A mitokondriális DNS és mutációi: újabb ismeretek egy új területen

A mitokondriális DNS és mutációi: újabb ismeretek egy új területen SÁFRÁNY ENIKÔ, CSÖNGEI VERONIKA, JÁROMI LUCA, MAÁSZ ANITA, MAGYARI LILI, SIPEKY CSILLA és MELEGH BÉLA DR. Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvosi Genetikai és Gyermekfejlôdéstani Intézet, Pécs Az utóbbi két évtizedet tartják a klinikai mitokondriális DNS-kutatás aranykorának. Folyamatosan bôvül a patológiás variánsok száma, amelyek betegséggel társulnak, illetve bôvül az ismeretanyag azokról az entitásokról, melyek hátterében a mitokondriális DNS kóros elváltozásai állnak. A cirkuláris mitokondriális DNS öröklôdése eltér a Mendel-féle szabályoktól, anyai öröklésmenetet mutat; számos vonatkozásban eltérô sajátosságokkal rendelkezik a nukleáris DNS-hez viszonyítva. A molekuláris biológiai módszerek terjedésével egyre több kórkép ismerhetô fel, noha a diagnosztika manapság is komoly kihívást jelent. Napjainkban a mitokondriális medicina számos orvosi szubspecialitáshoz kapcsolódóan jelentôs elôrelépéseket mutatott; így körvonalazódott a mitokondriális gasztroenterológia, endokrinológia, otológia, oftalmológia, nefrológia, hematológia, onkológia, reproduktív medicina és pszichiátria, mintegy az adott szubspecialitás mitokondriális DNS-sel kapcsolatos, többé-kevésbé részleges önállósodással megjelenô territóriuma. A jelen összefoglaló közlemény a mitokondriális medicina rövid, általános összefoglalása mellett e fejezetekre próbál rátekintést nyújtani. Kulcsszavak: mitokondriális DNS, LHON, PEO, MELAS Mitochondrial DNA and its mutations: novel fields in a new era. The past two decades are considered as the golden age of the clinical research of mitochondrial DNA. The number of disease-associated pathologic variants is still expanding; the available knowledge about the entities caused by the abnormalities of the mitochondrial DNA is gradually increasing. The inheritance of the mitochondrial DNA exhibits maternal transmission; the properties are different from the nuclear genome in many respects. Albeit the establishment of correct diagnosis of several mitochondrial diseases still means diagnostic challenge, more and more entities can be identified due to the available molecular biology methods. Nowadays, significant progress of mitochondrial medicine can be observed in relation to several medical subspecialties; thus, mitochondrial gastroenterology, endocrinology, otology, ophthalmology, nephrology, hematology, oncology, reproductive medicine and psychiatry have been partially separated as the more or less circumscribed territory of the specific subspecialty. Besides the short overview of the general aspects of the mitochondrial medicine the present review provides an outlook to these chapters. Keywords: mitochondrial DNA, LHON, PEO, MELAS (Beérkezett: 2006. december 12.; elfogadva: 2007. március 14.) Rövidítések KSS = Kearns Sayre-szindróma; LHON = Leber-féle herediter opticus neuropathia; MELAS = mitokondriális myopathia-encephalopathia, laktátacidózis, stroke-szerû epizódok; MERRF = myoclonusos epilepszia szabdalt vörös rostokkal; MIDD = maternális öröklôdésû diabétesz és siketség; MILS = maternális öröklôdésû Leigh-szindróma; MNGIE = mitokondriális neurogastrointestinalis encephalomyopathia; mtdns = mitokondriális DNS; NARP = neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa; PEO = progresszív externalis ophthalmoplegia; POLG = DNS-polimeráz-γ; ROS = reaktív oxigéngyökök A mitokondriális genetika és a mitokondriális DNS-ben (mtdns) történt defektusok következtében kialakuló betegségek kutatása pár évtizede tartozott csak a genetika fô kutatási területei közé, hiszen az elsô mitokondriális betegséget Luft 1962-ben írta le [1]; az elsô mtdns-kötött betegség leírása 1988-ból való [2, 3]. A mtdns a nukleáris genomtól eltérô szabályok alapján öröklôdik, mivel csupán az anyától származó molekulák öröklôdnek tovább, az apa nem járul hozzá az utód 971 n DOI: 10.1556/OH.2007.28014 n 2007 n 148. évfolyam, 21. szám n 971 978.

mitokondriális DNS-készletéhez. Mindemellett azok a klinikai szindrómák, amelyek hátterében a mtdns eltérései állnak, igen széles spektrumú megjelenési formát mutatnak. Napjainkban már a mitokondriális genom központi helyet foglal el az evolúciógenetikai tanulmányokban, mint például származástani kérdések megválaszolásában, és fontos szerepet tölt be az igazságügyi orvostanban is. Az ember mtdns-szekvenciáját elsôként Anderson közölte, ezért nevezik Anderson-, avagy a közlés helye után Cambridge-szekvenciának is [4]. A genetikai betegségek nagyon gyakran a mitokondriális genom rendellenességeire vezethetôk vissza. A mitokondriális betegségeket nukleáris génekben bekövetkezett mutációk (pontmutációk, deletiók, duplikációk és inverziók) is befolyásolhatják; sok más nukleáris kódolású fehérje is részt vesz a mitokondriális metabolizmusban és a mitokondriális mûködések szabályozásában [5]. A nukleáris génekben bekövetkezett mutációk gyakran ugyanolyan fenotípust idéznek elô, mint amilyenekkel azok a betegek rendelkeznek, akiknél mitokondriális defektusokat azonosítottak [6]. A mitokondriális genetika alapjai A mitokondriumok minden magvas sejtben megtalálható sejtalkotók, melyek az oxidatív foszforilációban az elektrontranszport-rendszer (komplex I IV) és az ATP-szintáz (komplex V) révén a celluláris ATP fô generátoraiként mûködnek. Funkcióik nukleáris és mitokondriális genomi szabályozás alatt állnak. Egy mitokondrium mátrixában 2 10 mtdns-kópia található, sejtenként pedig több száz mitokondrium van. A mitokondriális genom cirkuláris, emberben 16,6 kilobázispár (kb) hosszúságú, dupla szálú DNS-molekula, mely szekvenciája szinte teljes mértékben átíródik. A mtdns 13 esszenciális fehérjét és az organellumon belül zajló transzlációhoz szükséges 2 rrns- és 22 trns-molekulát kódol, amelyek közül az elôbbiek a mitokondriumban helyet foglaló, az oxidációban és az energiatermelésben szerepet játszó nagy fehérjekomplexek alkotórészei [7]. A többi alegység, valamint a DNS fenntartásában fontos egyéb fehérjék nukleáris kódolásúak, a citoplazma riboszómáin szintetizálódnak, majd specifikusan szállítódnak az organellumon belüli helyükre. A mtdns öröklôdése több szempontból is eltér a mendeli öröklésmenettôl, hiszen maguk a mitokondriumok preformáltan kerülnek be a petesejtbe, továbbá a spermium mitokondriális genomja nem jut tovább az utódba. A sejtmagi örökítô-anyaghoz képest a replikáció és a transzkripció szabályozása is eltérô [8]. Mind a replikáció, mind a transzkripció nagyon fontos a mitokondriális mutációk keletkezési mechanizmusának és biokémiai következményeinek megértésében. Ismeretes, hogy a mitokondriális repliszóma jó néhány fehérjébôl tevôdik össze. Közülük a heterodimer DNS-polimeráz-γ, az 5-3 helikázaktivitással rendelkezô egyszálú kötôfehérje (TWINKLE) és a transzkripciós faktor (TFAM) együttesen a mtdns nukleoid struktúrájának a megformálásáért felelôsek, amelynek a mitokondriális genom továbbörökítésében van szerepe [9, 10, 11]. Ahogyan az a korábbiakból részben következik, a mitokondriális genom sejtenként több ezer kópiaszámban van jelen. Ha az összes kópiája azonos, akkor homoplazmiáról beszélünk; ha azonban sejten belül a normális és a mutáns kópia egyaránt megtalálható, akkor heteroplazmia jelensége áll fenn [8]. E fogalmak jelentôsége akkor lényeges, ha betegséget kialakító mutációkról van szó. A heteroplazmiás mutáció küszöbértéke fontos lehet mind a betegség klinikai kifejezôdése, mind a biokémiai defektusok szempontjából [12]. A kóros fenotípus a mutáció magas, a kritikus küszöb feletti értékénél alakul ki. Ezek a mutációk random módon jönnek létre, és olyan kis mértékben lehetnek jelen, hogy sokszor a vérmintából izolált DNS szekvenciájában alig detektálhatók. Ezenkívül a heteroplazmia foka sejtenként és szövetenként is eltérô lehet. A mtdns betegségei Még ha a mitokondriális genomban bekövetkezett mutációk maternális öröklôdése végbe is megy, a betegség tüneteinek kialakulása egyéb nukleáris tényezôk, illetve környezeti faktorok együttes hatásától függ [13]. Abban az esetben, ha a mitokondriális mutáció homoplazmiás formában van jelen, a mutációt minden utód örökli, de a betegség nem mindenkiben fog egyforma súlyossággal kialakulni, erre példa lehet a Leber-féle opticus neuropathia (LHON) [14]. Az említett betegségben a tünetek körülbelül a férfiak 50, a nôk 10%-ánál alakulnak ki, ami egyéb befolyásoló tényezôk (pl. nukleáris faktorok) jelenlétére utalhat. Egy másik homoplazmiásan elôforduló mutáció, az A1555G a szenzorineuronális halláskárosodás egyik genetikai okozója, amely a 12S rrns-t kódoló gént érinti [15]. E mutáció klinikai expressziója függ a beteg aminoglikozid antibiotikummal történô kezelésétôl, ami azt sugallja, hogy a tünetek kialakulásában a környezeti faktoroknak is fontos szerepük lehet. A heteroplazmiás mitokondriális pontmutációk továbbörökítése már komplexebb folyamat. A nukleáris és környezeti faktorok ez esetben is majdnem biztosan befolyásolják a fenotípus kifejezôdését [16]. Ezeken kívül figyelembe kell vennünk azt a tényt is, miszerint a mutáns mtdns mennyisége az utódokba történô szegregáció során megváltozhat [17]. Mivel a mtdns rendellenességei bármely szervben, bármely életkorban kialakíthatnak eltéréseket, a betegségek klinikai prezentációja általában változatos [18]. Ritkán csak egyetlen szerv érintett, de idôvel multiszisztémás megjelenés is kialakulhat. Az érintett szervek változatos kombinációja vezetett a mitokondriális szindrómák meghatározásához, melyek rendszerint jól körülírható klinikai tünetekkel rendelkeznek (1. táblázat); ezek azonban sok esetben nem specifikusak. A mitokondriumok száma eltérô a különbözô szövetekben attól függôen, hogy az adott szövet vagy szerv milyen mértékben hasznosítja az oxidatív foszforiláció által termelt energiát. Emiatt a mitokondriális betegségek fôként a legnagyobb energiaszükséglettel rendelkezô vázizmot, szívizmot és a központi idegrendszert érintik, és a tünetek ennek megfelelôen e szervek rendellenességét tükrözik: izomhipotónia, a szívizom funkcionális zavarai és a központi idegrendszer betegségei. Azt mondhatjuk, hogy e szervek (külön-külön vagy együttes érintettsége) eltérései jelentik a klinikai betegségek több mint 90%- át; azonban valamennyi szervünk érintett lehet [8]. Mivel a 972 n 2007 n 148. évfolyam, 147. évfolyam, 21. szám 36. szám n

1. táblázat A klinikai betegségek kialakulásában szerepet játszó mtdns-mutációk Betegség Klinikai fenotípus Genotípus Érintett gén(ek) Megjelenési forma Öröklôdés Kearns Sayreszindróma progresszív myopathia, cardiomyopathia, ophthalmoplegia nagy kiterjedésû (4977 bp) mitokondriális deletio ATP8, ATP6, COIII, TRNG, TRNR, TRNH, TRNS, TRNL, ND3 5 heteroplazmiás sporadikus PEO ophthalmoplegia heteroplazmiás sporadikus Pearson-szindróma pancytopenia, laktátacidózis heteroplazmiás sporadikus MELAS myopathia, encephalopathia, laktátacidózis, stroke-szerû epizódok A3243G T3271C TRNL heteroplazmiás maternális MERRF myoclonusos epilepszia, myopathia A8344G T8356C TRNK heteroplazmiás maternális NARP neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa T8993G ATP6 heteroplazmiás maternális MILS az agyban található spongiosus elváltozások T8993C ATP6 heteroplazmiás maternális MIDD diabétesz, süketség A3243G TRNL heteroplazmiás maternális LHON opticus neuropathia G11778A G3460A T14484C ND1, 4, 6 homoplazmiás, kis részben heteroplazmiás maternális myopathia és diabétesz myopathia, izomgyengeség, diabétesz T14709C TRNE homo-, és heteroplazmiás maternális szenzorineuronális hallásvesztés süketség A1555G A7445G RNR TRNS homo-, és heteroplazmiás maternális mitokondriumok, illetve a mtdns defektusait rendkívül sok betegség hátterében azonosították, ezért talán nem meglepô, hogy az ezen alapuló tudományterület, a mitokondriális medicina az orvostudomány más területein is megjelent, így a gasztroenterológia, az endokrinológia, az otológia, az oftalmológia, a nefrológia, a hematológia, az onkológia, a reproduktív medicina és a pszichiátria is a vizsgálatok középpontjába került. Gasztroenterológia A betegekben megjelenô tipikus gasztroenterológiai tünetek a mitokondriális respirációs lánc defektusaira vezethetôk vissza [16]. A nagy variabilitást mutató tünetek, mint például nyelési nehézségek, hányás, hasi fájdalmak, a gyomor kóros motilitasa, a hasnyálmirigy endokrin funkciójának károsodása, hasmenés gyermekeknél és felnôtteknél egyaránt megjelenhet. A nyelési nehézség és a hányás mint résztünetek számos mitokondriális betegségleírásban szerepelnek: Kearns Sayre-szindróma (KSS); progresszív externális ophthalmoplegia (PEO); mitokondriális myopathia-encephalopathia, laktátacidózis, stroke-szerû epizódok (MELAS); Leigh-szindróma (MILS). A KSS-betegek izombiopsziás vizsgálatánál nagy kiterjedésû deletiókat, illetve ultrastrukturális és citokémiai eltéréseket találtak. A legismertebb és legnagyobb deletió 4,977 bp [19]. A már említett jellemzôkön kívül szem- (ophthalmoplegia), izom- és cardialis tünetek is felléphetnek, jellemzô lehet a cerebellaris ataxia, alacsony termet és növekedett fehérjekoncentráció a cerebrospinalis folyadékban [19]. A MELAS-szindróma változatos, sok szervet érintô tünetekkel járó mitokondriális anyagcsere-betegség, tünetei kialakulásában a Lys-, Trp-tRNS-gének mutációi játszanak fontos szerepet, az esetek 80%-ában azonban az A3243G tranzíció tehetô felelôssé a szimptómák kialakulásáért [20]. Hess és munkatársai megállapították, hogy a betegséget számos esetben ischaemiás colitis is kíséri [21]. Stenqvist és munkatársai T3271C-mutáció esetén izombénulást és lassú növekedést írtak le egy 18 éves betegben, mely utóbb a páciens halálához vezetett [22]. A Leigh-szindróma, mely egy progresszív, neurodegeneratív kórkép, születéskor és közvetlenül utána jelentkezik, ezért ennél a mitokondriális genetikai hátterû betegségnél a legszembetûnôbb a növekedésbeli elmaradás és a súlyvesztés. A vizsgálatok során gyakran egy bázispárcsere, a T8993G detektálható, amely a mitokondriális adenozin-trifoszfatáz enzim 6-os alegységét kódoló gént érinti [23]. Playan és munkatársai egy, ezt a mutációt hordozó hat hónapos fiúgyermeket vizsgáltak; tünetei között szerepelt a hipotónia, pszichomotoros fejlôdési zavar, hepatomegalia és hyporeflexia [24]. A genetikai analízis során kiderült, hogy a mutáció heteroplazmia-szintje magasabb volt, mint 95%. A mitokondriális hátterû pancreasbetegségek klasszikus tünetegyüttese a Pearson-szindróma, melynek kialakulásakor növekedésbeli elmaradás, hasmenés, malabsorptio jelentkezhet [25]. Genetikai vizsgálatokkal a mtdns nagy kiterjedésû delécióját lehet azonosítani a tünetekkel rendelkezô egyénekben [26]. Specifikus gasztroenterológiai eltérésekkel bíró betegség a mitokondriális neurogastrointestinális encephalomyopathia (MNGIE), amely gyermekkorban és középkorú felnôttekben gyakori [27]. Tünetei: kóros motilitas, hányás, hasmenés, súlyvesztés. Hátterében a mtdns-polimeráz-γ (POLG) defektusai állhatnak [28, 29]. n 973 n 2007 n 148. évfolyam, 21. szám

Endokrinológia A humán mitokondriális betegségeket változatos endokrinopathiák kísérik, melyek a mtdns mutációjának, valamint magi defektusoknak is köszönhetôk. Az endokrin funkcióvesztés, és ezen belül a diabétesz a mtdns-betegségek leggyakoribb megnyilvánulása [30]; Európában a diabéteszes esetek 1,5%- ának hátterében mtdns-mutációt azonosítottak [31]. A mitokondriális diabétesz (MIDD = maternally inherited diabetes and deafness) a cukorbetegség szokatlan formája: anyai öröklôdést mutat, és az inzulinszekréció hiányával, esetenként inzulinrezisztenciával jellemezhetô [32]. A már említett A3243G tranzíció esetében a heteroplazmia foka korrelál a diabétesz súlyosságával [33]. Mindemellett még hét további, részben a mitokondrium trns-génjeiben bekövetkezô mutáció is felelôssé tehetô a betegségért, így például a G3421A tranzíció [34, 35, 36]. Mitokondriális zavarok további endokrin betegségek kialakulásáért is felelôsek lehetnek, ilyen az alacsony termet, a hypogonadizmus és a hypoparathyroidizmus [37]. A hypogonadizmus tüneteiként gyengén fejlett másodlagos nemi jellegek, meddôség említhetôk. A hypothyroidizmus esetén merevgörcs, rohamok, súlygyarapodás, fáradtság, hidegintolerancia, száraz bôr, hajhullás és rendszertelen menstruáció léphet fel. Az adrenális elégtelenségben szenvedô betegeknél fáradékonyság észlelhetô, illetve a vér alacsony nátrium- és káliumszintje is kimutatható [38]. A hormonpótlás potenciális fiziológiai és fizikai elônyei jelentôsen javíthatják a mitokondriális betegek életminôségét. Mivel az endokrin rendszer szoros kapcsolatban áll a celluláris energetikával, rendkívül fontos az endokrin funkcióvesztés kezelése a mitokondriális betegségekben szenvedôknél. Otológia A mitokondriális megbetegedések egyik gyakori jellemzôje a halláskárosodás, mivel emlôsökben a stria vascularis és a szôrsejtek különösen érzékenyek a mtdns mutációira. Ez a tünet akár évekig is felderítetlenül maradhat, ugyanis egyéb akut, vagy más fizikai rendellenességek miatt háttérbe szorul, amennyiben azonban idôben felfedezik, viszonylag jól kezelhetô [39]. A mtdns rrns-génjében bekövetkezô nukleotidcsere (A1555G) mind homo-, mind heteroplazmiás formában szenzorineuronális hallásvesztést okoz. Korábbi kutatások alapján a hallásvesztést a másodlagos ATP-hiány idézi elô, amely biokémiai defektushoz vezet a sejtlégzés során [40]. A mitokondriális otopatológia vizsgálatai során derült fény egy KSS-betegségben szenvedô egyén belsô-fülében található elváltozásra, melynek során csaknem a teljes Corti-féle szerv hiányzott [37]. MELAS-szindrómás betegben a stria vascularis teljesen elsorvadt, valamint hiányosak voltak a külsô szôrsejtek is [37]. A mtdns Ser-tRNS-génjében bekövetkezô mutáció szintén elôrehaladott bilaterális szenzorineuronális hallásvesztést okoz [41]. Ezen betegség többnyire gyermekkorban jelentkezik, és az életkor elôrehaladtával súlyosbodik. A SertRNS-génben található T7511C, valamint a T7510C mutációk izolált nem szindrómás süketséget idéznek elô [42], de némely esetekben a keletkezett mutációhoz társulhatnak egyéb jellegek is, mint például az A7445G mutáció esetében palmoplantaris keratoderma [43], míg a mtdns 7472-es pozíciójában történt C-bázis-inszerciót összetett neuropathiás kórképek: ataxia, myoclonus is kísérhetik [44, 45]. A trns-ben bekövetkezô A7445G mutáció egy másodlagos mutációt is elôidézhet a 7444-es pozícióban, melyrôl a korábbi kutatások során kiderült, hogy kapcsolatban áll a Leber-féle opticus neuropathiával. A vizsgált család 13 tagja halláskárosodott volt, és néhányan a homoplazmiás mutáció jellegeit hordozták [46]. Oftalmológia A mitokondriális defektusok miatt bekövetkezô látásvesztés leginkább a retinát (retinális distrophia) vagy a ganglionsejteket (optikus atrophia) érinti [37]. Ezek mellett a külsô szemizmok nagy mitokondrium-tartalmuk miatt szintén sérülékenyek, ami magyarázatot ad arra, hogy miért a PEO az egyik leggyakoribb klinikai megnyilvánulási formája a mitokondriális eredetû betegségeknek [47]. A PEO a mitokondriális myopathiák leggyakoribb klinikai megjelenése, mely fiatal- vagy felnôttkorban egyaránt kialakulhat [48]. Az évek során lassan fejlôdik ki, teljes okuláris paralízishez vezethet. Újabb kutatások szerint különbözô méretû mtdns-deletiók külön-külön vagy együttes megjelenése is állhat a hátterében [49]. A látásvesztés nem szindrómás neuropathiaként nyilvánulhat meg, illetve mitokondriális szindrómák részét is képezheti. Nem szindrómás öröklött optikus neuropathiaként a már említett LHON-t tartják számon [50]. A betegség a látóideg atrophiája miatt kialakuló hirtelen látásvesztésként jelentkezik, leginkább a második vagy harmadik évtizedben, azonban nagyon ritkán gyermekkorban is kifejezôdhet. Elsôsorban a fiatal férfiakat veszélyezteti; látótérkieséshez és vaksághoz is vezethet. Genetikai hátterében a NADH-dehidrogenáz enzim egyes alegységeit kódoló génekben azonosítottak pontmutációkat [51, 52, 53, 54]. Napjainkban is fedeznek fel további mutációkat LHON-ban szenvedô betegeknél [55, 56], de a változatos penetranciája egyéb befolyásoló tényezôkre (nukleáris gének, környezeti faktorok) is következtetni enged. Újabban feltételezik egyes haplocsoportok hajlamosító jellegét is a betegség kialakulásában [57]. Optikus atrophia MERRF-szindróma (myoclonusos epilepszia szabdalt vörös rostokkal) esetében, míg retinális pigmentabnormalitások MELAS-szindróma kísérôjeként lehetnek jelen [58]. Kimutatták, hogy a mitokondriális NADH-dehidrogenáz gének pontmutációi gyakran társulnak a LHON egy szindrómás formájával vagy LHON/MELAS tünetegyüttessel [59]. A retina distrophiái elsôsorban KSS, MELAS, valamint a neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa tünetekkel jellemzett NARP-szindrómában gyakoriak. A NARP kezdetben súlyos szürkületi vaksághoz vezet, és késôbb optikus neuropathiával társulva látásvesztést okoz [60]. 974 n 2007 n 148. évfolyam, 147. évfolyam, 21. szám 36. szám n

Nefrológia A vese által végzett nagyfokú reabszorpcióhoz szükséges energia az oxidatív reakciók által termelt ATP-bôl származik. A mitokondriális oxidatív foszforiláció a vese ATP-termelésének 95%-át biztosítja. Összességében az ATP esszenciális a Na +, K + -ATPáz pumpák mûködésében, melyek létrehozzák az elektromos gradienst a proximális tubulusok epitheliumában és fenntartják az intracelluláris tér alacsony Na + -koncentrációját. Nem meglepô tehát, hogy a mitokondriális betegségekben fellépô leggyakoribb veseprobléma a proximalis tubulopathia, amely elsôsorban gyermekekben fordul elô és a DeToni Debré Fanconi-szindróma többé vagy kevésbé súlyos formájában nyilvánul meg [61]. Au és munkatársai egy Fanconi-szindrómában szenvedô kislányban 7,3 kb nagyságú deletiót mutattak ki a mtdns-ben [62]. Hasonló eseteknél a tünetek általában kétéves kor elôtt fejlôdnek ki, és a betegek több mint 40%-a meghal az elsô életév során. Extrarenalis tünetként megjelenhet myopathia, Pearson-szindróma, neurológiai tünetek, cardiomyopathiák [37]. A proximalis tubulopathia mellett a vizeletkoncentráló képesség csökkenésében megnyilvánuló tubulointerstitiális nephropathia is visszavezethetô a mtdns defektusaira. Ezen megbetegedések hátterében a mtdns pontmutációit és nagy átrendezôdéseit (2 10 kb) azonosították [63]. Az A608G mutációt tubulointerstitialis nephritisben és stroke-ban egyaránt szenvedô betegeknél mutatták ki [64]. Feigenbaum és munkatársai beszámolnak egy veseelégtelenségben szenvedô 8 éves kislány esetérôl, akinek teljes mitokondriális szekvenciaanalízise során három új mutációt is kimutattak: homoplazmiás T15458C és T15519C cserét a citokróm b-génjében és G5783A tranzíciót a Cys-tRNS-génben, utóbbit szintén közel homoplazmiás formában [65]. Hematológia és onkológia Mitokondriális DNS-eredetû rendellenességben szenvedô betegekben a csontvelô a genetikailag hibás mitokondriumokat tartalmazó sejtekkel szembeni szelekciójának köszönhetôen bizonyos mértékig kompenzálni tudja a funkcionális károsodást, a mutáns mtdns magas aránya esetén azonban drasztikus mûködészavar léphet fel [66]. A mutáns mtdns az ATP-, pirimidin- és hemszintézisre, illetve a sejtek apoptózisára kifejtett hatása révén befolyásolja a haemopoeticus rendszert. A sideroblasticus anémiával járó ritka kongenitális betegség, a Pearson-szindróma a mtdns nagyméretû deletiójára vezethetô vissza [67, 68]. A myelodisplasticus szindrómák [69, 70] ineffektív haematopoesissel, súlyos cytopeniával járó klonális myeloid rendellenességek, melyeknél a betegek mintegy felében mitokondriális RNS-t és polipeptideket kódoló gének pontmutációja mutatható ki [71]. A megnövekedett mutációs teher myeloblasticus leukémia kialakulásához vezethet. Szerzett idiopathiás sideroblasticus anémiában szenvedô betegeknél több, csontvelôt érintô klonális, heteroplazmiát mutató mtdns-mutációt tártak fel [72, 73, 74, 75, 76, 77]. Ezek egy része fehérjét (citokróm c oxidáz I és II alegység, citokróm b, NADH-dehidrogenáz 5-ös alegység, ATPáz 8-as alegység), mások mitokondriális trns-t (Ala, Leu, Ser, Gly, Lys, Thr, Pro, Ile, Trp), illetve rrns-t kódoló génekben lokalizálódik. A mitokondriumok az energia-háztartásban, a reaktív oxigéngyök-termelésben, valamint az apoptotikus folyamatok elindításában játszott szerepük miatt hamar a tumorképzôdést vizsgáló kutatások középpontjába kerültek. Az öregedési folyamat két lehetséges, egymással összefüggô komponensének a mtdns-ben bekövetkezô mutációkat, valamint azok klonális intracelluláris akkumulációját tartják, ezért az öregedô szövetek eltérô mitokondriális genotípusú, illetve fenotípusú sejtek mozaikjának tekinthetôk [78]. Matematikai modellek alapján feltételezhetô, hogy az öregedési folyamatokban, tumorokban és mitokondriális betegségekben azonos alapvetô celluláris mechanizmusok felelôsek a mutáns mtdns amplifikációjáért [79]. Az elmúlt években számos daganatban és tumorsejtvonalban azonosítottak szomatikus mtdns-mutációkat [80, 81]. A D-hurok nem-kódoló policitidin repeat szakaszában fokozott mértékben bekövetkezô szomatikus mutációk (insertio, deletio) többfajta tumor (vastagbél-, gyomor-, endometrium-, emlô-, tüdô-, prosztatatumor) kialakulásával állnak összefüggésben [82]. A citokróm c oxidáz I (MT-CO1) G6267A mutációja Ala122Thr-szubsztitúciót okoz. Ez az egészséges populációhoz képest kiugróan magas arányban (1:2264) elôforduló tumorspecifikus missense-mutáció a citokróm c oxidáz mûködését és a légzési láncot károsítja [83]. Akut, illetve krónikus leukémiában szenvedô betegek közel 40%-ánál a leukémiás sejtekben szomatikus mtdns pontmutáció mutatható ki [84]. Kutatások szerint ezek kialakulása komplex folyamat, mely részben a leukémia patofiziológiai sajátosságainak, részben a kemoterápiás hatásoknak köszönhetôen diverz genetikai variációkat eredményez [85]. Egyes vizsgálatok szerint a DNS-t károsító ágensekkel történô kemoterápia során megnövekedett ROS-szint primer leukémiasejtekben általában heteroplazmiát mutató mtdns-mutációk képzôdéséhez vezethet [86]. Reproduktív medicina A reproduktivitás és mtdns eltérései között fellépô esetleges összefüggésekrôl a szakirodalomban eddig kevés szó esett. A férfimeddôség oka az esetek többségében az alacsony spermiumszámban vagy a hímivarsejtek csökkent motilitásában rejlik [87]. A spermiumok mozgásához szükséges energiát a mitokondriumok oxidatív foszforilációja révén keletkezô ATP szolgáltatja. A spermiumok lassú motilitása összefüggésbe hozható a légzési lánc enzimeinek csökkent aktivitásával [88], a mitokondriális membrán alacsonyabb potenciáljával [89], a deletált mtdns megnövekedett arányával [90]. Meghatározók lehetnek még az oxidatív foszforiláció haplocsoportok közötti funkcióbeli eltérései is [91]. Az oocyták kialakulásához, életképességük megtartásához elengedhetetlenül fontos a mitokondriális oxidatív foszforiláció kifogástalan mûködése. Az oocytákban a mtdns kópiaszáma egyéntôl függôen alakul n 975 n 2007 n 148. évfolyam, 21. szám

[92]. Ez a szám az egyes szindrómákban (KSS, MILS) a mtdns-ben keletkezett pontmutációk, nagy átrendezôdések következtében, illetve az ezek miatt kialakuló elégtelen oxidatív foszforiláció révén drasztikusan lecsökken [93]. Pszichiátria Az agy sérülékenységébôl fakad, hogy az oxidatív metabolizmusok károsodása miatt gyakran jelentkeznek kognitív és egyéb pszichiátriai problémák a mitokondriális betegségekben. A kognitív defektusokat pl. demencia és neuropszichológiai regresszió mint fô alkotóelemeket ismerték fel a mitokondriális enchephalomyopathiákban [37]. Ennek ellenére a pszichiátriai rendellenességek mivel számuk jóval csekélyebb kevésbé jellemzettek. A depressziós tünetek nagy gyakorisággal utalhatnak a mtdns pontmutációira, amelyek érinthetik a fehérjeszintézis génjeit, illetve a fehérjekódoló géneket is [94]. A fehérjeszintézis génjeiben található eltérések hatására kialakuló MELAS kísérô tüneteként migrénszerû fejfájást, epilepsziát, depressziót is azonosítottak. A demencia gyakorisága ebben a tünetegyüttesben 12%-os [95]. A korábban már említett MERRF-szindróma neurológiai tünetei közé sorolható a demencia, illetve a nagyon gyakori grand mal rohamok [96]. Összefoglaló gondolatok A mtdns-betegségek patogenezisének megértését nagyban elôsegítette a mitokondriális genom legalapvetôbb folyamatainak tanulmányozása. Egyértelmû, hogy a mitokondriális mutációk a genetikai betegségek fontos okozói. A konzervatív orvosi szakterületek közül több stabilan önálló mûvelésû lett; ezek közül több már felismerte a mtdns-patológia jelentôségét és curriculumában meg is jelenítette egyrészt a korábban már ismert, de valójában szakmaspecifikus betegségeket, sôt, ezen spektrumot tovább gyarapították újabb megfigyelésekkel. E betegségek széles klinikai variabilitása a felismerésüket nagy kihívássá teszi. A megfelelô diagnózis felállítása az erre specializálódott centrumok segítségével kísérelhetô meg. Intézetünkben annak megalakulása, azaz 1999 óta foglalkozunk mtdns-diagnosztikával; jelen pillanatban a teljes mtdns szekvenálása lehetséges. Sajnálatos tény, hogy a mtdns-betegségekben szenvedô páciensek kezelésének arzenálja szerény, legfeljebb a tünetek enyhítésére terjed ki. Ugyanakkor komolyan remélhetô, hogy az experimentális biológia eredményei a mtdns-betegségek kezelését és ezek továbbörökítésének megelôzését adják a következô generáció számára. Irodalom [1] Luft, R.: Citation-Classic A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control A correlated clinical, biochemical, and morphological study. Current Contents/Clinical Practice, 1986, 19, 18. [2] Holt, I. J., Harding, A. E., Morganhughes, J. A.: Deletions of muscle mitochondrial-dna in patients with mitochondrial myopathies. Nature, 1988, 331, 717 719. [3] Wallace, D. C., Singh, G., Lott, M. T. és mtsai: Mitochondrial- DNA mutation associated with Lebers hereditary optic neuropathy. Science, 1988, 242, 1427 1430. [4] Anderson, S., Bankier, A. T., Barrell, B. G. és mtsai: Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature, 1981, 290, 457 465. [5] Battersby, B. J., Loredo-Osti, J. C., Shoubridge, E. A.: Nuclear genetic control of mitochondrial DNA segregation. Nature Genetics, 2003, 33, 183 186. [6] Shoubridge, E. A.: Nuclear genetic defects of oxidative phosphorylation. Human Molecular Genetics, 2001, 10, 2277 2284. [7] Schapira, A. H. V.: Mitochondrial disease. Lancet, 2006, 368, 70 82. [8] Taylor, R. W., Turnbull, D. M.: Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nature Reviews Genetics, 2005, 6, 389 402. [9] Carrodeguas, J. A., Theis, K., Bogenhagen, D. F. és mtsai: Crystal structure and deletion analysis show that the accessory subunit of mammalian DNA polymerase gamma, Pol gamma B, functions as a homodimer. Molecular Cell, 2001, 7, 43 54. [10] Spelbrink, J. N., Li, F. Y., Tiranti V. és mtsai: Human mitochondrial DNA deletions associated with mutations in the gene encoding Twinkle, a phage T7 gene 4-like protein localized in mitochondria. Nature Genetics, 2001, 29, 100. [11] Clayton, D. A.: Replication of animal mitochondrial-dna. Cell, 1982, 28, 693 705. [12] Sciacco, M., Bonilla, E., Schon, E. A. és mtsai: Distribution of wild-type and common deletion forms of mtdna in normal and respiration-deficient muscle-fibers from patients with mitochondrial myopathy. Human Molecular Genetics, 1994, 3, 687. [13] Chinnery, P. F., Johnson, M. A., Wardell, T. M. és mtsai: The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. Annals of Neurology, 2000, 48, 188 193. [14] Wallace, D. C., Singh, G., Lott, M. T. és mtsai: Mitochondrial- DNA, mutation associated with Lebers hereditary optic neuropathy. Science, 1988, 242, 1427 1430. [15] Cortopassi, G., Hutchin, T.: A molecular and cellular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness. Hearing Research, 1994, 78, 27 30. [16] Gillis, L. A., Sokol, R. J.: Gastrointestinal manifestations of mitochondrial disease. Gastroenterology Clinics of North America, 2003, 32, 789 817. [17] Brown, D. T., Samuels, D. C., Michael, E. M. és mtsai: Random genetic drift determines the level of mutant mtdna in human primary oocytes. American Journal of Human Genetics, 2001, 68, 533 536. [18] Finsterer, J.: Overview on visceral manifestations of mitochondrial disorders. Netherlands Journal of Medicine, 2006, 64, 61 71. [19] Zoccolella, S., Torraco, A., Amati, A. és mtsai: Unusual clinical presentation of a patient carrying a novel single 1.8 kb deletion of mitochondrial DNA. Functional Neurology, 2006, 21, 39 41. [20] Goto, Y., Nonaka, I., Horai S.: A mutation in the transfer Rnaleu(Uur) gene associated with the Melas subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature, 1990, 348, 651 653. [21] Hess, J., Burkhard, P., Morris, M. és mtsai: Ischemic colitis due to mitochondrial cytopathy. Lancet, 1995, 346, 189 190. [22] Stenqvist, L., Paetau, A., Valanne, L. és mtsai: A juvenile case of MELAS with T3271C mitochondrial DNA mutation. Pediatric Research, 2005, 58, 258 262. 976 n 2007 n 148. évfolyam, 147. évfolyam, 21. szám 36. szám n

[23] Uziel, G., Moroni, I., Lamantea, E. és mtsai: Mitochondrial disease associated with the T8993G mutation of the mitochondrial ATPase 6 gene: A clinical, biochemical, and molecular study in six families. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1997, 63, 16 22. [24] Playan, A., Solano-Palacios, A., de la Rosa, J. B. G. és mtsai: Leigh syndrome resulting from a de novo mitochondrial DNA mutation (T8993G). Revista de Neurologia, 2002, 34, 1124 1126. [25] Pearson, H. A., Lobel, J. S., Kocoshis, S. A. és mtsai: New syndrome of refractory sideroblastic anemia with vacuolization of marrow precursors and exocrine pancreatic dysfunction. Journal of Pediatrics, 1979, 95, 976 984. [26] Rotig, A., Cormier, V., Blanche, S. és mtsai: Pearson marrow pancreas syndrome A multisystem mitochondrial disorder in infancy. Journal of Clinical Investigation, 1990, 86, 1601 1608. [27] Cormierdaire, V., Bonnefont, J. P., Rustin, P. és mtsai: Mitochondrial-DNA rearrangements with onset as chronic diarrhea with villous atrophy. Journal of Pediatrics, 1994, 124, 63 70. [28] Van Goethem, G., Dermaut, B., Lofgren, A. és mtsai: Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtdna deletions. Nature Genetics, 2001, 28, 211 212. [29] Winterthun, S., Ferrari, G., He, L. és mtsai: Autosomal recessive mitochondrial ataxic syndrome due to mitochondrial polymerase gamma mutations. Neurology, 2005, 64, 1204 1208. [30] Chinnery, P. F., Turnbull, D. M.: Mitochondrial medicine. Qjm-Monthly Journal of the Association of Physicians, 1997, 90, 657 667. [31] Suzuki, S., Oka, Y., Kadowaki, T. és mtsai: Clinical features of diabetes mellitus with the mitochondrial DNA 3243 (A-G) mutation in Japanese: Maternal inheritance and mitochondria-related complications. Diabetes Research and Clinical Practice, 2003, 59, 207 217. [32] Hattersley, A. T.: Diagnosis of maturity-onset diabetes of the young in the pediatric diabetes clinic. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 2000, 13, 1411 1417. [33] Lu, J. X., Wang, D. W., Li, R. H. és mtsai: Maternally transmitted diabetes mellitus associated with the mitochondrial trna(leu(uur)) A3243G mutation in a four-generation Han Chinese family. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, 348, 115 119. [34] Vandenouweland, J. M. W., Lemkes, H. H. P. J., Ruitenbeek, W. és mtsai: Mutation in mitochondrial transfer Rna(Leu(Uur)) gene in a large pedigree with maternally transmitted type-ii diabetesmellitus and deafness. Nature Genetics, 1992, 1, 368 371. [35] Kadowaki, T., Kadowaki, H., Mori, Y. és mtsai: A subtype of diabetes-mellitus associated with a mutation of mitochondrial- DNA. New England Journal of Medicine, 1994, 330, 962 968. [36] Chen, F. L., Liu, Y., Song, X. Y. és mtsai: A novel mitochondrial DNA missense mutation at G3421A in a family with maternally inherited diabetes and deafness. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2006, 602, 26 33. [37] DiMauro, S., Hirano, M., Schon, E. A.: Mitochondrial Medicine Informa Healthcare, 2006. [38] Harvey, J. N., Barnett, D.: Endocrine dysfunction in Kearns Sayre syndrome. Clinical Endocrinology, 1992, 37, 97 104. [39] Chinnery, P. F., Elliott, C., Green, G. R. és mtsai: The spectrum of hearing loss due to mitochondrial DNA defects. Brain, 2000, 123, 82 92. [40] Cortopassi, G., Hutchin, T.: A molecular and cellular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness. Hearing Research, 1994, 78, 27 30. [41] Yamasoba, T., Tsukuda, K., Oka, Y. és mtsai: Cochlear histopathology associated with mitochondrial transfer RNA(Leu(UUR)) gene mutation. Neurology, 1999, 52, 1705 1707. [42] Hutchin, T. P., Parker, M. J., Young, I. D. és mtsai: A novel mutation in the mitochondrial trna(ser(ucn)) gene in a family with non-syndromic sensorineural hearing impairment. Journal of Medical Genetics, 2000, 37, 692 694. [43] Reid, F. M., Vernham, G. A., Jacobs, H. T.: A novel mitochondrial point mutation in a maternal pedigree with sensorineural deafness. Human Mutation, 1994, 3, 243 247. [44] Toompuu, M., Tiranti, V., Zeviani, M. és mtsai: Molecular phenotype of the np 7472 deafness-associated mitochondrial mutation in osteosarcoma cell cybrids. Human Molecular Genetics, 1999, 8, 2275 2283. [45] Tiranti, V., Chariot, P., Carella, F. és mtsai: Maternally inherited hearing-loss, ataxia and myoclonus associated with a novel point mutation in mitochondrial trna(ser(ucn)) Gene. Human Molecular Genetics, 1995, 4, 1421 1427. [46] Reid, F. M., Vernham, G. A., Jacobs, H. T.: Complete mtdna sequence of a patient in a maternal pedigree with sensorineural deafness. Human Molecular Genetics, 1994, 3, 1435 1436. [47] DiMauro, S.: Mitochondrial medicine. Biochimica et Biophysica Acta-Bioenergetics, 2004, 1659, 107 114. [48] Ringel, S. P., Wilson, W. B., Barden, M. T.: Extra-ocular muscle biopsy in chronic progressive external ophthalmoplegia. Annals of Neurology, 1979, 6, 326 339. [49] Houshmand, M., Panahi, M. S. S., Hosseini, B. N. és mtsai: Investigation on mtdna deletions and twinkle gene mutation (G1423C) in Iranian patients with chronic progressive external opthalmoplagia. Neurology India, 2006, 54, 182 185. [50] Leber, T.: Über hereditäre und congenital-angelegte Sehnervenleiden. Archiv Ophtalmol., 2006, 249 291. [51] Carelli, V., Ross-Cisneros, F. N., Sadun, A. A.: Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Progress in Retinal and Eye Research, 2004, 23, 53 89. [52] Sun, Y. H., Wei, Q. P., Zhou, X. és mtsai: Leber s hereditary optic neuropathy is associated with the mitochondrial ND6 T14484C mutation in three Chinese families. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, 347, 221 225. [53] Phasukkijwatana, N., Chuenkongkaew, W. L., Suphavilai, R. és mtsai: The unique characteristics of Thai Leber hereditary optic neuropathy: analysis of 30 G11778A pedigrees. Journal of Human Genetics, 2006, 51, 298 304. [54] Yen, M. Y., Wang, A. G., Wei, Y. H.: Leber s hereditary optic neuropathy: A multifactorial disease. Progress in Retinal and Eye Research, 2006, 25, 381 396. [55] Zhou, X. T., Wei, Q. P., Yang, L. és mtsai: Leber s hereditary optic neuropathy is associated with the mitochondrial ND4 G11696A mutation in five Chinese families. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, 340, 69 75. [56] Zhadanov, S. I., Atamanov, V. V., Zhadanov, N. I. és mtsai: A novel mtdna ND6 gene mutation associated with LHON in a Caucasian family. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, 332, 1115 1121. [57] Panahi, M. S. S., Houshmand, M., Tabassi, A. R.: Mitochondrial D-loop variation in Leber hereditary neuropathy patients harboring primary G11778A, G3460A, T14484C mutations: J and W haplogroups as high-risk factors. Archives of Medical Research, 2006, 37, 1028 1033. [58] Chinnery, P. F., Howell, N., Lightowlers, R. N. és mtsai: Molecular pathology of MELAS and MERRF The relationship between mutation load and clinical phenotypes. Brain, 1997, 120, 1713 1721. [59] Blakely, E. L., de Silva, R., King, A. és mtsai: LHON/ MELAS overlap syndrome associated with a mitochondrial MTND1 gene mutation. European Journal of Human Genetics, 2005, 13, 623 627. [60] Holt, I. J., Harding, A. E., Petty, R. K. H. és mtsai: A new mitochondrial disease associated with mitochondrial-dna het- n 977 n 2007 n 148. évfolyam, 21. szám

eroplasmy. American Journal of Human Genetics, 1990, 46, 428 433. [61] Wang, L. C., Lee, W. T., Tsai, W. Y. és mtsai: Mitochondrial cytopathy combined with Fanconi s syndrome. Pediatric Neurology, 2000, 22, 403 406. [62] Au, K. M., Lau, S. C., Mak, Y. F. és mtsai: Mitochondrial DNA deletion in a girl with Fanconi s syndrome. Pediatric Nephrology, 2006, 22, 136 140. [63] Majander, A., Suomalainen, A., Vettenranta, K. és mtsai: Congenital hypoplastic-anemia, diabetes, and severe renal tubular dysfunction associated with a mitochondrial-dna deletion. Pediatric Research, 1991, 30, 327 330. [64] Tzen, C. Y., Tsai, J. D., Wu, T. Y. és mtsai: Tubulointerstitial nephritis associated with a novel mitochondrial point mutation. Kidney International, 2001, 59, 846 854. [65] Feigenbaum, A., Bai, R. K., Doherty, E. S. és mtsai: Novel mitochondrial DNA mutations associated with myopathy, cardiomyopathy, renal failure, and deafness. American Journal of Medical Genetics Part A, 2006, 140A, 2216 2222. [66] Petty, R. K. H., Harding, A. E., Morganhughes, J. A.: The clinical features of mitochondrial myopathy. Brain, 1986, 109, 915 938. [67] Rotig, A., Cormier, V., Blanche, S. és mtsai: Pearson marrow pancreas syndrome A multisystem mitochondrial disorder in infancy. Journal of Clinical Investigation, 1990, 86, 1601 1608. [68] Rotig, A., Cormier, V., Koll, F. és mtsai: Site-specific deletions of the mitochondrial genome in the Pearson marrow pancreas syndrome. Genomics, 1991, 10, 502 504. [69] Harris, N. L., Jaffe, E. S., Diebold, J. és mtsai: World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting Airlie House, Virginia, November 1997. Journal of Clinical Oncology, 1999, 17, 3835 3849. [70] Fontenay, M., Cathelin, S., Amiot, M. és mtsai: Mitochondria in hematopoiesis and hematological diseases. Oncogene., 2006, 25, 4757 4767. [71] Linnartz, B., Anglmayer, R., Zanssen, S.: Comprehensive scanning of somatic mitochondrial DNA alterations in acute leukemia developing from myelodysplastic syndromes. Cancer Research, 2004, 64, 1966 1971. [72] Gattermann, N., Retzlaff, S., Wang, Y. L. és mtsai: A heteroplasmic point mutation of mitochondrial trna(leu)(cun) in non-lymphoid haemopoietic cell lineages from a patient with acquired idiopathic sideroblastic anaemia. British Journal of Haematology, 1996, 93, 845 855. [73] Gattermann, N., Retzlaff, S., Wang, Y. L. és mtsai: Heteroplasmic point mutations of mitochondrial DNA affecting subunit I of cytochrome c oxidase in two patients with acquired idiopathic sideroblastic anemia. Blood, 1997, 90, 4961 4972. [74] Broker, S., Meunier, B., Rich, P. és mtsai: MtDNA mutations associated with sideroblastic anaemia cause a defect of mitochondrial cytochrome c oxidase. European Journal of Biochemistry, 1998, 258, 132 138. [75] Gattermann, N.: From sideroblastic anemia to the role of mitochondrial DNA mutations in myelodysplastic syndromes. Leukemia Research, 2000, 24, 141 151. [76] Wang, Y. L., Choi, H. K., Aul, C. és mtsai: The MERRF mutation of mitochondrial DNA in the bone marrow of a patient with acquired idiopathic sideroblastic anemia. American Journal of Hematology, 1999, 60, 83 84. [77] Shin, M. G., Kajigaya, S., Levin, B. C. és mtsai: Mitochondrial DNA mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Blood, 2003, 101, 3118 3125. [78] Kraytsberg, Y., Nekhaeva, E., Bodyak, N. B. és mtsai: Mutation and intracellular clonal expansion of mitochondrial genomes: two synergistic components of the aging process? Mechanisms of Ageing and Development, 2003, 124, 49 53. [79] Chinnery, P. F., Samuels, D. C., Elson, J. és mtsai: Accumulation of mitochondrial DNA mutations in ageing, cancer, and mitochondrial disease: is there a common mechanism? Lancet, 2002, 360, 1323 1325. [80] Penta, J. S., Johnson, F. M., Wachsman, J. T. és mtsai: Mitochondrial DNA in human malignancy. Mutation Research- Reviews in Mutation Research, 2001, 488, 119 133. [81] Tan, D. J., Chang, J., Liu, L. L. és mtsai: Significance of somatic mutations and content alteration of mitochondrial DNA in esophageal cancer. Bmc Cancer, 2006, 6, 93. [82] Van Trappen, P. O., Cullup, T., Troke, R. és mtsai: Somatic mitochondrial DNA mutations in primary and metastatic ovarian cancer. Gynecol Oncol., 2006, 129 133. [83] Gallardo, M. E., Moreno-Loshuertos, R., Lopez, C. és mtsai: m.6267g > A: A recurrent mutation in the human mitochondrial DNA that reduces cytochrome C oxidase activity and is associated with tumors. Human Mutation, 2006, 27, 575 582. [84] He, L., Luo, L., Proctor, S. J. és mtsai: Somatic mitochondrial DNA mutations in adult-onset leukaemia. Leukemia, 2003, 17, 2487 2491. [85] Yao, Y. G., Ogasawara, Y., Kajigaya, S. és mtsai: Mitochondrial DNA sequence variation in single cells from leukemia patients. Blood, 2006, 109, 756 762. [86] Carew, J. S., Zhou, Y., Albitar, M. és mtsai: Mitochondrial DNA mutations in primary leukemia cells after chemotherapy: clinical significance and therapeutic implications. Leukemia, 2003, 17, 1437 1447. [87] Cummins, J. M., Jequier, A. M., Kan, R.: Molecular-biology of human male-infertility Links with aging, mitochondrial genetics, and oxidative stress. Molecular Reproduction and Development, 1994, 37, 345 362. [88] Ruiz-Pesini, E., Diez, C., Lapena, A. C. és mtsai: Correlation of sperm motility with mitochondrial enzymatic activities. Clinical Chemistry, 1998, 44, 1616 1620. [89] Kasai, T., Ogawa, K., Mizuno, K. és mtsai: Relationship between sperm mitochondrial membrane potential, sperm motility, and fertility potential. Asian Journal of Andrology, 2002, 4, 97 103. [90] Kao, S. H., Chao, H. T., Wei, Y. H.: Mitochondrial deoxyribonucleic-acid 4977-bp deletion is associated with diminished fertility and motility of human sperm. Biology of Reproduction, 1995, 52, 729 736. [91] Ruiz-Pesini, E., Lapena, A. C., Diez-Sanchez, C. és mtsai: Human mtdna haplogroups associated with high or reduced spermatozoa motility. American Journal of Human Genetics, 2000, 67, 682 696. [92] Chen, X., Prosser, R., Simonetti, S. és mtsai: Rearranged mitochondrial genomes are present in human oocytes. American Journal of Human Genetics, 1995, 57, 239 247. [93] Harvey, J. N., Barnett, D.: Endocrine dysfunction in Kearns Sayre syndrome. Clinical Endocrinology, 1992, 37, 97 104. [94] Kaufmann, P., Sano, M. C., Jhung, S. L. és mtsai: Psychiatric symptoms are common features of clinical syndromes associated with mitochondrial DNA point mutations. Neurology, 2002, 58, A315 A316. [95] DiMauro, S., Hirano, M.: MELAS. GeneReviews at Gene Tests: Medical Genetics Information Resource [database online] ed: Seattle: University of Washington, 2003, 2003, [96] Sano, M., Polanco, Y., De Vivo, D. C.: Comparative clinical analysis of mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes and myoclonic epilepsy and ragged red fibers. Annals of Neurology, 1998, 44, 576 577. (Melegh Béla dr., Pécs, Szigeti u. 12., 7624 e-mail: bela.melegh@aok.pte.hu) 978 n 2007 n 148. évfolyam, 147. évfolyam, 21. szám 36. szám n