 5.15 általános fejezetet). A cikkelynek ez a része nem kötelező erejű, és az anyag megfelelésének bizonyításához nem szükséges ezen sajátságok vizsgálata. Ellenőrzésük azonban hozzájárulhat a gyógyszeranyag minőségéhez azáltal, hogy növeli az előállítási eljárásnak és a gyógyszer felhasználáskor mutatott teljesítőképességének a megbízhatóságát. Az itt megadott ellenőrző módszerek megfelelőnek bizonyultak erre a célra, de más módszerek is alkalmazhatók. Egy adott sajátságra kapott eredmény közlésekor az ellenőrző módszert is fel kell tüntetni. A következő sajátságok fontosak lehetnek, ha a kroszpovidont szétesést elősegítő segédanyagként használjuk. Vízfelvevő képesség. Egy 100 ml-es centrifugacsőbe mért 2,0 g anyagot 40 ml R vízzel erőteljesen addig rázzuk, míg szuszpenziót nem nyerünk. Ekkor 5
6 percig, utóbb 10 percig tovább rázzuk, majd 15 percig 750 g-vel centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot dekantáljuk, és a maradékot lemérjük. A vízfelvevő képesség a maradék tömegének és a minta kezdeti tömegének aránya. Ez az érték jellemzően 3 9. Részecskeméret-eloszlás (2.9.31). Porfolyás (2.9.36). A következő sajátság fontos lehet, ha a kroszpovidont szuszpenzió-stabilizáló segédanyagként használjuk. Ülepedési térfogat. 10 g anyagot 100 ml-es mérőhengerbe mérünk. 90 ml R víz hozzáadása után a keveréket hevesen rázzuk, majd térfogatát R vízzel 100 ml-re egészítjük ki, oly módon, hogy közben lemossuk az anyag maradékát a mérőhenger faláról. 24 órán át tartó állás után leolvassuk az üledék térfogatát. Ez az érték jellemzően nagyobb 60 ml-nél.