3.1 A GYÓGYSZERES TARTÁLYOK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT ANYAGOK

Átírás

1 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur A GYÓGYSZERES TARTÁLYOK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT ANYAGOK Az e fejezetben ismertetett anyagokat gyógyszeres tartályok előállításához használják. Felhasználhatók lehetnek ezen kívül belgyógyászati és sebészeti eszközök, illetve ezek egyes részeinek gyártására is. Egyéb, a Gyógyszekönyvben nem szereplő anyagok és polimerek csak azzal a feltétellel használhatók fel gyógyszeres tartályok gyártásához, ha az illetékes hatóság az ilyen anyagokból készült tartályokban eltartott készítmények felhasználását minden egyes esetben engedélyezi EMBERI VÉR ÉS VÉRKÉSZÍTMÉNYEK TARTÁLYAINAK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT ANYAGOK MEGJEGYZÉS. A vizes infúziós oldatok tartályainak gyártásához használt lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok leírását a fejezet tartalmazza. A vér és vérkomponensek gyűjtésére, eltartására, feldolgozására és beadására szánt műanyag tartályokat egy vagy több polimerből szükség esetén megfelelő adalékanyagok hozzáadásával állítják elő. Ha a tartály vagy egyes részeinek alapanyaga hivatalos a Gyógyszerkönyvben, az anyag minőségét a vonatkozó előírás szerint kell ellenőrizni. (Lásd Emberi vér és vérkészítmények tartályainak előállításához használt lágyított poli(vinilklorid)-alapú anyagok). Az alapanyagok és a belőlük készült tartályok, a szokásos felhasználási körülmények között, nem adhatnak le olyan mennyiségű monomert vagy egyéb anyagot, amely károsíthatja az egészséget vagy káros elváltozást okozhat a vérben vagy a vérkészítményekben EMBERI VÉR ÉS VÉRKÉSZÍTMÉNYEK TARTÁLYAINAK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT LÁGYÍTOTT POLI(VINIL-KLORID)-ALAPÚ ANYAGOK DEFINÍCIÓ A lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok legalább 55 % poli(vinil-klorid)-ot tartalmaznak; vinil-klorid polimerizációjával előállított nagymolekulatömegű polimerből, továbbá különböző adalékanyagokból állnak.

2 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Az emberi vér és vérkészítmények tárolására szánt tartályok lágyított poli(vinilklorid)-alapú anyagainak jellemzőit az előállításukhoz használt anyagok tulajdonságai és arányai határozzák meg. ELŐÁLLÍTÁS A lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagokat olyan polimerizációs eljárással állítják elő, amely biztosítja, hogy a termékben a vinil-klorid-monomer legfeljebb 1 ppm legyen. Az előállítási eljárást validálni kell annak bizonyítására, hogy az anyag megfelel az alábbi vizsgálatoknak: Vinil-klorid-monomer: legfeljebb 1 ppm. A vizsgálatot gőztér-gázkromatográfiás módszerrel végezzük (2.2.28); belső standardként R étert használunk. Belső standard oldat. Mikropipettával 10 μl R étert injektálunk 20,0 ml R dimetilacetamidba, oly módon, hogy a pipetta hegyét az oldószerbe merítjük. Közvetlenül felhasználás előtt az oldatot R dimetilacetamiddal ezerszeresére hígítjuk. Vizsgálati oldat. 50 ml-es injekciós üvegbe mért 1,000 g vizsgálandó anyaghoz 10,0 ml belső standard oldatot adunk. Az üveget lezárjuk és dugóját rögzítjük. A keveréket összerázzuk ügyelve arra, hogy a dugó a folyadékkal ne érintkezzék. Az üveget 2 órára 60 ± 1 C-os vízfürdőbe merítjük. Vinil-klorid alapoldat. Jól húzó vegyifülkében készítjük. 50 ml-es injekciós üvegbe 50,0 ml R dimetilacetamidot mérünk. Az üveget lezárjuk, dugóját rögzítjük, majd 0,1 mg pontossággal lemérjük. 50 ml-es polietilén- vagy polipropilénfecskendőt megtöltünk R vinil-klorid gázzal és kb. 3 percen át hagyjuk, hogy a gáz a fecskendővel érintkezzék. Ezután a fecskendőt kiürítjük, majd újból megtöltjük R vinil-klorid gázzal. A fecskendőre injekciós tűt helyezünk és a gáz térfogatát 50 ml-ről 25 ml-re csökkentjük. A megmaradt 25 ml vinil-kloridot lassan, enyhe rázogatás közben az injekciós üvegbe fecskendezzük oly módon, hogy a tű ne érintkezzék a folyadékkal. Az üveget újból lemérjük; a várható tömegnövekedés kb. 60 mg (az így készített oldat 1μl-e kb. 1,2 μg vinil-kloridot tartalmaz). Az oldatot 2 órán át állni hagyjuk. A vinil-klorid alapoldatot hűtőszekrényben tároljuk. Vinil-klorid standard oldat. 1 térfogatrész vinil-klorid alapoldatot 3 térfogatrész R dimetilacetamiddal elegyítünk. Összehasonlító oldatok Hat 50 ml-es injekciós üveg mindegyikébe 10,0 ml belső standard oldatot mérünk. Az üvegeket lezárjuk és dugójukat rögzítjük. Öt üvegbe

3 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur rendre 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl és 10 μl vinil-klorid standard oldatot injektálunk. A hat oldat vinil-klorid-tartalma rendre 0 μg, kb. 0,3 μg, kb. 0,6 μg, kb. 0,9 μg, kb. 1,5 μg és kb. 3 μg. Az injekciós üvegek tartalmát összerázzuk ügyelve arra, hogy a folyadékok ne érintkezzenek a dugókkal. Az üvegeket 2 órára 60 ± 1 C-os vízfürdőbe merítjük. A kromatográfiás eljárás javasolt körülményei: 3 m hosszú és 3 mm belső átmérőjű, 5 m/m% R dimetilsztearamiddal és 5 m/m% R makrogol 400-zal impregnált, R gázkromatográfiás célra szánt, szilanizált diatómafölddel töltött, rozsdamentes acél kolonna, vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt nitrogén; áramlási sebessége 30 ml/perc, lángionizációs detektor. Az oszlop hőmérsékletét 45 C-on, az injektorét 100 C-on, a detektorét 150 C-on tartjuk. Mindegyik injekciós üveg gőzteréből 1 ml-t injektálunk. Kiszámítjuk a vinilklorid-tartalmat. Adalékanyagok A polimerekhez meghatározott adalékanyagokat adnak a célból, hogy kémiai, fizikai és mechanikai tulajdonságaikat a várható felhasználás szempontjából előnyösen befolyásolják. Az alábbi felsorolás a választható adalékanyagokat és megengedett legnagyobb mennyiségüket tartalmazza: bisz(2-etilhexil)ftalát ( 01 műanyagadalék) legfeljebb 40 %, cink-oktanoát (cink-2-etilhexanoát) ( 02 műanyagadalék) legfeljebb 1 %, kalcium-sztearát vagy cink-sztearát egyenként legfeljebb 1 %, ill. a két anyag keveréke legfeljebb 1 %, N,N -diacil-etilén-diamin-vegyületek ( 03 műanyagadalék ) legfeljebb 1 %, a következő epoxidált olajok egyike vagy a két anyag keveréke legfeljebb 10 %:

4 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur epoxidált szójaolaj ( 04 műanyagadalék), amelynek az oxirán-oxigén-tartalma 6-8 % és a jódszáma legfeljebb 6, epoxidált lenolaj ( 05 műanyagadalék), amelynek az oxirán-oxigén-tartalma legfeljebb 10 % és a jódszáma legfeljebb 7. A vinil-klorid-monomerhez adott antioxidáns nagyon kis mennyiségben jelen lehet a polimerben. A polimerhez antioxidáns adalékanyag hozzáadása nem megengedett. A színezékek közül csak az ultramarinkék használható. A forgalmazónak igazolnia kell, hogy kvalitatív és kvantitatív szempontból valamennyi gyártási tétel anyaga megfelel a jellegminta összetételének. SAJÁTSÁGOK Színtelen vagy halványsárga por, gyöngyök, szemcsék, illetve megmunkálás után különböző vastagságú, áttetsző lemezek vagy tartályok. Szaga enyhe. Elégetéskor sűrű, fekete füstöt áraszt. AZONOSÍTÁS A vizsgálandó anyagot, ha szükséges, legfeljebb 1 cm legnagyobb kiterjedésű darabokra vágjuk. 2,0 g vizsgálandó anyagot 200 ml R peroxidmentes éterrel, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 8 órán át melegítünk. A B maradékot szűréssel különítjük el az A oldattól. Az A oldatot 30 C-os vízfürdőn, csökkentett nyomáson szárazra párologtatjuk. A maradékot 10 ml R toluolban oldjuk (A1 oldat). A B maradékot 60 ml R diklóretánban, visszafolyóhűtő alkalmazásával, vízfürdőn melegítve oldjuk. A megszűrt oldatot erős rázogatás közben csaknem forrásig melegített R heptán 600 ml-éhez csepegtetjük. A meleg keverékből a B1 koagulátumot a szerves oldattól szűréssel különítjük el. A szerves oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni, és a kiváló B2 csapadékot előzetesen lemért zsugorított üvegszűrőre (40) gyűjtjük. A. A B1 koagulátumot 30 ml R tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz rázogatás közben, kis részletekben 40 ml R etanolt elegyítünk. A leváló B3

5 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur csapadékot szűrőre gyüjtjük, és R foszfor(v)-oxid felett, 50 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. A B3 csapadék néhány milligrammját 1 ml R tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldat néhány cseppjét nátrium-klorid lemezre cseppentve, C-on szárazra párologtatjuk. Infravörös spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). Az anyag spektrumát a CRS poli(vinil-klorid) spektrumával hasonlítjuk össze. B. A 01, 04 és 05 műanyagadalék vizsgálatban kapott C maradékkal infravörös spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). A maradék spektrumát a CRS 01 műanyagadalék spektrumával hasonlítjuk össze. VIZSGÁLATOK A vizsgálandó anyagot, ha szükséges, legfeljebb 1 cm legnagyobb kiterjedésű darabokra vágjuk. S1 oldat. 5,0 g vizsgálandó anyagot roncsolólombikban 30 ml R tömény kénsavval fekete, szirupszerű tömeg képződéséig melegítünk. Lehűtjük és óvatosan 10 ml R tömény hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. A keveréket enyhén melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és 1 ml R tömény hidrogén-peroxid oldattal elegyítjük; a betöményítést és a hidrogén-peroxid oldat hozzáadását felváltva addig ismételjük, míg a folyadék színtelenné nem válik. A kb. 10 ml-re betöményített folyadékot lehűtjük, majd R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk. S2 oldat. 25 g vizsgálandó anyaghoz boroszilikátüveg lombikban 500 ml R injekcióhoz való vizet adunk. A lombik száját boroszilikátüveg főzőpohárral lefedjük. Autoklávban 20 percen át 121 ± 2 C-on melegítjük. A lehűlt oldatot dekantáljuk és térfogatát 500 ml-re egészítjük ki. Oldhatatlan és színező anyagok. Az S2 oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). Savasság, lúgosság. Az S2 oldat 100 ml-ét 0,15 ml R BMF indikátorkeverék oldattal elegyítjük. Legfeljebb 1,5 ml 0,01 M nátriumhidroxid mérőoldattól az oldat színe kékre változzék. Az S2 oldat másik 100 ml-ét 0,2 ml R metilnarancs oldattal elegyítjük. Legfeljebb 1,0 ml 0,01 M sósav mérőoldattól az oldat kezdeti sárga színe narancsszínűre változzék. Abszorbancia (2.2.25). Az S2 oldat 100,0 ml-ét szárazra párologtatjuk. A maradékot 5,0 ml R hexánban oldjuk. 250 és 310 nm között az oldat abszorbanciája legfeljebb 0,25 lehet.

6 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Redukáló anyagok. A vizsgálatot az S2 oldat készítésétől számított 4 órán belül el kell végezni. Az S2 oldat 20,0 ml-éhez 1 ml R hígított kénsavat és 20,0 ml 0,002 M kálium-permanganát mérőoldatot elegyítünk. Az oldatot visszafolyóhűtő alkalmazásával 3 percig forraljuk, majd azonnal lehűtjük. 1 g R kálium-jodidot oldunk benne, és indikátorként 0,25 ml R keményítő oldatot használva, késedelem nélkül 0,01 M nátrium-tioszulfát mérőoldattal titráljuk. Egyidejűleg 20 ml R injekcióhoz való vízzel üres kísérletet végzünk. A két fogyás különbsége legfeljebb 2,0 ml lehet. Primer aromás aminok: legfeljebb 20 ppm. 2,5 ml A1 oldathoz (lásd Azonosítás) 6 ml R vizet és 4 ml 0,1 M sósavat elegyítünk. Erősen összerázzuk és a felső fázist elvetjük. A vizes fázist R nátrium-nitrit 10g/l töménységű oldatának 0,4 ml-ével elegyítjük, és 1 percen át állni hagyjuk. Az oldathoz R ammónium-szulfamát 25 g/les oldatából 0,8 ml-t, 1 perc elteltével pedig R naftiletiléndiamin-dihidroklorid 5g/l-es oldatából 2 ml-t adunk. Egyidejűleg azonos módon összehasonlító oldatot készítünk, úgy, hogy a vizes fázist a következő eleggyel helyettesítjük: R naftilamin 0,1 M sósavval készített, 0,01 g/l töménységű oldatának 1 ml-éhez 5 ml R vizet és 4 ml 0,1 M sósavat elegyítünk. 30 perc elteltével a vizsgált oldat színe nem lehet erősebb, mint az összehasonlító oldaté. 01, 04 és 05 műanyagadalék. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk (2.2.27). A vizsgálathoz R vékonyrétegkromatográfiás szilikagél GF 254 lemezt (rétegvastagság 1 mm) használunk. Összehasonlító oldatok. CRS 01 műanyagadalék, CRS 04 műanyagadalék és CRS 05 műanyagadalék felhasználásával R toluollal külön-külön 0,1 mg/ml töménységű oldatokat készítünk. Az A1 oldatból (lásd Azonosítás) 30 3 mm-es sáv formájában 0,5 ml-t viszünk fel a rétegre. Az összehasonlító oldatokból 5-5 μl-t viszünk fel a rétegre. A kromatogramokat R toluollal 15 cm-es fronttávolság eléréséig kifejlesztjük. A gondosan megszárított lemezen 254 nm-es ultraibolya fényben azonosítjuk a 01 műanyagadalék sávját (R f -érték kb. 0,4). A sávnak megfelelő szilikagélt eltávolítjuk a lemezről, majd 40 ml R éterrel 1 percig rázzuk. A szuszpenziót megszűrjük, 2 10 ml R éterrel átmossuk és az egyesített éteres oldatot szárazra párologtatjuk. A kapott C maradék tömege legfeljebb 40 mg lehet. A lemezt 5 percre jód-gőztérbe helyezzük. Azonosítjuk a 04 és a 05 műanyagadalék sávját (R f -érték 0), és a sávnak megfelelő szilikagélt eltávolítjuk a lemezről. Üres kísérlet céljára is eltávolítunk egy hasonló méretű szilikagélfelületet. A leválasztott szilikagélmintákat külön-külön 40 ml R

7 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur metanollal 15 percen át rázatjuk. A szuszpenziókat megszűrjük, 2 10 ml R metanollal átmossuk és az egyesített oldatokat szárazra párologtatjuk. A két maradék tömege közti különbség legfeljebb 10 mg lehet. 03 műanyagadalék. Az előzetesen lemért zsugorított üvegszűrőre (40) gyűjtött B2 csapadékot (lásd Azonosítás) R etanollal átmossuk, majd R foszfor(v)-oxid felett tömegállandóságig szárítjuk. A csapadék tömege legfeljebb 20 mg lehet. Infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). A csapadék spektrumát a CRS 03 műanyagadalék spektrumával hasonlítjuk össze. Bárium (2.2.22, I. módszer): legfeljebb 5,0 ppm. Argonplazmában atomemissziós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. 1,0 g vizsgálandó anyagot kvarctégelyben elégetünk. A maradékot 10 ml R tömény sósavban felvesszük, majd vízfürdőn szárazra párologtatjuk. A maradékot felvesszük 20 ml 0,1 M sósavban. Összehasonlító oldat. A 0,25 ppm báriumot tartalmazó oldat készítéséhez R bárium mértékoldatot (50 ppm Ba) 0,1 M sósavval megfelelő mértékben hígítunk. A bárium emisszióját 455,40 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 455,30 nmen észlelhető. A vizsgálathoz használt sósav bárium-mentességét ellenőrizni kell. Kadmium (2.2.23, I. módszer): legfeljebb 0,6 ppm. Atomabszorpciós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. Az S1 oldat 10 ml-ét szárazra párologtatjuk. A maradékot felvesszük R tömény sósav 1 %V/V-os oldatának 5 ml-ében. Megszűrjük és a szüredéket az előbbi hígított sósavval 10,0 ml-re egészítjük ki. Összehasonlító oldatok. Az oldatsorozat készítéséhez R kadmium mértékoldatot (0,1 % Cd) R tömény sósav 1 %V/V-os oldatával különböző mértékben hígítunk. Az abszorbanciát, acetilén levegő lángot és fényforrásként kadmium vájtkatód lámpát alkalmazva, 228,8 nm-en mérjük. A vizsgálathoz használt sósav kadmium-mentességét ellenőrizni kell.

8 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Kalcium (2.2.22, I. módszer): legfeljebb 0,07 %. Argonplazmában atomemissziós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. A Bárium pont szerint készített vizsgálati oldatot használjuk. Összehasonlító oldat. Az 50,0 ppm kalciumot tartalmazó oldat készítéséhez R kalcium mértékoldatot (400 ppm Ca) 0,1 M sósavval megfelelő mértékben hígítunk. A kalcium emisszióját 315,89 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 315,60 nmen észlelhető. A vizsgálathoz használt sósav kalcium-mentességét ellenőrizni kell. Ón (2.2.22, I. módszer): legfeljebb 20,0 ppm. Argonplazmában atomemissziós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. Az S1 oldatot közvetlenül felhasználás előtt R vízzel tízszeresére hígítjuk. Összehasonlító oldat. R tömény kénsav 20 %V/V-os oldatának 5 ml-ét tartalmazó, 50 ml-es mérőlombikba 2 ml R ón mértékoldatot (5 ppm Sn) mérünk. Az oldatot, közvetlenül felhasználás előtt, R vízzel jelig kiegészítjük. Az ón emisszióját 189,99 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 190,10 nm-en észlelhető. A vizsgálathoz használt kénsav ón-mentességét ellenőrizni kell. Cink (2.2.23, I. módszer): legfeljebb 0,20 %. Atomabszorpciós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. Az S1 oldatot 0,1 M sósavval százszorosára hígítjuk. Összehasonlító oldatok. Az oldatsorozat készítéséhez R cink mértékoldatot (100 ppm Zn) 0,1 M sósavval különböző mértékben hígítunk. Az abszorbanciát, acetilén levegő lángot és fényforrásként cink vájtkatód lámpát alkalmazva, 213,9 nm-en mérjük. A vizsgálathoz használt sósav cink-mentességét ellenőrizni kell.

9 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 50 ppm. Az S1 oldat 10 ml-éhez 0,5 ml R fenolftalein oldatot és annyi R tömény nátrium-hidroxid oldatot elegyítünk, hogy halvány rózsaszínű legyen. Az oldatot R vízzel 25 ml-re hígítjuk és a hígított oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot R ólom mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük. Vízzel kivonható anyagok: legfeljebb 0,3 %. Az S2 oldat 50 ml-ét vízfürdőn szárazra párologtatjuk, majd a maradékot szárítószekrényben C-on tömegállandóságig szárítjuk. 50,0 ml R injekcióhoz való vízzel üres kísérletet végzünk. Az S2 oldat maradéka, figyelembe véve az üres kísérlet eredményét, legfeljebb 7,5 mg lehet. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 50,0 mg anyagot oxigénnel töltött lombikban elégetünk (2.5.10). Az égéstermékeket 20 ml 1 M nátrium-hidroxid mérőoldatban fogjuk fel. 2,5 ml R tömény salétromsav, 10,0 ml 0,1 M ezüst-nitrát mérőoldat, 5 ml R2 ammóniumvas(iii)-szulfát oldat és 1 ml R dibutil-ftalát hozáadása után, az oldatot 0,05 M ammónium-tiocianát mérőoldattal vörösessárga szín megjelenéséig titráljuk. Egyidejűleg üres kísérletet is végzünk. 1 ml 0,1 M ezüst-nitrát mérőoldattal 6,25 mg poli(vinil-klorid) egyenértékű. A következő, kiegészítő vizsgálatokat üres, steril tartályok ellenőrzésére alkalmazzuk. S3 oldat. Ha a vizsgálandó tartály alvadásgátló oldatot tartalmaz, a tartályt kiürítjük, és belső felületét 250 ml, 20 ± 1 C-os R injekcióhoz való vízzel átöblítjük. A mosóvizet elöntjük. Ezután a tartályba a készítményével megegyező térfogatú R injekcióhoz való vizet töltünk. A lezárt tartályt autoklávban 30 percig melegítjük, úgy, hogy eközben a folyadék hőmérséklete 110 C legyen. Lehűlés után a tartályt névleges térfogatáig feltöltjük R injekcióhoz való vízzel. Összehasonlító oldat. Boroszilikátüvegből készült lombikban R injekcióhoz való vizet autoklávban 30 percen át 110 C-on melegítünk. Redukáló anyagok. A frissen készített S3 oldatból a tartály névleges térfogata 8 %-ának megfelelő mennyiséget boroszilikátüveg lombikba mérünk. Egyidejűleg, egy másik boroszilikátüveg lombikban, a frissen készített összehasonlító oldat azonos térfogatával üres kísérletet végzünk. Mindkét oldathoz 20,0 ml 0,002 M kálium-permanganát mérőoldatot és 1 ml R hígított kénsavat mérünk. Az

10 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur oldatokat fénytől védve 15 percen át állni hagyjuk. Mindkét oldatban 0,1 g R kálium-jodidot oldunk és fénytől védett helyen 5 percig ismét állni hagyjuk. Indikátorként 0,25 ml R keményítő oldatot használva, az oldatokat késedelem nélkül 0,01 M nátrium-tioszulfát mérőoldattal titráljuk. A két fogyás közti különbség legfeljebb 2,0 ml lehet. Savasság, lúgosság. A tartály névleges térfogata 4 %-ának megfelelő mennyiségű S3 oldathoz 0,1 ml R fenolftalein oldatot elegyítünk. Az oldat színtelen legyen, de 0,4 ml 0,01 M nátrium-hidroxid mérőoldattól rózsaszínűre változzék. Az így nyert oldat 0,1 ml R metilvörös oldat és 0,8 ml 0,01 M sósav mérőoldat hozzáadására narancsvörös vagy vörös színű legyen. Klorid (2.4.4): legfeljebb 0,4 ppm. Az S3 oldat 15 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 1,2 ml R klorid mértékoldatból (5 ppm Cl) 13,8 ml R víz hozzáadásával készítjük. Ammónium (2.4.1/A): legfeljebb 2 ppm. A vizsgálathoz az S3 oldat 5 ml-ét R vízzel 14 ml-re hígítjuk. Vízzel kivonható anyagok. Az S3 oldat 100 ml-ét vízfürdőn szárazra párologtatjuk, és a maradékot szárítószekrényben C-on tömegállandóságig szárítjuk. Az összehasonlító oldat 100 ml-ével üres kísérletet végzünk. Az S3 oldatból kapott maradék, figyelembe véve az üres kísérlet eredményét, legfeljebb 3 mg lehet. Abszorbancia (2.2.25). Az S3 oldat abszorbanciáját 230 és 360 nm között vizsgáljuk; kompenzáló folyadékként az összehasonlító oldatot használjuk. Az oldat abszorbanciája 230 és 250 nm között legfeljebb 0,30, 251 és 360 nm között pedig legfeljebb 0,10 lehet. Kivonható 01 műanyagadalék. Kivonószerként R alkoholból és R vízből készült elegyet használunk, amelynek piknométerrel mért relatív sűrűsége (2.2.5): 0,9389 0,9395. Alapoldat. 0,100 g CRS 01 műanyagadalékot a kivonószerrel 100,0 ml-re oldunk. Összehasonlító oldatok: (a) 20,0 ml alapoldatot a kivonószerrel 100,0 ml-re hígítunk, (b) 10,0 ml alapoldatot a kivonószerrel 100,0 ml-re hígítunk,

11 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur (c) 5,0 ml alapoldatot a kivonószerrel 100,0 ml-re hígítunk, (d) 2,0 ml alapoldatot a kivonószerrel 100,0 ml-re hígítunk, (e) 1,0 ml alapoldatot a kivonószerrel 100,0 ml-re hígítunk. Az összehasonlító oldatok abszorbanciáját a 272 nm-es maximumon mérjük (2.2.25); kompenzáló folyadékként a kivonószert használjuk. Az abszorbanciaértékeket a 01 műanyagadalék koncentrációinak függvényében kalibrációs görbén ábrázoljuk. Kivonási eljárás. A kivonószert jól záró lombikban 37 C-ra melegítjük. Az üres tartályba a transzfúziós szerelék csöve és tűje vagy feltétje segítségével névleges térfogata felének megfelelő mennyiségű, előmelegített kivonószert töltünk. A tartály teljes légtelenítése után a csövet lezárjuk. A megtöltött tartályt vízszintes helyzetben, rázás nélkül 60 ± 1 percre 37 ± 1 C-on tartott vízfürdőbe merítjük. A vízfürdőből kiemelt tartályt tízszer óvatosan megforgatjuk, majd tartalmát egy üveglombikba öntjük. Az oldat abszorbanciáját, kompenzáló folyadékként a kivonószert használva, a 272 nm-es maximumon késedelem nélkül meghatározzuk. A kalibrációs görbe segítségével megállapítjuk a 100 ml kivonatban lévő, milligrammban kifejezett 01 műanyagadalék mennyiségét. A koncentráció nem haladhatja meg a következő értékeket: 300 ml-nél nagyobb, de 500 ml-nél kisebb névleges térfogatú tartályok esetében: 10 mg/100 ml; 150 ml-nél nagyobb, de 300 ml-nél kisebb névleges térfogatú tartályok esetében: 13 mg/100 ml; 150 ml-nél kisebb névleges térfogatú tartályok esetében: 14 mg/100 ml. Ha a tartályokat alvadásgátló oldatok tárolására szánják, meg kell felelniük a Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum conservantes (0209) cikkely követelményeinek és az alábbi vizsgálatnak: Abszorbancia (2.2.25). A tartályból kivett alvadásgátló oldat abszorbanciáját 250 és 350 nm között mérjük; kompenzáló folyadékként olyan, azonos összetételű alvadásgátló oldatot használunk, amely nem érintkezett műanyag tartállyal. A 280 nm-es maximumon mért abszorbancia legfeljebb 0,5 lehet.

12 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur EMBERI VÉR ÉS VÉRKÉSZÍTMÉNYEK TRANSZFÚZIÓS CSÖVEINEK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT LÁGYÍTOTT POLI(VINIL-KLORID)-ALAPÚ ANYAGOK DEFINÍCIÓ A vér és vérkészítmények transzfúziós szerelékeihez használt lágyított poli(vinilklorid)-alapú anyagok legalább 55 % poli(vinil-klorid)-ot és bisz(2-etilhexil)-ftalát ( 01 műanyagadalék) lágyítóanyagot tartalmaznak. ELŐÁLLÍTÁS A lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagokat olyan polimerizációs eljárással állítják elő, amely biztosítja, hogy a termékben a vinil-klorid-monomer legfeljebb 1 ppm legyen. Az előállítási eljárást validálni kell annak bizonyítására, hogy az anyag megfelel az alábbi vizsgálatoknak: Vinil-klorid-monomer: legfeljebb 1 ppm. A vizsgálatot gőztér-gázkromatográfiás módszerrel végezzük (2.2.28); belső standardként R étert használunk. Belső standard oldat. Mikropipettával 10 μl R étert injektálunk 20,0 ml R dimetilacetamidba oly módon, hogy eközben a pipetta hegyét az oldószerbe merítjük. Közvetlenül felhasználás előtt az oldat térfogatát R dimetilacetamiddal ezerszeresére hígítjuk. Vizsgálati oldat. 50 ml-es injekciós üvegbe mért 1,000 g vizsgálandó anyaghoz 10,0 ml belső standard oldatot adunk. Az üveget lezárjuk és dugóját rögzítjük. A keveréket összerázzuk úgy, hogy a dugó a folyadékkal ne érintkezzék. Az üveget 2 órára 60 ± 1 C-os vízfürdőbe merítjük. Vinil-klorid alapoldat. Jól húzó vegyifülkében készítjük. 50 ml-es injekciós üvegbe 50,0 ml R dimetilacetamidot mérünk. Az üveget lezárjuk, dugóját rögzítjük, majd 0,1 mg pontossággal lemérjük. 50 ml-es polietilén- vagy polipropilénfecskendőt megtöltünk R vinil-klorid gázzal és kb. 3 percen át hagyjuk, hogy a gáz a fecskendővel érintkezzék. Ezután a fecskendőt kiürítjük, majd újból megtöltjük R vinil-klorid gázzal. A fecskendőre injekciós tűt helyezünk és a gáz térfogatát 50 ml-ről 25 ml-re csökkentjük. A megmaradt 25 ml vinil-kloridot lassan, enyhe rázogatás közben az injekciós üvegbe fecskendezzük oly módon, hogy a tű ne érintkezzék a folyadékkal. Az üveget újból lemérjük; a várható tömegnövekedés kb. 60 mg (az így készített oldat 1μl-e kb. 1,2 μg vinil-kloridot tartalmaz). Az

13 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur oldatot 2 órán át állni hagyjuk. A vinil-klorid alapoldatot hűtőszekrényben tároljuk. Vinil-klorid standard oldat. 1 térfogatrész vinil-klorid alapoldatot 3 térfogatrész R dimetilacetamiddal elegyítünk. Összehasonlító oldatok. Hat 50 ml-es injekciós üveg mindegyikébe 10,0 ml belső standard oldatot mérünk. Az üvegeket lezárjuk és dugójukat rögzítjük. Öt üvegbe rendre 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl és 10 μl vinil-klorid standard oldatot injektálunk. A hat oldat vinil-klorid-tartalma rendre 0 μg, kb. 0,3 μg, kb. 0,6 μg, kb. 0,9 μg, kb. 1,5 μg és kb. 3 μg. Az injekciós üvegek tartalmát összerázzuk oly módon, hogy a folyadékok ne érintkezzenek a dugókkal. Az üvegeket 2 órára 60 ± 1 C-os vízfürdőbe merítjük. A kromatográfiás eljárás javasolt körülményei: 3 m hosszú és 3 mm belső átmérőjű, 5 m/m% R dimetilsztearamiddal és 5 m/m% R makrogol 400-zal impregnált, R gázkromatográfiás célra szánt, szilanizált diatómafölddel töltött, rozsdamentes acél kolonna, vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt nitrogén; áramlási sebessége 30 ml/perc, lángionizációs detektor. Az oszlop hőmérsékletét 45 C-on, az injektorét 100 C-on, a detektorét 150 C-on tartjuk. Mindegyik injekciós üveg gőzteréből 1 ml-t injektálunk. Kiszámítjuk a vinilklorid-tartalmat. Az anyag forgalmazójának igazolnia kell, hogy kvalitatív és kvantitatív szempontból valamennyi gyártási tétel anyaga megfelel a jellegminta összetételének. SAJÁTSÁGOK Csaknem színtelen vagy halványsárga por, gyöngyök, szemcsék, illetve megmunkálás után csövek. Szaga enyhe. Elégetéskor sűrű, fekete füstöt áraszt.

14 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur AZONOSÍTÁS A vizsgálandó anyagot, ha szükséges, legfeljebb 1 cm legnagyobb kiterjedésű darabokra vágjuk. A. 0,5 g anyagot 30 ml R tetrahidrofuránnal vegyifülkében vízfürdőn, keverés közben 10 percig melegítünk. Eközben az anyag teljesen feloldódik. Az oldathoz keverés közben R metanolt csepegtetünk. A keletkező szemcsés csapadékot leszűrjük, majd 60 C-on megszárítjuk és infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálathoz készítjük elő. 50 mg csapadékot 2 ml R tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot tárgylemezre öntjük, majd szárítószekrényben 80 C-on szárítjuk. A képződött filmet levesszük és megfelelő tartóban rögzítjük. Infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). Az anyag spektrumát a CRS poli(vinil-klorid) spektrumával hasonlítjuk össze. B. 01 műanyagadalék pontban kapott maradékkal infravörös abszorpciós spektrofotometriás vizsgálatot végzünk (2.2.24). A maradék spektrumát a CRS 01 műanyagadalék spektrumával hasonlítjuk össze. VIZSGÁLATOK A vizsgálandó anyagot, ha szükséges, legfeljebb 1 cm legnagyobb kiterjedésű darabokra vágjuk. S1 oldat. 5,0 g vizsgálandó anyagot roncsolólombikban 30 ml R tömény kénsavval fekete, szirupszerű tömeg képződéséig melegítünk. Lehűtjük és óvatosan 10 ml R tömény hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. A keveréket enyhén melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és 1 ml R tömény hidrogén-peroxid oldattal elegyítjük; a betöményítést és a hidrogén-peroxid oldat hozzáadását felváltva addig ismételjük, míg a folyadék színtelenné nem válik. A kb. 10 ml-re betöményített folyadékot lehűtjük, majd R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk. S2 oldat. 25 g vizsgálandó anyaghoz boroszilikátüveg lombikban 500 ml R injekcióhoz való vizet adunk. A lombik száját boroszilikátüveg főzőpohárral lefedjük. Autoklávban 20 percen át 121 ± 2 C-on melegítjük. A lehűlt oldatot dekantáljuk és térfogatát 500 ml-re egészítjük ki. Oldhatatlan és színező anyagok. Az S2 oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer).

15 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur műanyagadalék. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk (2.2.27). A vizsgálathoz R vékonyrétegkromatográfiás szilikagél G lemezt használunk. Vizsgálati oldat. 2,0 g vizsgálandó anyagot 200 ml R peroxidmentes éterrel, visszafolyóhűtő alkalmazásával, 8 órán át melegítünk. A maradékot szűréssel különítjük el az oldattól. Az oldatot 30 C-os vízfürdőben, csökkentett nyomáson szárazra párologtatjuk. A maradékot 10 ml R toluolban oldjuk Összehasonlító oldat. 0,8 g CRS 01 műanyagadalékot R toluollal 10 ml-re oldunk. A vizsgálati oldatból 30 3 mm-es sáv formájában 0,5 ml-t viszünk fel a rétegre. Az összehasonlító oldatból 5-μl-t viszünk fel a rétegre. A kromatogramokat R toluollal 15 cm-es fronttávolság eléréséig kifejlesztjük. A gondosan megszárított lemezen 254 nm-es ultraibolya fényben azonosítjuk a 01 műanyagadalék sávját. A sávnak megfelelő szilikagélt eltávolítjuk a lemezről, majd 40 ml R éterrel 1 percig rázzuk. A szuszpenziót kvantitatíve megszűrjük, és a szüredéket szárazra párologtatjuk. A kapott maradék tömege legfeljebb 40 mg lehet. Bárium (2.2.22, I. módszer): legfeljebb 5,0 ppm. Argonplazmában atomemissziós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. 1,0 g vizsgálandó anyagot kvarctégelyben elégetünk. A maradékot 10 ml R tömény sósavban felvesszük, majd vízfürdőn szárazra párologtatjuk. A maradékot felvesszük 20 ml 0,1 M sósavban. Összehasonlító oldat. A 0,25 ppm báriumot tartalmazó oldat készítéséhez R bárium mértékoldatot (50 ppm Ba) 0,1 M sósavval megfelelő mértékben hígítunk. A bárium emisszióját 455,40 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 455,30 nmen észlelhető. A vizsgálathoz használt sósav bárium-mentességét ellenőrizni kell. Kadmium (2.2.23, I. módszer): legfeljebb 0,6 ppm. Atomabszorpciós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. Az S1 oldat 10,0 ml-ét szárazra párologtatjuk. A maradékot felvesszük R tömény sósav 1 %V/V-os oldatának 5 ml-ében. Megszűrjük és a szüredéket az előbbi sósavval 10,0 ml-re egészítjük ki.

16 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur Összehasonlító oldatok. Az oldatsorozat készítéséhez R kadmium mértékoldatot (0,1 % Cd) R tömény sósav 1 %V/V-os oldatával különböző mértékben hígítunk. Az abszorbanciát, acetilén levegő lángot és fényforrásként kadmium vájtkatód lámpát alkalmazva, 228,8 nm-en mérjük. A vizsgálathoz használt sósav kadmium-mentességét ellenőrizni kell. Ón (2.2.22, I. módszer): legfeljebb 20,0 ppm. Argonplazmában atomemissziós spektrometriás vizsgálatot végzünk. Vizsgálati oldat. Az S1 oldatot közvetlenül felhasználás előtt R vízzel tízszeresére hígítjuk. Összehasonlító oldat. R tömény kénsav 20 %V/V-os oldatának 5 ml-ét tartalmazó, 50 ml-es mérőlombikba 2 ml R ón mértékoldatot (5 ppm Sn) mérünk. Az oldatot, közvetlenül felhasználás előtt, R vízzel jelig kiegészítjük. Az ón emisszióját 189,99 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 190,10 nm-en észlelhető. A vizsgálathoz használt kénsav ón-mentességét ellenőrizni kell. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 50 ppm. Az S1 oldat 10 ml-éhez 0,5 ml R fenolftalein oldatot és annyi R tömény nátrium-hidroxid oldatot elegyítünk, hogy halvány rózsaszínű legyen. Az oldatot R vízzel 25 ml-re hígítjuk és a hígított oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot R ólom mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 0,500 g anyagot 30 ml R tetrahidrofuránnal vegyifülke alatt, vízfürdőn, keverés közben 10 percig melegítünk. Az anyag eközben teljesen feloldódik. Az oldathoz keverés közben 60 ml R metanolt csepegtetünk. Szemcsés csapadék formájában poli(vinil-klorid) válik le. Néhány perc várakozás után az R metanol hozzáadását, keverés közben, addig folytatjuk, míg további csapadékképződés már nem észlelhető. A csapadékos folyadékot zsugorított üvegszűrőre (40) gyűjtjük. A csapadék felvitelét és egyben mosását háromszor kismennyiségű R metanollal végezzük. A szűrőn levő csapadékot 60 C-on tömegállandóságig szárítjuk, majd mérjük. A sterilezett transzfúziós szerelékeket az alábbi vizsgálatokkal is ellenőrizzük.

17 előállításához használt anyagok Ph.Hg.VIII. Ph.Eur S3 oldat. Három transzfúziós szerelékből és egy 300 ml-es boroszilikátüveg edényből zártáramlású rendszert állítunk össze. Az edényhez termosztátot csatlakoztatunk, amely az edényben lévő folyadék hőmérsékletét 37 ± 1 C-on tartja. A rendszeren 2 órán át, óránként 1 l áramlási sebességgel 250 ml R injekcióhoz való vizet áramoltatunk, miközben az áramlás iránya megegyezik a transzfúziónál alkalmazottéval (használhatunk pl. egy perisztaltikus pumpát, amelyet egy rövid, megfelelő szilikoncső darabbal csatlakoztatunk). Az összegyűjtött oldatot lehűlés után használjuk. Oldhatatlan és színező anyagok. Az S3 oldat tiszta (2.2.1) és színtelen legyen (2.2.2, II. módszer). Savasság, lúgosság. Az S3 oldat 25 ml-ét 0,15 ml R BMF indikátorkeverék oldattal elegyítjük. Legfeljebb 0,5 ml 0,01 M nátriumhidroxid mérőoldattól az oldat színe kékre változzék. Az S3 oldat másik 25 ml-ét 0,2 ml R metilnarancs oldattal elegyítjük. Legfeljebb 0,5 ml 0,01 M sósav mérőoldattól az oldat kezdeti sárga színe narancsszínűre változzék. Abszorbancia (2.2.25). Az S3 oldat abszorbanciája 230 és 250 nm között legfeljebb 0,30, 251 és 360 nm között pedig legfeljebb 0,15 lehet. Redukáló anyagok. A vizsgálatot az S3 oldat készítésétől számított 4 órán belül el kell végezni. Az S3 oldat 20,0 ml-éhez 1 ml R hígított kénsavat és 20,0 ml 0,002 M kálium-permanganát mérőoldatot elegyítünk. Az oldatot 3 percig forraljuk, majd azonnal lehűtjük. 1 g R kálium-jodidot oldunk benne, és indikátorként 0,25 ml R keményítő oldatot használva, 0,01 M nátrium-tioszulfát mérőoldattal titráljuk. Egyidejűleg 20 ml R injekcióhoz való vízzel üres kísérletet végzünk. A két fogyás különbsége legfeljebb 2,0 ml lehet. Vízzel kivonható anyagok. Az S3 oldat 50,0 ml-ét vízfürdőn szárazra párologtatjuk. A maradékot szárítószekrényben C-on tömegállandóságig szárítjuk. Egyidejűleg 50,0 ml R injekcióhoz való vízzel üres kísérletet végzünk. Az S3 oldat maradéka, figyelembe véve az üres kísérlet eredményét, legfeljebb 1,5 mg lehet.