ELHÍZÁS MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK OSZTEOPORÓZIS

Átírás

1 ELHÍZÁS MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK OSZTEOPORÓZIS

2 AZ ELHÍZÁS GENETIKÁJA ELHÍZÁS : a zsírszövet kóros felszaporodása energiabevitel nagyobb mint a leadás egy milliárd felnőtt túlsúlyos több mint 300 millió elhízott A XXI. SZÁZAD EGYIK LEGSÚLYOSABB KÖZEGÉSZSÉGÜGYI PROBLÉMÁJA

3 Prevalencia: az USA lakosságának 30%-a elhízott (BMI>= 30)

4 ANOREXIA NERVOSA OREXIS: ÉTVÁGY OREXIGÉN: ÉTVÁGY FOKOZÓ ANOREXIGÉN: ÉTVÁGY CSÖKKENTŐ

5 BODY MASS INDEX BMI= testtömeg (kg)/ testmagasság 2 (m)

6 MIÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK LENNI?

7 MIÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK LENNI? STROKE LÉGZŐSZERVI BETEGSÉGEK KORAI HALÁL KARDIOVASZKULÁRIS BETEGSÉGEK DEMENCIA ARTRITISZ DIABETES REPRODUKTÍV NEHÉZSÉGEK RÁK Manuel Uribe Mexico kg

8 ELHÍZOTT CSALÁDOK SZEREPE A KÖVÉRSÉG TERJEDÉSÉBEN AZ ELHÍZOTTAK GYAKRAN ELHÍZOTTAKKAL HÁZASODNAK AZ ELHÍZOTT SZÜLŐK GYEREKEI A LEGKÖVÉREBBEK

9 AZ ELHÍZÁS GENETIKAI SOKFÉLESÉGE gének környezet Monogénes magas penetrancia Monogénes alacsony penetrancia Poligénes

10 POLIGÉNES ELHÍZÁS ELHÍZÁSRA HAJLAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE

11 MONOGÉNES ELHÍZÁS

12 MONOGÉNES ELHÍZÁST OKOZÓ GÉNEK AZ EMBERI GENOMBAN

13 A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL SZABÁLYOZÁSA HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás 3. agykamra orexigén a-msh anorexigén nucleus arcuatus grelin gyomor leptin zsírszövet

14 A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL SZABÁLYOZÁSA II. nucleus paraventricularis HIPOTALAMUSZ anorexigén orexigén II. laterális hipotalamikus terület 3. agykamra a-msh anorexigén orexigén I. nucleus arcuatus táplálék bevitel szabályozása

15 ANOREXIGÉN SZIGNÁLOK LEPTIN LEPTIN RECEPTOR a-msh (& PROHORMON KONVERTÁZ 1) a-msh/ MELANOKORTIN 4 RECEPTOR

16 LEPTIN MUTÁCIÓK LEPTIN: CSÖKKENTI AZ ÉTVÁGYAT & GYORSÍTJA A ZSÍR METABOLIZMUST 7q31 cebpa * kb 1.9kb Gene= 18kb * cdna= 3.5 kb AAAA Leptin Leptin* 167 aa * 133aa Nature, 387, pp Június 26, 1997 A PROTEIN NEM SZEKRETÁLÓDIK

17 LEPTIN RECEPTOR JELÚT JAK/STAT szignaling

18 LEPTIN RECEPTOR MUTÁCIÓK TRANSZMEMBRÁN/INTRACELLULÁRIS DOMÉN ELVESZTÉSE

19 LEPTIN TERÁPIA ELŐTT kezdeti testtömeg: 125 kg átlagosan

20 3 HÓNAPOS LEPTIN TERÁPIA

21 10 HÓNAPOS LEPTIN TERÁPIA Testtömegük felét leadták!

22 POMC HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás POMC PC 3. agykamra orexigén a-msh anorexigén nucleus arcuatus amsh grelin gyomor leptin zsírszövet PROOPIOMELANOKORTIN

23 POMC POSZT-TRANSZLÁCIONÁLIS HASÍTÁSA NH 2 COOH ANTERIOR HIPOFÍZIS N-teminal JP ACTH Β-LPH HIPOTALAMUSZ γ 3 -MSH γ-lph α-msh CLIP γ 1 -MSH β-msh β-end 1-27 PC1 PROHORMON KONVERTÁZ 1 HASÍTÁSI HELY PC2 PROHORMON KONVERTÁZ 2 HASÍTÁSI HELY

24 amsh: a MELANOCITA STIMULÁLÓ HORMON MC4-R: MELANOKORTIN 4 RECEPTOR (GPCR) POMC ACTH amsh amsh ACTH MC1-R s MC2-R MC4-R s Eumelanin pigment Szintézis Bőr Glukokortikoid Mellékvese Táplálékfelvétel gátlása Hipotalamusz

25 POMC, MC4R, PC 1 MUTÁCIÓK 9-éves fiú- MC4R mutáció 16-éves egészséges testvére SÚLYOS ELHÍZÁS KORAI GYERMEKKORBAN

26 OREXIGÉN SZIGNÁLOK

27 GRELIN, NEUROPEPTID Y, OREXIN, MELANIN-CONCENTRÁLÓ HORMON, ENDOKANNABINOIDOK

28

29 OSZTEOPORÓZIS ECM: 70% Ca ++ és PO % fehérje (95% I. kollagén) 5% proteoglikán 8% víz a csontritkulás Magyarországon embert érint

30 OSZTEOPORÓZIS-CSONT SEJTEK oszteoklaszt oszteocita oszteoblaszt

31 OSZTEOPORÓZIS elsődleges 1. típus: posztmenopauzális elsődleges 2. típus : szenilis másodlagos tipikus poligénes betegség

32 FOLYAMATOS CSONT MÁTRIX REMODELING OSZTEOPORÓZIS: A CSONT FELÉPÜLÉS ÉS oszteoklaszt LEBONTÁS EGYENSÚLYA FELBORUL oszteoblaszt TÖRÉKENY CSONTOK

33 OSZTEOPORÓZIS-KÁLCIUM ANYAGCSERE KÁLCIUM HIÁNY PARÁTHORMON SZEKRÉCIÓ CSONT LEBONTÁS

34 OSZTEOPORÓZIS-HORMONÁLIS HATÁSOK ÖSZTROGÉN D VITAMIN PARÁTHORMON KALCITONIN

35 AZ OSZTEOBLASZTOK RANK LIGANDOT SZEKRETÁLNAK KÜLÖNBÖZŐ HATÁSOKRA RANK LIGAND oszteoblaszt aktivált oszteoklaszt A RANK LIGANDOK OSZTEOKLASZTOKAT AKTIVÁLNAK, CSONTLEBONTÁST EREDMÉNYEZVE

36 AZ OSZTEOPROTEGERIN A RANK LIGANDHOZ KÖTŐDVE MEGGÁTOLJA A CSONTLEBONTÁST OPG: oszteoprotegerin oszteoblaszt aktivált oszteoklaszt

37 OSZTEOPORÓZIS-RANK LIGAND INHIBITOR DENOSUMAB: monoklonális antitest, OPG hatását utánozza, megköti a RANK LIGANDOT, megakadályozva a RANK aktivációt és a csontlebontást CSIGOLYADEFORMITÁSOK, CSÍPŐTÁJI ÉS CSUKLÓ ÉS FELKARTÖRÉSEK

38 ITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK károsodott mitokondrium ép mitokondrium

39 EXTRANUKLEÁRIS ÖRÖKLŐDÉS ANYAI ÖRÖKLŐDÉS DNS-sel rendelkező sejtorganellumok: kloroplaszt, mitokondrium ANYAI HATÁS Anyai géntermékek befolyásolják az embrió fenotípusát

40 MITOKONDRIÁLIS DNS cirkuláris kbp emlősökben 5-10 kópia mitokondriumonként intronok nincsenek rövid intergénikus szekvenciák módosult genetikai kód Gének: 2 rrns, 22 trns és 13 fehérjét kódoló Heteroplazmia: különböző mitokondriális DNS-ek egy mitokondriumban/sejtben Nincs DNS reparáció MITOKONDRIÁLIS DNS

41 MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK agy szem szív vázizom máj vese hasnyálmirigy

42 MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK súlyos tünetek enyhe tünetek ősivarsejt mutáns mitokondrium normális mitokondrium elsődleges oocita érett oocita HETEROPLAZMIA tünetmentes

43 MYOCLONIC EPILEPSY AND RAGGED RED FIBER DISEASE (MERRF) aberráns mitokondriumok fibrillumszerű felhalmozódása Mutáció egy mitokondriális trns génben

44 LEBER S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY (LHON) Hirtelen látásvesztés Mutációk a NADH dehidrogenáz génben A legtöbb eset új mutáció következménye