Szénhidrát-alapú véralvadásgátlók

Szénhidrát-alapú véralvadásgátlók

A heparin Felfedezés (1916): Jay McLean, Prof. William Howel, Johns Hopkins Egyetem, Baltimore. Emlős szövetekből nyert extraktum, mely meggátolja a vér alvadását. Izolálás (1920-1935): kutya májból, szarvasmarha tüdőből, sertés vékonybélből. Szerkezet-meghatározás (1928-68): Glükózaminoglikán Poliszulfatált lineáris poliszacharid Monoszcharid építőelemek: L-iduronsav (90 %) D-glükuronsav (10 %) D-glükózamin Monoszacharidok kötésmódja: 1,4-glikozidos kötések Átlagos molekulatömeg: 15 kda Átlagos szulfatáltsági fok: 2.7/diszacharid Átlagos negatív töltés: -75. monoszacharid egységek, S-, O-, N- és H-atomok Capila, I., Linhardt, R.J., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 390-412.

A heparin monoszacharid építőelemeinek konformációja Az L-iduronsav konformációs flexibilitásának fontos szerepe van heparin proteinekhez történő kötődésében. Linhardt, R.J., J. Med. Chem., 2003, 46, 2551-2564.

Heparin-kötő proteinek Protein típusok és 1-1 képviselőjük Fiziológiai/patológiai funkció Aktív heparin domén (tagszám) Heparin kötődés szerepe Proteáz, észteráz enzimek, pl. trombin véralvadás 10 gátlás Enzim inhibitor pl. antitrombin III véralvadás gátlás 5 hatás fokozás Növekedési faktorok pl. FGF-1 sejt proliferáció, differenciálódás, morfogenezis, angiogenezis 4-6 jelátvitel aktiválás Kemokinek pl. PF-4 gyulladás, sebgyógyulás 12 heparin inaktiválás Lipoproteinek pl. ApoE lipid transzport 8 lokalizálás Adhéziós proteinek pl. szelektinek adhézió, gyulladás, metasztázis 10 blokkolás Patogén proteinek pl. HIV-1 gp120 vírus bejutás 4 gátlás Capila, I., Linhardt, R.J., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 390-412.

A heparin, mint antikoaguláns I. A véralvadás folyamata, gátlásának egyik lehetséges módja https://en.wikipedia.org/wiki/file: Classical_blood_coagulation_ pathway.png Antitrombin III (AT III): szerin proteáz enzim inhibitor. Az AT III az aktív véralvadási faktorokkal (pl. Xa, IIa (trombin)) lép reakcióba, mely inaktív komplexeket eredményez. A heparin az AT III kofaktora, mely az AT III-hoz kötődve meggyorístja a fibrinképződés leállítását (~1000-2000-szeres reakciósebesség növekedést eredményez).

A heparin, mint antikoaguláns II. Antitrombin III-heparin-trombin/Xa komplexek Forrás: Weitz, J. I., Low-Molecular-Weight Heparins The New England Journal of Medicine, 1997, 337, 688-699. Az antitrombin III aktiválásáért felelős pentaszacharid egység a heparinban: Petitou, M., van Boeckel, C.A.A., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3118-3133.

A heparin szintetikus helyettesítői I. Fondaparinux (Arixtra ) D E F G H D E F G H Forrás: Johnson, D.J.D., Li, W., Adams, T.E., Huntington, J. A., EMBO J., 2006, 25, 2029-2037. Petitou, M., van Boeckel, C.A.A., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3118-3133.

A heparin szintetikus helyettesítői II. Idraparinux Egy Idraparinux analóg Szintézis: MTA-DE Szénhidrátkémiai Kutatócsoport, Debrecen Pentaszacharid Anti-Xa aktivitás (U/mg) Fondaparinux 1195 Idraparinux 1733 Új analóg 2003 Herczeg, M. et al., Chem. Eur. J., 2012, 18, 10643-10652.

Szénhidrát vakcinák

Fogalmak Antigén: Olyan ( testidegen ) anyag, amely a szervezetben antitestek termelését váltja ki (antitest generátor), és ezáltal immunválaszhoz vezet. Antitest: Az immunrendszer által termelt fehérje (immunglobulin), amely felismeri a szervezetbe került idegen anyagokat (pl. baktériumokat, vírusokat, gombákat, parazitákat) és részt vesz a semlegesítésükben. Vakcina: Betegséget okozó szervezet antigénjeit tartalmazó készítmény, amely elősegíti antitestek termelését és az immunitás kialakulását az adott kórokozóval szemben. Haptén: Olyan kismolekula, amely önmagában nem, csak egy nagyobb hordozóhoz (pl. fehérjéhez) kapcsolva képes immunválaszt kiváltani. Konjugált vakcina: a gyenge immunogenitással rendelkező antigént (pl. szénhidrát antigént) kovalens kötéssel egy semleges hordozó fehérjéhez kapcsolják és ezáltal immunválasz kiváltására alkalmas képződmény jön létre.

Engedélyezett szénhidrát vakcinák Forrás: Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 308-324.

Antibakteriális szénhidrát vakcinák Forrás: Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 308-324. Quimi-Hib (Herber Biotec) Chem. Eur. J. 2015, 21, 10616-10628.

Szénhidrát vakcinák paraziták, gombák, vírusok ellen Forrás: Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 308.

Rákellenes hatású szénhidrát vakcinák Forrás: Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 308-324. Chem. Eur. J. 2015, 21, 10616-10628.

Lektin inhibitorok

A lektinek, mint terápiás célpontok Lektinek: szénhidrát felismerő fehérjék, melyek fontos szerepet játszanak különböző biológiai folyamatokban. Intracelluláris lektinek (oligoszacharid felismerők; glikoproteinek szintéz, minőségi ellenőrzés ) Extracelluláris lektinek (más sejtek, kórokozók sejtfelszíni terminális szénhidrát epitópjait ismerik fel; fertőzések, gyulladások, tumoros áttétek) Endogén lektinek Bakteriális és virális lektinek Szénhidrát-lektin kölcsönhatások: A természetes szénhidrát-lektin kapcsolat az egyik leggyengébb biológiai környezetben előforduló kölcsönhatás típus (K d ~ mmol). A lektinekkel kapcsolatos kutatások célja: a természetes ligandumok (szénhidrát epitópok) kémiai módosításával erősebben kötődő molekulák felderítése, melyek ezáltal lektingátló hatással rendelkezhetnek. Gentili, M., Francesconi, O., In Carbohydrate Chemistry: State of the Art and Challenges for Drug Development, Ed. Cipolla, L.; Pub. 2016, Imperial College Press, London, Chapter 19., pp. 481-499.

A szelektinek és potenciális gátlószereik A szelektinek Ca 2+ -függő endogén lektinek. Típusai: P-, L-, E-szelektin. Biológiai funkciójuk: sejt adhézió, sejt migráció a véráramból. A működésükkel összefüggő betegségek: pl. asztma, köszvény, vastagbélgyulladás, pikkelysömör, rák. Szénhidrát specificitás: Szelektin inhibitorok: Gentili, M., Francesconi, O., In Carbohydrate Chemistry: State of the Art and Challenges for Drug Development, Ed. Cipolla, L.; Pub. 2016, Imperial College Press, London, Chapter 19., pp. 481-499.

Anti-adhéziós FimH agonisták Uropatogén Escherichia coli (UPEC): húgyúti fertőzést okozó baktérium. Szénhidrát felismerő lektinje a FimH (fibrial adhesion molecule). Szénhidrát specificitás: Manα(1-3)Manα(1-6)Man FimH antagonisták: RIP = relative inhibitory potency Ernst, B, Magnani, J. L., Nat. Rev. Drug. Discover. 2009, 8, 661-677. Gentili, M., Francesconi, O., In Carbohydrate Chemistry: State of the Art and Challenges for Drug Development, Ed. Cipolla, L.; Pub. 2016, Imperial College Press, London, Chapter 19., pp. 481-499.