Kritikus állapotú újszülöttek relatív hypadreniája

Kritikus állapotú újszülöttek relatív hypadreniája Dr. Jermendy Ágnes PhD MPH Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Intenzív Osztály Bókay délután, 2017.04.06.

Áttekintés Élettani alapok, hypadrenia definíciója Relatív hypadrenia jelensége kritikus állapotú betegekben Relatív hypadrenia: újszülöttkori sajátságok Hormonpótlás kritikus állapotú újszülöttekben: mikor? mit? mennyi ideig?

Hypothalamus hypophysis mellékvesekéreg tengely Hypothalamus: CRH szekréció Kortizol negatív visszacsatolással gátolja a CRH és az ACTH elválasztást Hypophysis: ACTH szekréció Mellékvesekéreg: kortizol szekréció

Mellékvesekéreg felépítése Zona glomerulosa 15% Mineralokortikoidok: aldoszteron Zona fasciculata 75% Glukokortikoidok: kortizol Zona reticularis 10% Androgének: DHEA(S)

Szteroid hormonok szintézise

Glukokortikoidok a szervezetben kortizolszekréció cirkadián ritmust követ, nem tárolódik a mv-ben kortizol 90%-a fehérjéhez kötötten szállítódik (CBG, albumin) kortizol 10%-a szabadon keringő aktív hormon kortizol féléletideje 70-120 perc kortizol intracellularis receptorokhoz kötődik (GR), majd a sejtmagba transzlokálódik, ahol sokféle gén átíródását szabályozza (genomikus hatások - lassú) nem genomikus hatás - gyors: foszforiláció, kálciumszint változások, plazmamembrán ionáram befolyásolása

Kortizol szekréció cirkadián ritmusa felnőttekben Chan S, Debono M. Th Adv Endo Metab 2010.

Glukokortikoidok élettani hatásai Metabolikus hatások: glukoneogenezist elősegít, glukózfelhasználást gátol katabolizmust fokoz, csökkenti a fehérjeszintézist lipolízist fokoz Cardiovascularis hatások: vérnyomást emel érpálya katekolaminok és angiotensin II iránti érzékenységét fokozza Gyulladáscsökkentő hatások: limfociták, monociták és granulociták számát csökkenti a gyulladás helyszínén citokinek és kemokinek elválasztását csökkenti Vörösvérsejt termelést fokoz

Mellékvesekéreg elégtelenség Primer mellékvesekéreg elégtelenség Szekunder mellékvesekéreg elégtelenség Abszolút kortizol hiány Kritikus állapothoz csatlakozó kortikoszteroid elégtelenség ( CIRCI critical illness related corticosteroid insufficiency) Relatív kortizol hiány Annane D. JAMA 2000.

Primer mellékvesekéreg elégtelenség Kongenitális: CAH Familiáris glukokortikoid hiány Adrenoleukodisztrófia Aldoszteron hiány Szerzett: Autoimmun Infekciós eredet Infiltratív folyamatok Gyógyszerhatás (etomidát!) Mellékvesevérzés (Waterhouse- Friedrichsen sy)

Szekunder mellékvesekéreg elégtelenség Kongenitális ACTH, CRH hiány: Izolált Pánhipopituarizmus Struktúrális KIR-i eltérésekkel társult pl. septo-opticus dysplasia Szerzett: Tumorok Exogén szteroidok Hypophysitis

Kritikus állapothoz csatlakozó kortikoszteroid elégtelenség ( CIRCI ) RELATÍV HYPADRENIA (Selye János 1946) Stressz reakció során / kritikus állapotban a sejtszintű kortikoszteroid hatás nem megfelelő mértékű ACTH stimulációs teszt hatására a kortizolszint emelkedés 9µg/dl (248 nmol/l) Random kortizolszint 10 µg/dl (276 nmol/l) kritikus állapotú betegekben (máshol 15 µg/dl) Annane D. JAMA 2000., Marik PE. Crit Care Med 2008.

Fiziológiás stresszreakció Homeosztázis fenntartása a cél Szimpatikus aktiváció: adrenalin, noradrenalin szekréció Hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely aktivációja: CRH, ACTH, majd kortizol szekréció CBG fehérje szint csökken, hogy a szabad kortizolszint emelkedjen GR komplexek transzlokációja a sejtmagba fokozódik Szisztémás gyulladásos reakció változása Kardiovaszkuláris hatások (endotheliális integritás, NO csökkentés)

Hypadrenia - CIRCI CRH ACTH csökkent v. irreguláris glukokortikoid receptorok Kortizol GR proinflammatorikus gének expresszióját nem tudja gátolni GR transzlokációt endotoxinok és citokinek gátolják Hypoth-Hypophys-Mvk tengely elégtelenség Célszervek szteroid rezisztenciája

Relatív hypadrenia (CIRCI) tünetei Sokk (hemodinamikai instabilitás, hipotenzió), ami folyadékreszuszcitációra és vazopresszorokra nem reagál Katekolamin-dependens sokk Elhúzódó gépi lélegeztetési igény Hipoglikémia

Relatív hypadrenia (CIRCI) előfordulási gyakorisága Intenzív osztályon ápolt gyermekek körében 15-60% (eltérő definíciók, betegpopulációk) Endokrinológusok ~ 40%-a szerint ritka Intenzívesek ~ 80%-a (!) szerint gyakori Menon K. Ped Crit Care Med 2007.

Relatív hypadrenia (CIRCI) diagnózis problémái Random kortizolszint meghatározáson és ACTH stimulációs teszt alapján történik (felnőtt kritikus állapotú betegekben már nem javallt!) random kortizol 10 (15) µg/dl delta kortizol 9 µg/dl milyen ACTH dózissal?? Diagnózis nehéz: tünetek nem specifikusak Szabad kortizolmeghatározás nem elérhető (CBG?) Célszervekben kortizolrezisztencia nem mérhető

Relatív hypadrenia újszülöttekben kortizol szekréció újszülöttekben ultradián ciklust mutat születés kapcsán átélt stresszállapotot követően exponenciálisan csökkenő kortizol szint placentaris CRH hirtelen megszűnése után refrakter állapot? stresszre fiziológiás kortizol válasz újszülöttekben nem részletesen vizsgált érett újszülöttek vs. koraszülöttek kérdése: szteroid metabolizmus érettsége (30. hét előtt anyai kortizol!)

Kortizol szekréció ultradián ritmusa újszülöttekben Metzger DL. J Clin Endo Met 1993.

Kortizol szekréció gyors csökkenése az első élethéten egészséges újszülöttek Stevens JF. Arch Dis Ch 1970.

S e ru m c o rtis o l le v e l ( g /d l) Kortizol szekréció rapid csökkenést mutat kritikus állapotú betegekben is az első élethéten 6 0 5 0 4 0 perinatális asphyxiát átélt, középsúlyos-súlyos HIE-ben szenvedő, hypothermiás kezelésben részesülő újszülöttek 3 0 plateau fázis: 4,2 µg/dl 2 0 1 0 Kovács K. nem publikált adatok 0 0 3 0 6 0 9 0 1 2 0 1 5 0 1 8 0 A g e (h o u rs o f p o s tn a ta l life )

S e ru m c o rtis o l le v e l ( g /d l) Súlyosabb klinikai állapot esetén magasabb kortizolszint az első élethéten 2 5 Klinikai állapot SNAP score alapján * perinatális asphyxiát átélt, középsúlyos-súlyos HIE-ben szenvedő, hypothermiás kezelésben részesülő újszülöttek 2 0 1 5 Rel.hypadrenia határ medián kortizol: 2,8 vs. 5,0 µg/dl 1 0 5 0 enyhe M ild Kovács K. nem publikált adatok közepes-súlyos M o d e r a te -s e v e r e SNAP: severity of neonatal acute physiology

Áttekintés Élettani alapok, hypadrenia definíciója Relatív hypadrenia jelensége kritikus állapotú betegekben Relatív hypadrenia: újszülöttkori sajátságok Hormonpótlás kritikus állapotú újszülöttekben: mivel? mikor? mennyi ideig?

Kortizol pótlás kritikus állapotban: hidrokortizon Szteroid szupplementáció más indikációban is sikertörténet (pl. BPD), azonban kedvezőtlen fejlődésneurológiai hatás lehetséges Hidrokortizon: szervezet által termelt kortizollal identikus Glukokortikoid és mineralkortikoid hatás Endothel permeabilitást gátol, β-adrenerg receptor expressziót fokoz, pozitív inotróp hatású --» hemodinamikai stabilitást fokoz Dexamethasonnal ellentétben késői neurológiai kimentelt nem befolyásolja kedvezőtlenül

Kortizol pótlás szeptikus sokkban

Kortizol pótlás egyéb kritikus állapotban The collective experience presented in this review suggests that a dose of 0.5 mg/kg should be sufficient to elicit a response within 2-4 hours if hydrocortisone is going to work. Watterberg KL. J Ped 2016.

Kortizolpótlás időtartama Hemodinamikai stabilitás elérését követően letitrálandó Hipotenzió rendeződése, vasopressor igény múlása Felnőttekben gyűjtött adatok gyakoribb nozokomiális infekcióról számolnak be Sebgyógyulás lassítása, immunszuppresszív hatás Fenntartó dózis csak abszolút hiány esetén indokolt pl. kétoldali mellékvesevérzés

Összefoglalás Stresszadaptáció zavara a relatív hypadrenia, feltehetően gyakori jelenség az intenzív osztályokon Hemodinamikai instabilitás képével jelentkezik Diagnózist random kortizolszint meghatározás segíti [ 10(15) µg/dl serum kortizol] Alacsonydózisú hidrokortizon szupplementáció a keringési státusz javulásáig indokolt Hosszan tartó hormonpótlás nem szükséges

Köszönöm a figyelmet! kérdések: jermendy@gmail.com Adrenal fatigue