Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós. Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Fekete György

FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Fekete György Autológ őssejt transzplantáció...3 /Autologous stem cell transplantation/ Prof. Kiss Attila Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről...10 /Newer knowledges regarding the clinics and treatment of the acquired haemophilia Dr. Nemes László Hemofilia ellátás napjainkban...15 /Haemophilia support nowadays/ Dr. Kardos Mária A myeloma multiplex diagnosztikájának és kezelésének mai lehetőségei és határai...24 /Recent possibilities and limits of diagnostics and treatment of Myeloma Multiplex (MM)/ Dr. Radványi Gáspár A Werlhof-kórtól az immun thrombocytopeniáig Újdonságok a gyermekkori ITP kórismézésében és kezelésében...33 /Werlhof disease and immune thrombocytopenia News regarding diagnosis and therapy of the childhood ITP/ Prof. Kiss Csongor A gyermekkori anémiákról...40 /About childhood anaemies/ Dr. Bartyik Katalin Mucositis...45 /Mucositis/ Dr. Simon Réka Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2015. évre 2015,- Ft + 5% áfa 1

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Kollégák! A Focus Medicinae sorozat egyik célja, hogy könnyen áttekinthető formában összefoglaló képet adjon egy- egy orvosi szakterület legújabb eredményeiről. Felgyorsult világunkban szükség van időnként az elgondolkodtató megállókra, amikor csodálkozva fedezzük fel, milyen sok érdekes adattal gazdagodott az utóbbi években egy-egy betegség diagnosztikája, kezelése. A mostani számban a hematológiai megbetegedésekkel kapcsolatban számos új adattal lepnek meg az egyes témák elismert szakértői. Tapasztalataikat foglalják össze és a napi gyakorlatban hasznosíthatóan, részletesen mutatják be az eredményes kezelési módszereket. Szólnak azokról a lehetőségekről is, amelyektől a közeli jövőben remélhető a még sikeresebb gyógyítás. A hét tanulmány gyermekgyógyászati és felnőttkori kórképekkel foglalkozik. Olyan témákat igyekeztünk kiválasztani, amelyek fogalmi meghatározása, osztályozása az utóbbi években módosult és a gyógyszeres kezelés eszközei is bővültek. A gyermekkori, öröklődő hemofiliával és a VIII-as faktor elleni autoantitestek képződése miatt kialakuló szerzett hemofilia betegséggel foglalkozó két tanulmányban jól követhetőek a patomechanizmussal és a kezelési elvekkel összefüggő szemléletváltás elemei. Egyre inkább előtérbe kerül a személyre szabott profilaxis, a faktorpótlás korszerű adagolása, amely ideális esetben a vérzések számát csaknem nullára képes csökkenteni. A közelmúlt immunológiai kutatásainak eredményei és a biológiai terápia alkalmazása új utat nyitottak az immun thrombocytopeniás betegek kezelésében, gondozásában. A gyermekkori anémiák diagnosztikája és kezelése a téma fontossága miatt került az összeállításba. Az autológ őssejt transzplantáció korszerű javallatait és eredményeit összefoglaló dolgozat pontos adatokkal szemlélteti e fontos terápiás módszer hazai fejlődési szakaszait, történeti múltját és a hemopoetikus őssejt átültetés magyarországi központjainak tevékenységét, sikereit. E témához kapcsolódva olvashatunk a myeloma multiplex kezelési lehetőségeiről és bíztató eredményeiről. A kemoterápia és a sugárkezelés során komoly gondot jelentő mucositisekről szóló tanulmány segíti e szövődmény súlyossági fokának megítélését és a megfelelő kezelési mód kiválasztását. Reményünk szerint a mostani összeállítás is meggyőző képet ad a magyarországi hematológiai és immunológiai kutatások és orvosi eredmények magas színvonaláról. Prof. Fekete György ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: A kézirat sorrendje: magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt magyar nyelvű absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvű absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesz tőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szer kesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

Autológ őssejt transzplantáció Autológ őssejt transzplantáció Prof. Kiss Attila Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Belgyógyászati Intézet Transzplantációs Központ, Debrecen Összefoglalás: A hemopoetikus őssejt transzplantáció (allogén és autológ) az utolsó negyven év során gyorsan terjedt el a világon. A technikailag egyszerűbb perifériás autológ hemopoetikus őssejt átültetésre 2012-ben Európában 19.513 esetben került sor. Ez az összes hemopoetikus transzplantáció 58%-a volt. Hazánkban 1984 óta történnek őssejt transzplantációk. 2000-től napjainkig az összes 3406 transzplantáció 75%-a (2554) volt autológ transzplantáció. A beavatkozás indikációit, kivitelét, mellékhatásait, esetleges szövődményeit részletezi a közlemény. A Debreceni Egyetemen 2003 óta 446 autológ hemopoetikus őssejt transzplantációra került sor. Jelen közleményben a debreceni eredményekből láthatunk néhány adatot. A hemopoetikus őssejt transzplantáció bevezetése minőségileg javította hematológiai központjaink tevékenységét. Kulcsszavak: hemopoetikus őssejt átültetés, Európai Csontvelő Transzplantációs Bizottság, őssejt mobilizálás, kondicionáló kezelés, A Sejtterápia Nemzetközi Társaságának Egyesült Akkreditációs Bizottsága Summary: Hematopoietic stem cell transplantation (allogeneic and autologous) rapidly spread worldwide in the last forty years. The number of the technically simpler peripheral autologous stem cell transplantation cases was 19.513 in Europe in 2012. This number was 58% of the total hematopoietic stem cell transplantations. Stem cell transplantations have been performed since 1984 in Hungary. From 2000 up to date 75% (2.554) of the total 3.406 transplantations were autologous. The indications, procedure, adverse effects and possible complications of the therapy are summarized in this publication. In the University of Debrecen 446 autologous hematopoietic stem cell transplantations have been performed since 2003. Some data of the results of the Debrecen Centre are shown in this article. The introduction of the hematopoietic stem cell transplantation has improved the quality of the activity of our hematological centers in Hungary. Keywords: haematopoietic stem cell transplantation, European Bone Marrow Transplantation Group, stem cell mobilisation, conditioning treatment, Joint Accreditation Committee International Society for Cellular Therapy Bevezetés Meghatározás, történeti áttekintés A csontvelő transzplantáció helyett jelenleg a helyes szóhasználat: hemopoetikus őssejt átültetés (HSCT). A HSCT azokat az eljárásokat tartalmazza, amelyek az őssejtek segítségével a haemopoesis és/vagy a lymphopoesis helyreállítását szolgálják. Az őssejtek származhatnak a csontvelőből, a perifériás- és köldökzsinór vérből is. Az autológ perifériás őssejt átültetésnél (APSCT) a komplett remisszióban lévő beteg perifériás őssejtjeit gyűjtik össze kolónia stimuláló faktor és/vagy citosztatikus előkezelést követően, s tárolás után intenzív citosztatikus terápiát követő aplasiás állapotban adják vissza a betegbe. A HSCT egy nagyon gyorsan fejlődő technika, amelynek köszönhetően számos vérképzőszervi betegség (limfóma, myeloma multiplex, autoimmun betegségek) eredményesebben gyógyíthatók (2,3). A HSCT-t szolid tumorok gyógyítására is lehet használni (12). Ezek közül a csira-sejtes tumorok emelhetők ki leginkább (18). Klinikai evidenciává vált az, hogy a hemopoetikus őssejtek képesek teljesen és tartósan regenerálni a limfohematopoetikus rendszert (17). 1975 óta ismert, hogy hemopoetikus őssejtek a perifériás vérben megtalálhatóak (11), és kemoterápiát követően számuk megnövekedhet (16). Autológ hemopoetikus őssejt átültetés esetén a beteg saját csontvelői vagy perifériás vérből származó őssejtjeit kapja vissza, valamely malignus hematológiai betegség miatt alkalmazott nagy dózisú kemoterápiát vagy teljes test irradiatiot (TBI) követő csontvelői ablatio után. Elterjedés Az első nagyobb számú sikeres autológ csontvelő transzplantációs eredményeket Appelbaum és mtsai 1978-ban közölték (1). Egyre nagyobb számban kezdték alkalmazni az eljárást rekurráló limfómában (4). Az autológ csontvelő hemopoetikus kapacitása gyakran nem volt megfelelő, s hamarosan kipróbálták a perifériás őssejt gyűjtést is (8). Kezdetben nem tapasztalták nagyobb előnyét e sejtforrásnak. A változást a hemopoetikus citokinek bevezetése jelentette. A G-CSF és/vagy a GM-CSF adását követően elegendő menynyiségű őssejt volt nyerhető sejt-aferezis gépek alkalmazásával (22). E módszerrel jóval kisebb lett a transzplantációt (tx) követő morbiditás és mortalitás. További előnye az eljárásnak, hogy nagy mennyiségű sejt vált gyűjthetővé, ami további tisztítási (purging) folyamatokat is lehetővé tett. Az első perifériás őssejt átültetések 1985-ben kerültek előtérbe. Ma már csaknem 100%-ban ezzel az eljárással történik a perifériás őssejt transzplantáció (22). 3

A transzplantációs központokban egyre nagyobb számban kezdték végezni az autológ átültetéseket. 1974- ben megalakult az Európai Csontvelő Transzplantációs Bizottság (EBMT), amely aktív szerepet játszik a transzplantációk (tx) szervezésében, az akkreditációk kialakításában, ellenőrzésében (5). A HSCT-k száma szignifikánsan nőtt az elmúlt évtizedekben. Az EBMT jelentései alapján 1998-ban 31 európai országban 528 munkacsoport 20.982 tx-t végzett. Az autológ tx-k száma ezek közül 15.584, azaz 74% volt. A lakosság száma/transzplantációs arány országonként 0 és 500 között változott 10 millió lakosra vonatkoztatva. 2006-ban Magyarországon 300 transzplantációra került sor. Ez az európai transzplantációk 1,19%-a volt. Európa területének 1,2%-a hazánk területe, tehát terület-arányos volt a transzplantációk száma Magyarországon (6). 2010-ben 360 tx-ra került sor hazánkban, s ebből 240 autológ (66,7%) volt. Az EBMT adatai szerint ekkor Európában 33.362 tx történt. Az autológ tx-k száma ebből 20.017 (59,6%) volt (13). Végül 2012-ben Európában 680 központból 661-ből szolgáltattak adatokat: 37.818 HSCT-re került sor 33. 678 betegben. Allogén transzplantáció 14.165 betegben történt (42%). Az autológ transzplantációk száma 19.513 volt (58%). Fő indikációk: leukémiák: 10.641 (32%, 95% allogén); limfoid neoplasiák, 19.336 (57%, 11% allogén); szolid tumorok, 1630 (5%, 3% allogén), és nem malignus betegségek, 1953 (6%, 90% allogén). Az autológ HSCTknál a legnagyobb növekedés a plazmasejt betegségekben volt (7%), a non-hodgkin limfómákban (4%) és az autoimmun betegségekben (50%) (14). Miért van szükség autológ hemopoetikus őssejt átültetésre? Számos rosszindulatú daganatos betegségben a szokvány mennyiségű citosztatikumokkal történő kezelés nem mindig jár kellő eredménnyel. Az ok az, hogy ezekkel a dózisokkal nem lehet a daganatot eltávolítani, vagy a daganat szétszóródott a beteg szervezetében. Ilyen esetekben a gyógyszerek dózisának jelentős megnövelése még elpusztíthatja a daganatot és gyógyulást hozhat. Magyarországon 1984-ben került sor hivatalosan az első HSCT-re az Országos Hematológiai és Immunoló giai Intézetben. Ezt megelőzően meg kell említenünk azt, hogy a SOTE I. Belgyógyászati Klinikán Kelemen Endre végezte az első nem hivatalos csontvelő transzplantációt 1973-ban. A központ kialakulásával, a szervezeti felépítéssel részletesen foglalkozott Pálóczi Katalin a Magyar Tudomány 2004-ben megjelent számában (15). A Szent László Kórház transzplantációs tevékenysége gyors ütemben követte az első központ munkáját. E tevékenység első nagy összefoglalását (1993-2000) Masszi Tamás 2000-ben végezte PhD értekezésében (10). Ekkor már 27 éves magyarországi transzplantációs előzményünk volt Kelemen Endre első próbálkozásaitól számítva, melyek jelezték az Ő kimagasló zsenialitását, olyan meglátásait, amelyeket akkor még neves szakemberek is furcsának, kicsit különcségnek láttak. Autológ őssejt transzplantáció Fokozatosan kezdték szakmai vezetőink belátni annak szükségességét, hogy Magyarországon is elinduljon a rendszeres transzplantáció. A Paksi Atomerőmű létesítésének is alapvető feltétele volt, hogy rendelkezésre álljon sugársérüléses baleset esetén- csontvelő átültetési központ. Hollán Zsuzsa jó szervező egyéniségének és nem utolsósorban megfelelő politikai lehetőségeinek köszönhetően végre megindulhatott a hazai átültetés az európai követelményeknek megfelelően. Ebben a helyzetben az első kiképzett szakembereket követően, Petrányi Győző és Fekete Sándor támogatásával indult el Masszi Tamás Párizsba Eliane Gluckman intézetébe, a Paris Hopital St. Louisba, ahol aktívan be tudott kapcsolódni a transzplantációs tevékenységbe. Annyira aktív volt, hogy Gluckman a kutatási eredményeik összefoglalására is alkalmasnak találta. Kellett ehhez a munkához valami manapság már nagyon megbecsült megszállottság is. Egyenesnek tűnő út vezetett ezek után a Hematológiai Intézetben végzett transzplantációs munkájához, illetve az újabb központ, a Szent László Kórház kezdetben gyermek transzplantációs osztályának (Tímár László vezetésével) vegyes (felnőtt és gyermek) transzplantációs központtá történő átalakulásához. Ez a központ már 2000-ben is, és azóta is Magyarországon a leginkább aktív centrum, nem lebecsülve a történelmileg első központ, az Országos Hematológiai és Immunológiai Intézet transzplantációs tevékenységét sem. 1993. szeptembertől 2000. márciusig a Szent László Kórházban 250 beteget transzplantáltak. Közülük 194 volt felnőtt és 56 gyermek. Az autológ transzplantációk száma 113 volt (45%) (10). A 2000 óta eltelt 14 év alatt gyors fejlődésre került sor. Fokozatosan kialakultak az új központok. Átcsoportosításra is sor került, mert az Országos Hematológiai és Immunológiai Intézet szerepét átvette az Országos Gyógyintézeti Központ (2002). A transzplantációs központ átkerült a Szabolcs utcába (2005), majd annak megszűntével (2007) a Szent László Kórházba, amelyben a Gyermek Transzplantációs Osztály is működik Dr. Kriván Gergely vezetésével (*). Adataink alapján az 1993-tól megalakuló vidéki központokban napjainkig (2014. június) 1261 autológ HSCT-re került sor. Mind az 1-es és mind a 2-es táblázat szerint is jelentős (74,9, illetve 60,2%) az autológ tx-k aránya. A HSCT az egészségügyben dolgozó specialisták szoros együttműködését feltételezi. A jobb minőségi Központ Kezdet Össz tx Allogén tx Autológ tx Budapest (*) 2000 1998 705 1293 Miskolc 1993 311 147 164 Pécs 1999 544-544 Debrecen 2003 446-446 Szeged 2009 107-107 Összesen 2014-ig 3406 852 2554 % 100 25 75 1. táblázat: A transzplantációs központok helye, megalakulásuk időpontja, elért teljesítményeik 4

Autológ őssejt transzplantáció Központ Kezdet Össz tx Allo rokon Allo MUD Nem spec. Haplo ident. Össz allogén Autológ Budapest(*) 1984 2235 572 278 17-867 1368 Miskolc 1993 311 60 80-7 147 164 Összesen 2013-ig 2546 632 358 17 7 1014 1532 % - 100 24,8 14,1 0,7 0,3 39,8 60,2 2. táblázat: Allogén tx-k Budapesten (Hematológiai Intézet, Országos Gyógyintézeti Központ, Szent László Kórház) és Miskolcon történtek. A táblázat 1984-2013 közötti összesítést tartalmaz. A két táblázat közötti számszerű különbséget a budapesti 2014-2013 közötti teljesítmény különbség jelenti. Ez 237 tx, ami közel egy évi teljesítménynek felel meg. (MUD = Matched Unrelated Donor) munka a feltétele a jobb transzplantáció utáni túlélésnek. Ebben nagy segítséget jelentett az EBMT (Európai Csontvelő Transzplantációs Társaság) által támogatott regisztráció és akkreditáció, illetve az ettől minőségileg még jelentősebb fejlettséget jelentő Sejtterápia Nemzetközi Társaságának Egyesült Akkreditációs Bizottsága (JACIE) által javasolt belépés, akkreditáció (7). Az autológ HSCT alapelveit a fentebb említett két hazai központunk gyakorlatának átvételével alakítottuk ki. Az utóbbi évben pedig az Alberta Egyetem (USA) csontvelő és vérsejt transzplantációs programjának áttekintésével módosítottuk (Alberta Health Services, Standard practical manual: www.albertahealthservices.ca). Természetesen e közlemény terjedelme nem teszi lehetővé a program részletes kifejtését. További értékes segítséget jelent az EBMT által kiadott kézikönyv: Haemopoietic stem cell transplantation újabb és újabb változataival. Őssejt mobilizáció A csontvelői őssejt gyűjtés elveit, gyakorlati kivitelét Thomas és Storb 1970-ben dolgozták ki (19). Azóta is csak lényegtelen változások következtek be a kivitelezésben. Steril, műtéti körülmények között, általánosvagy spinalis anaesthesiában, a hátsó csípőcsontból, a csontvelőűrből, nagy kaliberű tűk alkalmazásával, multiplex helyről, 10 ml-es frakciókban veszik a csontvelőt (csontvelői vért). A csontvelő-punkciós tűkhöz csatlakozó fecskendők antikoagulánst is tartalmaznak. Az anyag mennyisége 1200-1500 ml. Ezt követően a sejt-szuszpenziót megfelelő filteren átszűrik, hogy elkerüljék a csont, zsír, sejt-aggregátumok jelenlétét. Ez a folyamat már zártterű rendszerben folyik. Autológ donációnál a maximálisan gyűjtött menynyiség lehet 10-20 ml/kg vagy ennél kevesebb, a beteg haemopoesisének aktuális állapotától függően. A magvas sejtek minimális mennyisége 2x10 8 /ttkg. Minden lépés során bakteriális tenyésztéses vizsgálatot is végeznek. Ezután krioprezerválásra kerül sor. A perifériás vérből való gyűjtés esetében sejt-szeparátor alkalmazásával, őssejt-aferezis technikával nyerhetjük a CD34 + sejteket. A perifériás őssejt gyűjtés során rekombináns növekedési faktorral (G-CSF) történő kezelés segítségével elősegítik az őssejtek proliferációját és mobilizálását, majd pontosan kidolgozott aferezis technikával a kezelést követő 4-6 nap múlva gyűjtik az őssejteket. Az esetek döntő többségében a mobilizálást kemoterápia bevezetésével kezdjük. Ezt követi a G-CSF alkalmazása, s az aferezis. Ez általában a kemoterápia alkalmazása utáni 10-12. napon várható. Minimális feltétel az, hogy 15/μl CD34 + sejt legyen jelen. Az autológ HSCT fő részei a következők: a lehetőleg komplett (vagy közel komplett) remisszióban levő beteg őssejtjeit a fent részletezett módon mobilizáljuk, s aferetizáljuk, számítógépes program segítségével fokozatosan hűtjük DMSO (dimetil-szulfoxid) jelenlétében -90 o C-ig, majd folyékony nitrogénben (-196 o C) tároljuk. A tényleges transzplantációs időben, nagy dózisú kemoterápia ( kondicionáló kezelés ) után a későbbiekben említett módon beadjuk (transzplantáljuk). Kondicionáló kezelések A kondicionáló kezelésnek számos módja van. Legegyszerűbb ezek között a myeloma multiplexben alkalmazott 200 mg/m 2 testfelület melphalan kezelés. Non-Hodgkin limfómában az ún. BEAM-protokoll (Bischloronitrosourea, Etoposid, cytosin Arabinozid, Melphalan). Ez esetben a kondicionáló kezelés hossza 7 nap. Teljes test besugárzása (TBI) esetében lineáris gyorsító segítségével 3 Gy/frakciókban 4 alkalommal, összesen 12 Gy góc dózist kap a beteg. A transzplantáció folyamata A transzplantációt ezt követően az ún. 0. nap -on történik. A felolvasztott perifériás őssejteket tartalmazó mononuclearis sejtkészítményeket rögtön (hidegen), egész mennyiségében, néhány perc alatt adják be (60-90 ml-es zsákok -ban). Szteroid kezelés, mannisol, bicarbonát, szedatívumok, antiallergikumok adása is szükséges. EKG kontroll és sürgősségi felszerelés jelenléte elengedhetetlen. Optimális az őssejt mennyiség, ha tartalma CD34 + -sejt-vizsgálattal 2,5-5x10 6 /ttkg. A következő időszak a várakozás a saját vérképzés beindulására (G-CSF adásával is erősítve a folyamatot) a vérben a megfelelő sejtszám elérésére ( engrafting ). A transzplantációt követő kolónia stimuláló faktorral való kezelés célja tehát az, hogy rövidítsék a poszttranszplantációs leukopenia időtartamát. Profilaktikus anti-infektív kezeléseket (baktérium, vírus, gomba) is alkalmaznak. Ennek során és ezt követően ameddig indokolt, a betegek steril körülmények között vannak, és szükség szerint rendszeres vörösvérsejt, vérlemezke pótlásban és folyamatos megelőző antibiotikus kezelésben részesülnek. 5

Megtapadás Az őssejt megtapadás (engraftment) a transzplantációt követő 10-20 nap alatt jön létre. A fvs-szám, ezen belül az abszolút granulocyta szám (ANC) normalizálódása, a hemoglobin-szint stabilizációja, illetve a thrombocyta-szám normalizálódása (utóbbi akár 30 napig is elhúzódhat) jelzi a megtapadási folyamatot. Mucositisek Az oralis mucositis (OM) a betegek 70-80%-ában jelentkezik, különösen melphalan kondicionálás során. A myelomás betegek kondicionálása döntően melphalannal történik (140-200 mg/m 2 ). A limfómás betegek kondicionálásában is szerepel a melphalan, de lényegesen kisebb dózisban (140 mg/m 2 ). A betegek oropharyngealis státusza alapján 4 fokozatot különítünk el: 0 = nincs erythema vagy ulceratio; I = erythema ulceratio nélkül; II = ulceratio az egyik oldalon; III = ulceratio két oldalon; IV = ulceratio, három oldalon; V = ulceratio > vagy = 4 oldalon. Minél komolyabbak az elváltozások, annál kevésbé tudnak étkezni a betegek. Teljes parenteralis táplálásra (TPN) lehet szükség. A folyamat súlyosságát a TPN napok számával is lehet jellemezni (20,21). Szorosan összefügghet az OM-mel az enteralis mucositis jelentkezése. Az infektív eredetű diarrhoeák kizárása után adható ez az elnevezés ezeknek a hasmenéseknek. A GVHD-knak (graft versus host betegség) is tünete lehet a diarrhoea, de ennek gyakorlati lehetősége autológ transzplantációk során csak nagyon ritkán jöhet szóba. Ebben az állapotban is szükség lehet TPN-ra, megjegyezve azt, hogy a parenteralis táplálás önmaga is hajlamosíthat diarrhoeára (20). Az első autológ HSCT-k utáni túlélési idők rövidek voltak. Az izolációk megfelelő módszereinek kialakulásával (laminar air flow-val ellátott kórtermek), az új széles spektrumú antibiotikumok, antifungalis-, antiviralis szerek alkalmazásával javult a betegek esélye a tartós túlélésre. Az APSCT kevesebb veszéllyel jár, mint az allogén (nem saját) csontvelői őssejt átültetés, a beavatkozás szövődményei mégsem elhanyagolhatóak. A kezelések kapcsán legalább 9-10 nap olyan időszakkal kell számolnunk, amikor a betegnek pancytopeniája van, az infúzióval megkapott pluripotens őssejtek után, illetve ennyi időre van szükség, hogy a sejtek megtapadjanak, s elkezdjék sejtsoraik megfelelő mennyiségben és minőségben történő fejlesztését. Infekciók nagy gondot okozhatnak a post-transzplantációs periódusban. A prevenció eszközei: laminar-flow (hepafilter), steril szoba, megfelelő minőségű nővér-ellátottság, nem felszívódó antibiotikumok, megfelelő minőségű és vérszintet biztosító antibiotikumok, megfelelő antimycoticumok, vírus ellenes szerek alkalmazása a lázas periódusokban. Ismert probléma az, hogy prolongált antibiotikus terápia növeli a gombás infekciók valószínűségét. Hemopoetikus növekedési faktorokat alkalmazva (G-CSF) fokozhatjuk a granulocyta visszatérést. A cytomegalovírus-infekciók a korábbi látens infekciók reaktiválódása következtében léphetnek fel, de vérkészítmények is közvetíthetik az infekciót, s az eredmény gyakran súlyos pneumonitis. A herpes vírus infekciók gyakori komplikációt jelentenek. Generalizálódásuk pneumoniához, encephalitishez vagy bőr léziókhoz vezethet. Az infekciókat megelőzhetjük preventiven alkalmazott intravénás vagy per os acyclovirrel. A pneumocystis carinii által okozott pneumonia gyakori komplikáció immunszupprimált és neutropeniás betegekben. A TBI önmagában is okozhat mellékhatásokat az epithelialis struktúrákban. Ilyenek pl. a körmök, körömágyak károsodásai, s az átmeneti alopecia kialakulása. A máj venoocclusive betegsége (VOD) a kemoés/vagy sugárterápia akut komplikációja lehet. Nem gyakori, de fenyegető e szövődmény (a máj vénáinak részleges vagy teljes elzáródása), mely összefüggésben van a korábbi és a transzplantáció előtti sejtpusztító kezeléssel. Kóros májfunkciós értékek is hajlamot jelenthetnek VOD-ra. Indikációt jelent antikoaguláns és egyéb komplex terápiára. A transzplantációt követő szövődmények korán (< 100 nap) vagy később is felléphetnek. Vénás immunglobulin szerepe 4g/l IgG szint alatt infekció veszély jeleinél indokolt lehet iv. immunglobulin adása. Saját központunk adatai Tizenegy éve, 2003. szeptemberben került sor az első APSCT-re Debrecenben. Hazánkban ez az ötödik centrum. Nemzetközi akkreditációval is rendelkezünk gyűjtésre és autológ transzplantációra. Az Európai Csontvelő Transzplantációs Társaságban (EBMT): a 648-as központ vagyunk. Évente 52 tx-re van lehetőségünk jelenleg. A 400. átültetést 2013. júliusában értük el. Közülük 193 MM-es (myeloma multiplex),131 NHL-s (non-hodgkin lymphoma), 60 HD-s (Hodgkin-kór), s 11 AID-es (autoimmun beteg). Továbbá két AML-s (akut myeloid leukémia), egy ALL-s (akut limfoid leukémia), egy myelosarcomás, egy CLL-s (krónikus limfoid leukémia) és egy leiomyosarcomás betegben történt tx (1.,2.,3.,4.,5. ábrák). Következtetések Autológ őssejt transzplantáció A három nagy betegségi csoport (MM, NHL, HD) diagnózistól számított túlélésében a MM-os csoporté szignifikánsan rosszabb volt (p=0,02). Ez a különbség a tx-t követően már nem volt szignifikáns. MM-ban a férfiak és nők túlélésében a különbség szignifikánsnak bizonyult a nők javára (p=0,002). Tíz betegben (2,7%) venoocclusiv betegség (VOD) kialakulására volt gyanú. 6

Autológ őssejt transzplantáció 200 150 100 50 0 n MM NHL HD AID Akut leuk. Leiomsc 193 131 60 11 4 1 1. ábra: 2013. júliusig 400 beteg tx-jére került sor Debrecenben, betegségek szerinti megoszlásuk látható 4. ábra: Non-Hodgkin limfómában a diagnózistól számítva nincs különbség a férfiak és a nők túlélésében (p=0,926) Medián ST-k: MM: 38, NHL: 60, HD (HL): 68 hónap 2. ábra: A három fő diagnosztikus csoportban a myelomás betegek diagnózistól számított túlélése szignifikánsan kisebb (p=0,022) 5. ábra: Hodgkin-kórban a férfiak diagnózistól számított túlélése jobb, mint a nőké, de a különbség nem szignifikáns (p=0,14975) Az első 10 év őssejt transzplantációs tapasztalatai további kutatások alapjait képezik központunkban. Ezek közül kiemelhetők a mannóz-kötő lektin (MBL) és a súlyos infekciós komplikációk kérdése, valamint az endothel károsodás és a von Willebrand faktor szint alakulása. Ezen munkáknak az összefoglaló feldolgozása jó ütemben halad előre (Radnay Z. és mtsai). A HSCT olyan team-munka, amely 40-50 egészségügyi dolgozó és sok szakma harmonikus együttműködésére épül. Köszönetnyilvánítás 3. ábra: A myeloma multiplexes nőbetegek diagnózistól számított túlélése szignifikánsan jobb, mint a férfiaké (p=0,00016), Gehan s Wilcoxon test Tizenegy év hosszú idő a betegségek diagnosztikája és különösen terápiája szempontjából. Újabb szerek jelentek meg, amelyek változtathatják betegeink életkilátását. Szembetűnő a fejlődési lehetőség myeloma multiplexben, de a limfómák terápiájában is. Több beteg kerülhet komplett remisszióban transzplantációra. Jelentősége van annak, hogy erősödött a kapcsolat a transzplantációs és a hematológiai központok között, ezáltal javult a betegek előkészítése. Kiemelhetjük a fogászati előkészítés jelentőségét is. Köszönetemet szeretném kifejezn i Tatai Gábornak (Szent László Kórház adat managerének), Dr. Vértesi Gabriellának (Miskolc), Dr. Szomor Árpádnak (Pécs), Dr. Piukovics Klárának (Szeged) központjaik adatainak szolgáltatásáért. Köszönetemet szeretném kifejezni továbbá a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Belgyógyászati Intézet Transzplantációs Központja munkatársainak (Prof. Dr. Udvardy Miklósnak, Dr. Reményi Gyulának, Dr. Batár Péternek, Dr. Szász Róbertnek, Dr. Rejtő Lászlónak, Szarvas Mariann tudományos munkatársnak), valamint a Sejtterápia Központ és Laboratórium munkatársainak az elmúlt 11 év során végzett kitartó, s áldozatos munkálataikért. 7

Irodalomjegyzék 1. Appelbaum F.R., Herzig G.P., Ziegler J.L. et al.: Succesful engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patients with malignant lymphomas. Blood, 52, 85-95, 1978 2. Buchholz S., Ganser A.: Hematopoietic stem cell transplantation, foundations and perspective. Internist (Berl.), 50, 572-580, 2009 3. Copelan, E.A.: Hematopoietic stem-cell transplantation. N. Engl. J. Med., 354, 1813-1826, 2006 4. Freedman A.S.,Takvorian T., Anderson K.C. et al.: Autologous bone marrow transplantations in B-cell non-hodgkin s lymphoma very low treatment-related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J. Clin. Oncol., 8, 784-791, 1990 5. Gluckman E.: A brief history of HSCT. In: Haemopoietic stem cell transplantation. 20-28, 2012 (Revised Edition. Chugai Sanofi Aventis Editors: Apperley J.,Carreras E., Gluckman E., Masszi T.) 6. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K. et al.: The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transpl., 41, 687-705, 2008 7. Gratwohl A., Brand R., McGrath E. et al.: Use of the quality management system JACIE and outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica, 99, 908-915, 2014 8. Kessinger A., Armitage J.O., Landmark J.D. et al.: Reconstitution of human hematopoietic function with autologous circulating stem cells. Exp. Hematol., 14, 192-196, 1986 9. Körbling M., Freireich E.J.: Twenty-five years of peripheral blood stem cell transplantation. Blood, 117, 6411-6416, 2011 10. Masszi T.: Transzplantáció hemopoetikus őssejtekkel: egy új program elindításának tapasztalatai a Szent László Kórházban (1993-2000). Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisek+közlemények, 2000 Autológ őssejt transzplantáció 11. Micklem H.S., Anderson N., Ross E.: Limited potential of circulating haematopoietic cells. Nature, 256, 41-43, 1975 12. Nieto Y., Jones R.B., Shpall E.J.: Stem cell transplantation for the treatment of advenced solid tumors. Springer Semin. Immunopathol., 26, 31-56, 2004 13. Passweg J.R., Baldomero H., Gratwohl A. et al.: The EBMT activity survey: 1990-2010. Bone Marrow Transpl., 47, 906-923, 2012 14. Passweg,J.R., Baldomero H., Peters C. et al.: Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transpl., 47, 1-7, 2014 15. Pálóczi K. : Az immunrendszer újrafejlődése csontvelő-átültetést követően. Magy. Tud., 110, 337-342, 2004 16. Richman C.M., Weiner R.S., Yankee R.A: Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man. Blood, 47, 1031-1039, 1976 17. Samokhvalov J.M.: Return to the hematopoietic stem cell origin. Cell Regeneration, 1, 9-15, 2012 18. Simonelli M., Rosti G., Banna G.L. et al.: Intensified chemotherapy with stem cell rescue in germ-cell tumors. Ann. Oncol., 23, 815-822, 2011 19. Thomas E.D., Storb R., Fefer A. et al.: Aplastic anaemia treated by marrow transplantation. Lancet, 299, 284-289, 1972 20. Tuncher H.H., Rana N., Milani C., et al.: Gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation. World J.,Gastroenterol., 18, 1851-1860, 2012 21. Vera-Llonch M., Oster G., Ford C.M. et al.: Oral mucositis and outcomes of autologous hematopoietic stem-cell transplantation following high-dose mel phalan conditioning for multiple myeloma. J. Support Oncol., 5, 231-235, 2007 22. Welte K.,Gabrilove J., Bronchud M.H. et al.: Filgrastim (r-met HuG-CSF): the first 10 years. Blood, 88, 1907-1929, 1996 8

Ferezis gépek 9

Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről Dr. Nemes László Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Országos Haemophilia Központ és Haemostasis Szakrendelés, Budapest Összefoglalás: A szerzett hemofília ritka, de súlyos vérzésekkel járó autoimmun reakció. Lényege, hogy immunregulációs zavar következtében VIII-as faktor elleni autoantitestek keletkeznek. Az inhibitor (VIII-as faktor gátlótest) kialakulása klinikailag igen súlyos, sokszor életveszélyes vérzékenységet okozhat, a kongenitalis A típusú hemofíliához hasonlóan megnyúlt APTI-vel, csökkent VIII-as faktor aktivitással. Mivel korábban normális hemosztázisú egyénekben jelentkezik a gátlótest-okozta vérzékenység, a szerzett hemofília elnevezést kapta. A szerzett inhibitoros betegek kb. 50%-ában találunk valamilyen alapbetegséget az autoantitest-képzés hátterében. Kezelése a veleszületett hemofília alloantitesttel szövődött formájához hasonlóan az akut szakban by-pass módszerek alkalmazásából áll, de itt a hosszútávú eradikációs terápiában az immunszuppressziónak is van szerepe. Kulcsszavak: autoantitest, inhibitor, Aktivált Prothrombin Komplex Koncentrátum (APCC), rekombináns aktivált VIII faktor, immunszuppresszió, immuntolerancia indukciós kezelés Summary: Acquired haemophilia is a rare autoimmune reaction leading to severe bleeding manifestations. The principle is the development of a circulating autoantibody immunoglobulin (factor VIII inhibitor), which interferes with and/or neutralizes the procoagulant function of factor VIII, with prolonged APTT and decreased factor VIII activity, as also seen in the hereditary form of classical haemophilia. Previously non-coagulopathic, non-haemophilic individuals with no antecedent history of bleeding problems spontaneously can develop polyclonal autoantibodies directed specifically against factor VIII. This is designated acquired haemophilia and a precipitating clinical condition is found in 50% of the cases. As in the congenital form of haemophilia complicated by alloantibody formation, the therapy consists of the administration of by-passing agents in the acute phase but in the long-term eradication management immunosuppression has a definitive role. Key words: autoantibody, inhibitor, Activated Prothrombin Complex Concentrates (APCC), recombinant activated factor VIII, immunosuppression, immunotolerance induction therapy Bevezetés Ennek a rendkívül ritka, de súlyos vérzésekkel járó típusos autoimmun reakciónak az a lényege, hogy immunregulációs zavar következtében VIII-as faktor elleni autoantitestek keletkeznek. Az autoantitestek olyan keringő poliklonális IgG1-IgG4 immunglobulinok, melyek a VIII-as faktor prokoaguláns aktivitását képesek neutralizálni. Az APTI-megnyúlást a normál plazma hozzáadása nem korrigálja, mivel a gátlótest a normál plazmában található VIII-as faktor aktivitást is neutralizálni képes a VIIIF A2 és/vagy C2 doménjéhez kötődve (8). Verifikáló tesztként a Bethesda inhibitor assay használatos legelterjedtebben, mely az inhibitor mennyiségének jellemzésére is alkalmas. Mivel korábban normális hemosztázisú egyénekben jelentkezik a gátlótest-okozta vérzékenység, a szerzett hemofília elnevezést kapta (6). Előfordulás, természetes lefolyás A szerzett hemofília éves incidenciája a korábbi becslések szerint 1:2-3 millió lakos. A legújabb francia (SACHA) és angol (UKHCDO) tanulmányok szerint melyekben prospektív módon mérték fel az egy-egy földrajzi régió teljes gátlótestes hemofília előfordulását az incidencia ennél nagyobb, 1-1,5:1 millió lakos (5). A szerzett inhibitoros betegek kb. 50%-ában találunk valamilyen alapbetegséget az autoantitest-képzés hátterében. VIII-as faktor ellenes gátlótest termelődéséhez vezető klinikai állapotokat mutatja az 1. táblázat: Klinikai állapot (%) Green, Lechner (1981) Morrison mt. (1993) Bossi mt. (2000) (N=215) (N=65) (N=34) Idiopathiás 46,1 52,5 47,1 Kollagén- és egyéb 18,4 17,0 11,7 Autoimmun betegségek Autoimmun bőrbetegségek 2,0 4,5 5,9 Gyógyszereredetű 3,0 5,6 2,9 Terhesség és postpartum 11,0 7,3 8,9 Limfoproliferatív 1,5 2,3 2,9 betegség Szolid tumorok 12,0 3,2 11,7 Egyéb (politranszfúzió, asztma, hepatitis, diabetes mellitus stb.) 6,0 7,6 8,9 1. táblázat: Módosítással átvéve (6): Hay C.R.M.: Acquired haemophilia. Bailliere s Clinical Haematology, 11, 287-303, 1998 10

Mint az eddig leírtakból is látható, a szerzett hemofília a VIII-as faktor ellen termelődő autoantitest inhibitorok által okozott ritka, de súlyos vérzékenység, melynek hátterében több különböző alapbetegség lehet. A betegség kis incidenciája és heterogén természete miatt kevés bizonyítékon alapuló információ áll jelenleg rendelkezésünkre a prognózis megítéléséhez, és az optimális kezelési módok kiválasztásához. Az Európai Szerzett Haemophilia Regiszter (EACH2) célja ezért az volt, hogy prospektív, a betegség kis incidenciáját figyelembe véve széleskörű adatbázist létrehozva klinikailag hasznosítható ismerteket szolgáltasson a betegség előfordulásáról, diagnosztikájáról, eradikációs terápiájáról, kimeneteléről, valamint a vérzések kezeléséről. A szerzett hemofília epidemiológiai és klinikai jellemzőit a korábbi kérdőíves felmérések, kisebb esetszámot összegyűjtő kataszterek és meta-analízisek alapján csak részlegesen ismertük, ezért döntöttünk 2003-ban egy prospektív, pán-európai Szerzett Haemophilia Regiszter (European Acquired Haemophilia Registry EACH2) létrehozásáról. 2003 és 2008 között 13 európai ország 117 hemofília kezelő központjából összesen 501 szerzett hemofíliás beteg adatait gyűjtöttük prospektív módon össze. A betegség demográfiai jellemzőiről és természetes lefolyásáról (9), az akut vérzés kezeléséről (1), a peripartum esetek klinikumár ól (12), valamint a hosszútávú (9) eradikációs kezelésről külön-külön publikációban számoltunk be. Az 501 szerzett hemofíliás betegből 266 férfi, míg 235 nő volt. Az eddigi kisebb adatbázisokkal szemben enyhe férfi predominanciát észleltünk, hiszen a nem terhességhez társuló esetek 57%-a tartozott a férfi nemhez. A felismeréskor a betegek átlagéletkora 73,9 év volt. 467 esetben akut vérzéses epizód kapcsán indult meg a véralvadási kivizsgálás, és született meg a diagnózis. Az esetek 51,9%-a volt idiopathiás, míg malignus vagy autoimmun betegség 11,8-, illetve 11,6%-ban volt a háttérben kimutatható. Az esetek egyharmadában késői felismerés hátráltatta az adekvát ellátást (9). A szerzett hemofíliás betegek kormegoszlási görbéje típusosan kétcsúcsú, ahol a fiatalkorú esetek autoimmun betegségekhez és terhességhez kapcsolódnak, míg az időskori esetek malignus betegséghez társulnak vagy idiopathiásak. Az összes szerzett hemofíliás eset felét kitevő idiopathiás formában alapbetegség hiányában csupán az idős korban föllépő immunregulációs zavar etiológiai szerepe feltételezhető (9). Jellegzetes a szülés után általában néhány héttel-hónappal jelentkező postpartum szerzett hemofília (12). Az autoantitest-képződés az esetek 60-87 százalékában súlyos, transzfúziót igénylő vagy életet veszélyeztető vérzésekkel jár. Gyakoriak a retroperitonealis, szublingualis, parapharyngealis, gastrointestinalis és húgyúti vérzések, és jellemzőek a nagy kiterjedésű szubkután és intramuscularis hematomák (8). A vérzéssel összefüggő mortalitás az egyes retrospektív felmérésekben 8-22 százalék közötti volt. Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről Terápia Az autoantitest inhibitorok a VIIIF molekula A2 és/ vagy C2 doménje ellen termelődnek, és interferálnak a koaguláns funkcióval. Így a hagyományos, a congenitalis hemofíliában alkalmazott, VIIIF szubsztitúción alapuló hemostasist biztosító kezelés hatástalanná válhat. Az inhibitor mennyisége és a VIIIF beadására adott anamnesztikus válaszkészsége szerint low és high responder (kis vagy nagy titerben jelentkező) inhibitort különböztetünk meg. Hagyományosan az 5 Bethesda egység érték szerepel határértékként (cut off érték). Az inhibitor (VIII-as faktor gátlótest) kialakulása klinikailag igen súlyos, sokszor életveszélyes vérzékenységet okozhat, a congenitalis A-hemofíliához hasonlóan megnyúlt APTI-vel, csökkent VIII-as faktor aktivitással (2). A szerzett hemofília autoantitest inhibitorainak kezelésében megkülönböztetjük az akut vérzés terápiáját és a hosszútávú, a gátlótest eradikációját célzó immunszuppressziós kezelést. A vérzés terápiájában azonnali hemosztázist próbálunk elérni, míg az immunszuppresszió célja a gátlótest eliminálása, és végső soron a vérzékenység gyógyítása. Hemosztatikus kezelés Kezdeti kis, 5 Bethesda egység alatti titer esetén az inhibitor áttörhető nagy adag (2-3x50-100 NE/ttkg humán vagy rekombináns VIIIF adásával. Kedvező keresztreaktivitás esetén, ennél valamivel nagyobb inhibitor titer esetén is porcin VIIIF adható hasonló adagban (a rekombináns porcin VIIIF OBI-1 a klinikai vizsgálatok stádiumában van), vagy a titer plazmaferezissel vagy extracorporalis protein A kromatográfiával való átmeneti csökkentése is megkísérelhető. A nagy adagban adott intravénás immunglobulin kezelés is hasonló célt szolgálhat: a VIIIF szubsztitúció hemosztatikus hatékonysága visszaállítható. Nagy titerű inhibitorok esetén azonban csak bypass módszerek alkalmazhatók vérzéscsillapításra. Ilyen bypass készítmények a hagyományos és a szándékosan aktivált prothrombin komplex koncentrátum, valamint a rekombinált aktivált VII-es faktor. Hátrányuk a VIIIF szubsztitúción alapuló kezelésmódokkal szemben, hogy költségesebbek, hatásuk biztonsággal nem jósolható és nem monitorozható, és bizonyos klinikai szituációkban thrombogenek lehetnek (1,7). Az autoantitest VIIIF inhibitoros vérzések kezelésében hazánkban alkalmazott készítmények és adagolásuk olvasható a 2. táblázatban. A szerzett VIII-as faktor inhibitor terápiája a klinikai állapottól, a vérzések lokalizációjától és kiterjedésétől, a kísérőbetegségektől, valamint a kezdeti gátlótest mennyiségtől és anamnesztikus válaszkészségtől függ. Az akut hemosztatikus kezelés megválasztásának determinánsai (8): 1. Klinikai kép: A vérzések lokalizációja és kiterjedése A kezdeti vérzéses epizód súlyossága A vitális paraméterek stabilitása 11

Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről Generikus név Gyógyszer név Gyártó Vírusinaktiválás Ajánlott kezdeti adag További adagolás Rekombináns VIII faktor koncentrátum Plazma-eredetű VIII faktor készítmények Rekombináns Porcin VIIIF koncentrátum Recombinate Kogenate (FS) Advate ReFacto Haemoctin Humaclot Immunate Octanate Baxter Bayer Baxter Wyeth Biotest Human Bioplazma Baxter Octapharma IA, IE IA, IE, S/D, UF IA, IE, S/D, UF IA, IE, S/D, NF IE, S/D, hő IE, S/D, hő IE, S/D, hő IE, S/D, hő 50-100 NE/kg 2-3 x 50-75 NE/ kg/nap vagy folyamatos inf. 50-100 NE/kg 2-3 x 50-75 NE/ kg/nap vagy folyamatos inf. OBI-1 Baxter IA, IE 50-100 NE/kg 2-3 x 50-75 NE/ kg/nap vagy folyamatos inf. APCC FEIBA Baxter (Immuno) magasnyomású gőz; 60 C, 10 óra, 1190 mbar + 80 C, 1 óra 1375 mbar 50-100 NE/kg 2-3x50-75 NE/kg/ nap Rekombináns VIIa NovoSeven NovoNordisk affinitás-kromatográfia 70-90 μg/kg 2 óránként, majd 3-6 óránként 2. táblázat: IA: immunaffinitás kromatográfia; IE: ion-exchange kromatográfia; S/D: szolvens-detergens inaktiválás; UF: ultrafiltráció; NF: nanofiltráció 2. A beteg jellemzői: Alapbetegség (pl: idiopathiás/primer versus szekunder) Kor (pl: postpartum és autoimmun versus idiopathiás) Társbetegségek (pl: cardiovascularis, pszichiátriai megbetegedések és diabetes) 3. Prognosztikus faktorok: Az immunszuppressziós terápia során várható válasz A spontán remisszió valószínűsége A kezelés várható mellékhatásai 4. Az inhibitor jellemzői: Kezdeti humán inhibitor titer Kezdeti porcin kereszt-reaktivitás Anamnesztikus válaszkészség humán (porcin-) VIII adagolása során Akut vérzés esetében, ha a kezdeti inhibitor titer nem haladja meg az 5 Bethesda egységet, és az anamnesztikus válaszkészség nem jelentős ( low titer, low responder ) a gátlótest túllövése humán vagy porcin VIII-as faktor koncentrátumok nagy adagjával megkísérelhető. Ha a hemosztázis biztosítása az inhibitor nagyobb mennyisége folytán ily módon nem lehetséges, megkísérelhetjük először az inhibitor eltávolítását plazmaferezissel vagy extracorporalis protein A sepharose adszorpcióval. Az intravénás immunglobulinok (IVIG) hatása is részben hasonló mechanizmuson alapul szerzett hemofíliában, de ez a hatás általában tranziens. Ha VI- II-as faktor szubsztitúcióval ezután sem érünk célt, megkerülő, bypass módszerek alkalmazására szorulunk. Ide sorolhatóak a hagyományos és a célzottan aktivált Prothrombin Komplex Koncentrátumok (PCC és APCC). VIII-as faktor ellenes gátlótestek okozta akut vérzések kezelésének lehetőségei: 1. Az inhibitor túllövése Nagydózisú human plazma-eredetű VIII faktor készítmények Nagydózisú human rekombináns VIII faktor koncentrátumok Heterológ porcin VIII faktor koncentrátum (rekombináns porcin VIIIF, OBI-1) Desmopressin (1-deamino-8-D-arginin vasopressin, DDAVP, Stimate, Octostim) 2. Az inhibitor megkerülése ( bypass ) Hagyományos Prothrombin Komplex Koncentrátumok (PCC) Aktivált Prothrombin Komplex Koncentrátumok (APCC, FEIBA) Rekombináns aktivált VII faktor (rfviia, Novo- Seven, NiaStase) 3. Az inhibitor eltávolítása Csere plazmaferezis Extracorporalis protein A sepharose adszorpció Intravénás immunglobulin 4. Egyéb módszerek Thrombocyta transzfúzió Kálcium glukonát infúzió Kétkomponensű fibrin szövetragasztó (Tissucol, Beriplast) Lokális antifibrinolitikus gyógyszerek (Exacyl) A szerzett hemofília akut kezelésében alkalmazott gyógyszerek és véralvadási faktorkészítmények nevét és adagolásukat mutatja a 3. táblázat. Az európai EACH2 Regiszterben 307 beteg részesült vérzéscsillapító kezelésben, mely az esetek 79,6%- ában sikeres volt. A bypassing aktivitású készítmények (NovoSeven, Feiba) szignifikánsan eredményesebbnek bizonyultak a VIII faktor aktivitás emelésén alapuló kezeléseknél (F VIII/DDAVP). A rfviia és az apcc kezelések között nem volt statisztikailag értékelhető különbség (1). A kezelt betegek 3,6%-ában jelentkezett thromboticus mellékhatás. 12

Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről Generikus név Gyógyszer név Gyártó Ajánlott kezdeti adag Beadás módja További adagolás Rekombináns VIII faktor koncentrátum Plazma-eredetű VIII faktor készítmények Porcin VIII faktor koncentrátum Desmopressin acetát, DDAVP Kogenate (FS) Recombinate ReFacto Helixate Advate Haemoctin Humaclot Immunate Octanate Bayer Baxter Wyeth CSL Behring Baxter Biotest Human Bioplazma Baxter Octapharma 50-100 NE/kg i.v. 2-3 x 50-75 NE/kg/nap vagy folyamatos inf. 50-100 NE/kg i.v. OBI-1 Baxter 50-100 NE/kg i.v. Octostim, Stimate, Minirin Ferring 0,3 μg/kg 300 μg/kg i.v./s.c. intranasalis 2-3 x 50-75 NE/kg/nap vagy folyamatos inf. 2-3 x 50-75 NE/kg/nap vagy folyamatos inf. 1x0,3 μg/kg/nap 1x300 μg/kg/nap Aktivált PCC FEIBA VH Baxter-Immuno 50-100 NE/kg i.v. 2-3 x 50-75 NE/kg/nap Rekombináns, aktivált VII faktor NovoSeven NiaStase Novo-Nordisk 70-90 μg/kg i.v. Aminokapronsav Amicar Wyeth-Ayerst Tranexamsav Cyklokapron, Exacyl Pharmacia Upjohn Sanofi 4-5 g 100 mg/kg 25 mg/kg 10 mg/kg p.o. vagy i.v. inf. p.o. vagy i.v. inf. 2 h-ként ismétlendő a vérzés megszűntéig, majd 3-6 h-ként 3-4 x 4-5 g/nap 2-3 x 100 mg/kg/nap 3 x 25 mg/kg/nap 2-3 x 10 mg/kg/nap 3. táblázat: A szerzett hemofília akut kezelésében alkalmazott készítmények Eradikációs kezelés Ha az inhibitor eliminációja spontán nem következik be, és a súlyos vérzéses manifesztációk komoly klinikai problémát jelentenek mint ahogy az az esetek többségére jellemző az inhibitor hosszabb távú eradikációs kezelése válik szükségessé (4,7). A szerzett hemofília optimális hosszú távú eradikációs kezelése nem ismert, ezért a pán-európai EACH2 Regiszter keretében a 331 immunszuppresszív kezelésben részesült beteg eradikációs kimenetelét is elemeztük. A szteroid + cyclophosphamid kombináció nagyobb arányban (70%) eredményezett stabil teljes remissziót (komplett remisszió CR), mint a szteroid kezelés önmagában (48%) vagy a rituximab alapú terápiák (59%). Az eredmények a propensity score analízis során is szignifikánsnak bizonyultak. A CR eléréséhez szükséges medián idő a szteroid +/- cyclophosphamid csoportban 5 hét volt, míg a rituximab alapú kezeléseknél 2x hoszszabb idő volt szükséges a CR eléréséhez. Intravénás immun globulin (IVIG) hozzáadása a kimenetelt nem javította. Az elsővonalbeli kezelés sikertelensége esetén 60%-ban volt sikeres a második eradikációs kezelés. A CR elérésének valószínűségében alapbetegség szerinti különbséget nem találtunk. Prognosztikai faktorként az iniciális inhibitor titer és a reziduális VIII faktor aktivitás volt értékelhető. A hagyományos, szteroidot és/vagy cyclophosphamidot tartalmazó orális kezelési mód mellett magunk a gyorsabb remissziót előidéző Budapest protokollt alkalmazzuk és ajánljuk (10). Ebben a 3 hetes immunszuppresszív (szteroid + cyclophosphamid) gyógyszeres kezelést naponta VIII-as faktor adásával egészítjük ki, egyfajta immuntolerancia indukciós kezelés keretében. A VIII-as faktor koncentrátum adagja a kezelés első hetében 30 NE/ttkg/nap, a második héten 20 NE/ttkg/nap, majd 15 NE/ttkg/nap a harmadik hét végéig. A cyclophosphamidot intravénás infúzió formájában, napi 200 mg-os adagokban adjuk a testsúlytól függő 2-3 grammos összdózis eléréséig. A szteroid kezdő adagja az első héten 100 mg/nap methylprednisolon, a dózist a következő 2 hét folyamán fokozatosan csökkentjük (11). A három hetes kezelési ciklus után további fenntartó immunszuppresszív kezelésre nincs szükség. Németország egyes hemofília központjaiban módosított Bonn-Malmö immuntolerancia indukciós protokollt alkalmaznak a szerzett hemofília kezelésére, amely a hosszútávú immunadszorpciót (immunglobulin aferezis) nagy adagú bolus vagy folyamatos infúziós VIII-as faktor szubsztitúcióval, nagydózisú intravénás immunglobulin kezeléssel és cyclophosphamid + szteroid immunszuppresszióval kombinálja (13). Az akut vérzések kezelésére szimultán rekombináns aktivált VII-es faktor alkalmaznak. Kitűnő eredményekről számoltak be 14 napos medián remisszióhoz szükséges idővel és 88%-os CR-os rátával. Refrakter vagy relabáló autoantitestes betegek esetében esetismertetések szint jén cyclosporin (Sandimmun Neoral), tacrolimus (FK506), azathioprin (Imuran), mycophenolate mofetil (CellCept) és rituximab (Mabthera) immunszuppresszió alkalmazásáról is beszámoltak. 13

Irodalomjegyzék 1. Baudo F., Collins P., Huth-Kuehne A. et al.: Management of bleeding in acquired hemophilia A (AHA): Results from the European Acquired Hemophilia (EACH2) Registry. Blood, 120 (1), 39-46, 2012 2. Bidlingmaier C., Kurnik K., Escuriola-Ettingshausen C. et al.: Immune tolerance induction with a factor VIII concentrate containing von Willebrand factor (Haemoctin SDH) in 14 patients with severe haemophilia A. Haemophilia, DOI: 10.1111/j.1365-2516.2011.02577.x, 2011 3. Bitting R. L., Bent S., Lee Y. et al.: The prognosis and treatment of acquired hemophilia: a systemic review and meta-analysis. Haemophilia, 13(5), 451-461, 2007 4. Collins P., Baudo F., Knoebl P. et al.: Immunosuppression for acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood, 120(1), 47-55, 2012 5. Collins, P.W., Hirsch, S., Baglin, T.P. et al.: Acquired haemophilia A in the UK: a two year national surveillance study by UK Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood, 109, 1870-1877, 2007 6. Hay C.R.M.: Acquired haemophilia. Bailliere s Clinical Haematology 11, 287-303, 1998 7. Huth-Kuhne, A., Baudo, F., Collins, P. et al.: International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired haemophilia A. Haematologica, 94, 566-575, 2009 Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről 8. Kessler C.M., Nemes L.: Acquired inhibitors to factor VIII. In: Inhibitors in patients with haemophilia. Eds: Rodriguez-Merchan E.C., Lee C.A. Blackwell Publishing, Blackwell Science, 98-112, 2002 (Könyvfejezet). 9. Knoebl P., Marco P., Baudo F. et al.: Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10, 622-631, 2012 DOI: 10.1111/j.1538-7836, 2012 04654.x, 2012 10. Nemes L., Pitlik E.: New protocol for immune tolerance induction in acquired hemophilia. Haematologica, 85, 64-68, 2000 11. Nemes L., Pitlik E.: Ten years experience with immune tolerance induction therapy in acquired hemophilia. Haematologica, 88, 106-110, 2003 12. Tengborn L., Baudo F., Huth-Kühne A. et al.: on behalf of the EACH2 registry contributors: Pregnancy-associated acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) registry. British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2012; DOI: 10.1111/j.1471-0528.2012.03469.x., 119, 1529-1537, 2012 13. Zeitler H., Ulrich-Merzenich G., Hess L. et al.: Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. Blood, 105, 2287-2293, 2006 14

Hemofília ellátás napjainkban Hemofília ellátás napjainkban Dr. Kardos Mária Mohács Városi Kórház Gyermekosztály, Mohács Összefoglalás: A hemofília a legismertebb veleszületett vérzékenységgel járó kórkép, amely a férfiakat érinti. Bár a keringő funkcionális faktoraktivitás alapján súlyos, középsúlyos, és enyhe A- és B-hemofília különíthető el, klinikailag a vérzések eltérőek lehetnek,melyek haemostasis (prothromboticus tényezők), patofiziológiai (arthropathia) és egyéb (testsúly,fizikai aktivitás,szezonalitás) faktorokkal hozhatók összefüggésbe. Bár vérzések mindenütt kialakulhatnak, a leggyakoribb klinikai manifesztáció az ízületbe történő vérzés. Az ismételt ízületi vérzések eredményeként kialakuló hemofíliás arthropathia a legnagyobb morbiditási tényező. A vérzések kezelése és megelőzése a hiányzó véralvadási faktor i.v. adásával lehetséges. A kontrollált otthoni kezelés optimális korai kezelést jelent azonnali faktorpótlás révén. A profilaxis a véralvadási faktorok vérzés megelőzését célzó rendszeres bevitele, mely az ellátás legfontosabb alapja mindaddig, amíg a betegséget gyógyítani nem lehet. A prifilaxis a súlyos hemofília javasolt kezelési módja. Ugyanakkor a jelenlegi testtömeg alapú kezelési mód nem optimális minden beteg számára. A jövőben a legfontosabb cél, hogy a személyre szabott profilaxis egyre nagyobb mértékben elérhető legyen. A faktorpótlás során kialakuló inhibitorképződés a kezeléssel összefüggésbe hozható szövődmény, mely esetében a vérzéses állapotok ellátása nehéz. A-hemofíliában az inhibitor képződés kockázatának csökkentésére az immunológiai danger signal hatások egyidejű kivédése mellett, az első 20-50 expozíciós napon történő korai kisdózisú profilaxis lehet a jövő kezelési módja. Kulcsszavak: hemofília, kontrollált otthoni kezelés, éves vérzés szám, személyre szabott profilaxis, inhibitor, danger signal, expozíciós nap A hemofília meghatározása és kórtana A hemofília veleszületett örökletes véralvadási rendellenesség, melynek oka a VIII-as (FVIII) vagy IX-es (FIX) véralvadási faktor hiánya vagy biológiai csökkent aktivitása. A FVIII hiányán, vagy biológiai csökkent értékűségén alapuló vérzékenységet A-hemofíliának, míg a FIX hiányán alapuló betegséget B-hemofíliának nevezzük. A FVIII-at vagy FIX-et kódoló génszakaszok az X kromoszóma hosszú karján találhatók. A véralvadási zavar X kromoszómához kötött, recesszív módon öröklődik, így elsősorban férfiak betegednek meg. A nők csak hordozói a betegségnek. Általában tünetmentesek, de akikben a faktoraktivitás csökkent (<40%) vérzékenyek lehetnek (kb. a carrierek 20%-a) döntően trauma, vagy műtét kapcsán. A súlyos A-hemofíliás betegek kb. 40%- Summary: Haemophilia, the most common inherited severe bleeding disorder, is an X-linked disorder that affects males. Although the severity of hemophilia A and B has traditionally been characterized as severe, moderate, or mild based on the level of endogenous coagulation factor,the variability in clinical bleeding patterns may correlate with other hemostatic variables, such as effect of prothrombotic factors, and pathophysiologic factors, such as hemophilic arthropathy, and others, such as body weight, physical activity, and seasonal variation. The bleeding can occur at almost anywhere, however the most common clinical manifestation is haemarthrosis. The haemophilic arthropathy that develops as result of repeated episodes of joint haemorrhage is the most important factor of morbidity. Intravenous replacement of the missing clotting factor is used to treat and prevent bleeding episodes. Home therapy provides immediate replacement, and is the optimal early approach. Prophylaxis includes administration of clotting factors at regular intervals to prevent bleeding, which is the main goal of management until a cure becomes available. Prophylaxis is the recommended treatment for people with severe hemophilia. It is unlikely that a prophylaxis regimen based on weight, would be optimal for all patients and therefore each individual should have a personalized prophylaxis. The increasing access to this treatment modality is an important goal for the future. The development of inhibitors is the most significant treatment-related complication, and management of bleeding in patients with such inhibitors is difficult. Early start of low dose prophylaxis with minimizing immunological danger signals during the first 20-50 exposure days with FVIII should be considered for future therapy of patients with severe haemophilia A to reduce the risk of inhibitor formation. Key words: haemophilia, home therapy, annual bleeding rata, personalized prophylaxis, inhibitor, danger signal, exposure day ában ugyanaz a mutáció, az intron 22 inverzió okozza a betegséget. A többi súlyos, középsúlyos és mérsékelt A-, valamint B-hemofíliás beteg genetikai háttere rendkívül heterogén. Nagy és kis deléciók, inverziók, frame-shift, nonsense-, és missens mutációk egyaránt előfordulnak. Az F8 génjének mutációi 6-7 x gyakoribbak az F9 gén defektusainál. A genetikai hiba jellege meghatározó a carrier és prenatalis diagnosztikában és szerepe van az inhibitor képződésben is (22). A két betegség klinikai megjelenésében nem különíthető el egymástól, mivel mind a FVIII, mind a FIX a véralvadás folyamatának ún. intrinsic mechanizmusában vesz részt. Hiányuk (vagy diszfunkciójuk) következtében csökkent mértékű lesz az endogen thrombin képződése, ennek következtében nem képződik stabil térhálós fibrinrög és az alvadék sérülékenysége miatt 15

gyakori az újravérzés. A hemofília két típusa csak laboratóriumi tesztekkel különíthető el egymástól. Incidencia, prevalencia A hemofíliák teljes populációban való előfordulása kb. 1:10.000. A csak férfi populációt tekintve az A-hemofília prevalenciája 1: 5000, míg a B-hemofíliáé: 1:30000. A vérzékenyek megközelítőleg 80%-a A-hemofíliás, míg 20%-a B-hemofíliás. Az A és B típusú hemofília szubsztitúciós kezelése során a FVIII / FIX antigén szerkezet ellen antitestek(inhibitorok) képződhetnek. A súlyos hemofíliában a VIII-as faktor ellen ható antitestek igen gyakoriak, incidenciájuk a retrospektív tanulmányok alapján átlagosan 30%-ra (25-33%) tehető. B-hemofíliában a IX-es faktor elleni inhibitorok kevésbé gyakoriak, átlagosan mindössze a betegek 3%- ában (1-6%) fordulnak elő. Hemofília gyanúja merül fel, ha az anamnézisben az alábbiak szerepelnek: nehezen felszívódó cephalhematoma újszülött korban újszülöttkori központi idegrendszeri vérzés egyéb megmagyarázható ok nélkül fiúgyermekben hematomák, suffusiók a nyomásnak kitett helyen csecsemő-, kisgyermekkorban i.m. adott védőoltás helyén kialakuló, elszíneződéssel nem járó végtagduzzanat spontán ízületi vagy izomvérzések traumát, műtétet követő masszív vérzés Súlyos hemofíliások döntő többségében csak a kisgyermek járni tanulásának idején a viszonylag kis traumára bekövetkező boka vagy térdízületi vérzés okozta duzzanat hívja fel a figyelmet a betegségre. Életkori sajátosság, hogy a járás kezdetekor, az esések okozta ízületi vérzések gyakran eredményeznek a nyelv elharapásából, vagy a frenulum felszakadásából származó szájüregi vérzéseket is, melyek gyógyulása elhúzódó lehet. Enyhe vagy közepesen súlyos hemofíliásokban elsősorban trauma vagy műtét során alakulhat ki vérzés. Vérzésforrás szerint: Súlyos vérzések Életveszélyes vérzések Ízületek Központi idegrendszeri (CNS) Izomzat / lágyrész Gastrointestinalis (GI) Száj / orr /bél Nyak / garat Haematuria Súlyos trauma Vérzéstípusok: Haemarthrosis 70-80% Izomzat / lágyrész 10-20% Egyéb nagy vérzés 5-10% Központi idegrendszeri vérzés (CNS) < 5% 1. táblázat: A hemofíliás vérzések jellemzői A vérzés helye szerint súlyos, illetve életveszélyes vérzések különíthetők el. Bár a hemofíliásokban mindenütt kialakulhat vérzés, mégis a vérzések leggyakoribb lokalizációja az ízület (1. táblázat). Az érintettség gyakorisági sorrendje: térd, könyök, boka, váll, csípő. Az újabb vizsgálatok szerint azonban a boka ízületi vérzések gyakorisága megelőzi a térd ízületi vérzések előfordulását. A vérzékeny beteg életminőségét hosszútávon még napjainkban is az ismételt (manifeszt vagy szubklinikai) vérzések okozta arthropathia határozza meg, mely egyike a hemofília krónikus szövődményeinek. Panaszok, tünetek, általános jellemzők Az alvadási faktorok hiányának, illetve reziduális aktivitásának mértéke párhuzamos a klinikai kép súlyosságával, és a beteg élete folyamán változatlan (2. táblázat). Ugyanakkor a betegség fenotípusa alapján a hemofíliás egyének két csoportra oszthatók: enyhe és súlyos fenotípus. Súlyosság Faktorszint % (IU/ml) Súlyos <1% (<0,01) Középsúlyos 1%-5% (0,01-0,05) Enyhe 5%-40% (0,05-0,40) Vérzés jellege 2. táblázat: A hemofília súlyosság szerinti besorolása Hemofília ellátás napjainkban Spontán vérzés, főként ízületben és izomban Spontán vérzés ritka, de súlyos vérzés traumánál, műtétnél Súlyos vérzés nagy traumánál vagy műtétnél A fenotípus meghatározásánál az adott egyén éves vérzésszámát (ABR=Annual Bleeding Rate), valamint a haemophilia WFH klinikai, illetve radiológiai (Pettersson) score-ját vesszük figyelembe. Enyhe fenotípus: az éves vérzésszám (ABR= Annual Bleeding Rate) 5 alatti, a WFH klinikai score <10, a Pettersson radiológiai score < 10. Súlyos fenotípus: a fentiekben ismertetett három paraméter mindegyike magasabb score értéket mutat. A mért faktorszint alapján történő klinikai osztályozás nem mindig egyezik meg az illető beteg fenotípusával, azaz nem mindig arányos a vérzések gyakoriságával. Ez azt jelenti, hogy az azonos faktorszintű betegekben az éves spontán ízületi vérzésszám eltérhet. Kimutatták, hogy az enyhe fenotípusú, de 1% alatti reziduális FVIII aktivitású hemofíliások kb. 10-15%-ában szignifikánsan kevesebb a spontán vérzés (kisebb ABR), és kisebb a FVIII szubsztitúciós szükséglet. Ugyanakkor enyhe, vagy közepesen súlyos hemofíliás egyénekben a magasabb faktorszint ellenére is kialakulhatnak ismétlődő vérzések, a spontán ABR nagyobb, így a hemofíliás profilaxist igényel (26). Mindez arra utal, hogy a vérzések gyakoriságát a faktorszint mellett egyéb tényezők is befolyásolják, melyek az alábbiak lehetnek: Az F8/F9 gén mutációja: fontos a vérzésszámot illetően. Az F8 gén 0 mutációi általában súlyos fenotípussal, míg a missense mutációk enyhe vagy legfeljebb 16

középsúlyos fenotípussal járnak. A súlyos hemofíliás fenotípus esetén 74,7%-ban súlyos molekuláris defektust találtak, míg klinikailag enyhe fenotípus esetén 41,7%- ban észleltek súlyos molekuláris defektust. Hemostasissal kapcsolatos faktorok - prothromboticus faktorok: FV Leiden mutáció, Pro tein C,- Protein S,-antithrombin hiány, prothrom bin-szintet megemelő génmutáció, MTHFR polimorfizmus - egyéb hemostaticus faktorok: magasabb szöveti plazminogén aktivátor (tpa)-szint, aktivált thrombocyták aránya, FVII polimorfizmus Az irodalmi adatok a thrombophilia faktorok hatását illetően ellentmondóak és jelenleg nincs konszenzus, hogy van-e befolyásuk a hemofília fenotípusára. Patofiziológiai faktorok - hemofíliás arthropathia, gyulladásos cytokinek, angiogenesis, (vascular endothelial growth factor-vegf) Egyéb faktorok - testsúly, elhízás - pszichológiai faktorok, (stressz, szorongás) - fizikai aktivitás - szezonalitás (időjárás, hőmérséklet) A hemofília terápiája Napjainkban a hemofília kezelésének alapja a hiányzó véralvadási fehérje pótlása (szubsztitúció), mely kizárólag parenteralis (intravénás) úton történhet intézeti körülmények között és ún. kontrollált otthoni kezelés (KOK) formájában, mely utóbbi különös jelentőséggel bír a súlyos hemofíliásokban és napjainkban a hazai hemofília ellátás domináns formája. Magyarországon 1999. 01. 01. óta van lehetőség kontrollált otthoni kezelésre, melynek két formája különíthető el: on demand kezelés és profilaxis. Az on demand (vérzés esetén alkalmazott) faktorpótlás a hemofília ellátás klasszikus formája. Lényege, hogy a hemofíliás egyén faktorpótlást csak vérzés esetén kap. Ezzel ellentétben a profilaxis a véralvadási faktorkoncentrátumoknak a vérzés megelőzését célzó rendszeres bevitelét jelenti, mellyel a hemofília fenotípusát változtatjuk meg, a súlyos hemofíliát közepesen súlyos formába alakítjuk azzal a céllal, hogy a spontán ízületi és izomvérzések megelőzhetők legyenek. Az irodalmi adatok alapján mára egyértelművé vált, hogy a primer, rendszeres profilaxis a súlyos hemofíliás gyermekek optimális kezelési módja (19), mely a WHO és WFH ajánlásában is szerepel. Fontos megkülönböztetni folyamatos (állandó) és szelektív (átmeneti) profilaxist. A folyamatos profilaxis az év legalább 45 hetében történik. Primer (elsődleges), szekunder (másodlagos) és tercier (harmadlagos) formája különíthető el. Primer (elsődleges) profilaxis rendszeres, folyamatos faktorpótlás, mely 3 éves életkort megelőzően, a 2. nagy ízületi vérzés (boka, térd, csípő, könyök, váll) Hemofília ellátás napjainkban előtt kezdődik, amikor fizikális vizsgálattal és/vagy képalkotó vizsgálattal ízületi károsodás nem igazolható. A primer profilaxis legfontosabb célja az ízületi károsodások megelőzése és ezáltal az életminőség megőrzése. Szekunder (másodlagos) profilaxis rendszeres, folyamatos faktorpótlás, mely 2 vagy több nagy ízületi vérzés (boka, térd, csípő, könyök, váll) után kezdődik, fizikális és/vagy képalkotó vizsgálattal kimutatható ízületi károsodás kezdete előtt. Tercier (harmadlagos) profilaxis rendszeres, folyamatos faktorpótlás, mely fizikális és/vagy képalkotó vizsgálattal igazolt ízületi károsodás után kezdődik. Az eredmény nagymértékben függ a beteg vérzéses anamnézisétől és az ízületek állapotától. Elsősorban a középkorú felnőttekben alkalmazott profilaxis forma. A jelenleg alkalmazott profilaxis protokollok testtömeg alapú protokollok: A - hemofília: Ajánlott dózis: 25-50 NE/ttkg hetente 3x B - hemofília: Ajánlott dózis: 25-50 NE/ttkg hetente 2x A célzott szelektív profilaxis általában rövid idejű vagy epizódikus profilaxis, mely a vérzés megelőzését szolgálja egy adott magas kockázatú esemény előtt: pl. trauma, sebészet, sporttevékenység, rehabilitáció. Mind a vérzések kezelésére mind a profilaxis céljából plazma eredetű és rekombinált készítmények egyaránt adhatók. A plazma eredetű faktorkészítmények vírusbiztonsága kiváló, így vírus átvitel veszélyével a gyakorlatban nem kell számolni. A profilaxis technikai feltétele a jól kanülálható perifériás véna. Ennek hiányában centrális vénás kanül, illetve port-a-cath beültetésével lehet próbálkozni (29). Tekintettel arra, hogy mindkettő műtéti beavatkozás, mindenképpen csak az 50. expozíciós nap után ajánlott. Mindkét kanültípus esetén számolni kell részben infekciós, részben thromboemboliás szövődmények lehetőségével, mely utóbbi kockázatát különösen növeli a bypass készítmények használata! Legújabban az A-V fistulák sikeres alkalmazásáról számolnak be, amelyek kialakítása elsősorban inhibitoros hemofíliás gyermekek szubsztituciója, illetve immuntolerancia indukciós (ITI) kezelésében előnyös (20). A szubsztitúciós kezelés megtervezésekor a kiindulási faktorpótlás dózisát az alábbiak határozzák meg: beteg kiindulási faktorszintje = a hemofília súlyossága vérzés lokalizációja és súlyossága (3. táblázat) beteg testtömege korábbi hasonló vérzés lefolyása FVIII és FIX eltérő farmakokinetikai tulajdonsága Fontos hangsúlyozni, hogy a korrekt faktorpótláshoz elsősorban gyermekkorban fontos a rendszeres testsúlymérés és faktoraktivitás ismerete! A dózist a beteg individuális VIII-as, illetve IX-es faktor kinetikájának (felezési idő, recovery) megfelelően úgy kell módosítani, hogy elkerüljük azt, hogy a VIII-as, illetve IX-es faktor aktivitás (trough = völgyérték) a következő beadás előtt 1% alá csökkenjen. 17

Hemofília ellátás napjainkban Vérzés helye Ízületi és kisebb izomközti vérzés kivéve m. iliopsoas Több izmot és ízületet érintő, kiterjedt hematoma, m. iliopsoas, speciális lokalizációjú vérzések: - szájüregi - torok, nyak - alkar Elérendő faktorszint (%) Dózis (NE/ttkg) Adagolás gyakorisága (naponta) Szubsztitúció Időtartama (nap) 25-40 15-25 1-2 x 1-3 40-60 25-35 1-2 x 2-6 Baleseti, nagyobb sérülés 40-60 25-35 1-2 x 4-8 Gastrointestinalis vérzés 60-80 30-40 1-2 x 4-8 Testüregi vérzések intraabdominalis retroperitonealis intrathoracalis Központi idegrendszeri vérzés Fejtrauma Intraocularis vérzés 80-100 40-55 2 x 4-12 80-100 40-55 2 x 6-14 Haematuria 15-25 10-20 2 x 2-8 3. táblázat: Faktorpótlás különböző vérzéstípusokban Általános irányelv, hogy minden típusú vérzést kezdetben KOK keretében lehet, és kell is kezelni. Vannak azonban olyan vérzések, amelyek a későbbiek során sürgős intézeti kezelést igényelnek. Kontrollált otthoni kezelés keretében kezelhető vérzéstípusok: Ízületi vérzés (egy ízületi érintettség) Izomvérzés (nem kiterjedt) Nyitott sebek (sebészeti ellátást nem igénylő) Kezdetben kontrollált otthoni, majd sürgős intézeti kezelést igénylő vérzéstípusok: Szájüreg, nyaki régió vérzése Izomvérzés (környéki struktúrák, idegek nyomásának veszélye) Fejsérülés vagy ismeretlen eredetű fejfájás Tompa hasi sérülés (parenchymás szerv laesio veszélye) Haematuria Bármely helyről történő elhúzódó vérzés Bármely terület súlyos duzzanata M. ileopsoas bevérzésének gyanúja: jobb oldali m. ileopsoas vérzés appendicitis klinikai tüneteit utánozhatja A testtömeg alapján számolt standard profilaxis mellett is előforduló spontán vérzések (áttöréses vérzések) azonban arra utalhatnak, hogy az addig beállított terápia nem optimális és azt a klinikai kép alapján úgy kell módosítani, hogy a betegben minél kevesebb, lehetőleg nulla legyen a spontán vérzések száma. A cél tehát a vérzésmentesség megközelítése. A profilaxis mellett fellépő spontán áttöréses vérzések száma feltehetően arányos azzal az idővel, melyet a beteg alacsony (1 % alatti) faktorszint mellett tölt el (7). Ennek megfelelően pl. 6 évesnél fiatalabb hemofíliás gyermekekben az 1%-os faktorszinten eltöltött idő 10%-os növekedése az éves vérzésszám 44%-os növekedését eredményezte. Míg 10-65 éve kor között lévő betegeknél az 1%-os faktorszinten eltöltött idő 10%-os növekedése az éves vérzésszám 26%-os emelkedésével járt (7). Az ABR tehát az alkalmazott dózis, a beadás gyakorisága és az illető beteg felezési idejének függvénye. Azt, hogy hány ízületi vérzés eredményez hemofíliás arthropathiához vezető irreverzibilis károsodást, jelen ismereteink szerint pontosan nem határozható meg. Nagy valószínűséggel a vérzésszám egyénenként és életkoronként is eltérő lehet. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a korán megkezdett profilaxis mellett is előfordulnak szubklinikai vérzések melyek az arthropathia kialakulásában ugyanolyan jelentőséggel bírnak, mint a klinikai tünetekkel rendelkezők (19), és ezek kivédése csak megfelelően beállított profilaktikus terápiával lehetséges. Több közelmúltban megjelent klinikai tanulmány (5,6,25,27) szerint a testtömeg alapú standard kezelés optimális a vérzések on demand kezelésére, de költséges, nem rugalmas, és különösen a FVIII féléletidők individuális különbsége miatt nem alkalmas és nem is szükséges minden betegnek. A hemofília kezelésében így napjainkban egyre inkább előtérbe kerül a személyre szabott, individualizált profilaxis, mely a faktorpótlás dózisának meghatározásakor nemcsak a hemofíliás egyén éves vérzésszámát, és FVIII farmakokinetikáját (völgyérték) veszi figyelembe, hanem a személyes jellemzőket (életkor, életmód) és az 18

aktivitás szintjét (pl. sport tevékenység) is. Ily módon a terápia személyre szabott beállításával a vérzésszám a nullához közelíthető. Inhibitoros (gátlótestes) hemofília Az A és B típusú hemofília szubsztitúciós kezelése során a FVIII / FIX antigén szerkezet ellen neutralizáló antitestek (inhibitorok) képződhetnek, melyek alloantitestek. Általános jellemzőiket a 4. táblázat szemlélteti. A szubsztitúció során képződnek a FVIII / FIX antigén struktúra ellen IgG típusú antitestek/alloantitestek Rendszerint IgG4 nehézlánc és könnyűlánc alosztályú immunglobulinok Az antigén-antitest kötődés kapcsán nem aktiválják a komplement rendszert FVIII / FIX molekula különböző részeihez kötődnek: Gátolják a koagulációs aktivitást, illetve Lerövidítik az alvadási faktor féléletidejét a keringésben Genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatása eredményezi Döntően az első 10-20 expozíciós napon belül alakulnak ki Súlyos géndefektus (deléció, inverzió, nonsense és frameshift mutáció) esetén gyakoribbak 4. táblázat: A gátlótest (inhibitor) általános jellemzői hemofíliában Az inhibitor kialakulását, illetve jelenlétét több, klinikai tünet valószínűsítheti (5. táblázat), melyek észlelésekor azonnali inhibitor szűrés, pozitív esetben inhibitor meghatározás indokolt. A vérzékenység váratlan fokozódása Az addig alkalmazott faktor mennyiségének hatástalansága A faktorigény fokozódása A vérzékenység jellegének megváltozása Szokatlan jellegű vérzés (nyelvgyök!, retroperitoneum!) Túlérzékenységi reakciók (különösen B-hemofíliában!) 5. táblázat: Inhibitorok jelenlétét valószínűsítő klinikai tünetek hemofíliában Az inhibitoros hemofília potenciálisan életveszélyes szövődmény, mert a betegek a neutralizáló alloantitestek jelenléte miatt a szokásos faktorpótlással szemben rezisztensek. A terápiás nehézségek mellett, a kezelésnek nagy a költségvonzata, így gazdasági konzekvenciával is bír. A saját az embrionális fejlődés alatt felismert antigénekre aktív immuntolerancia alakul ki, mely nélkülözhetetlen a saját struktúrák elleni védelemben (30). A FVIII/FIX fehérje elleni immuntolerancia az embriogenezis korai szakában (első trimeszter) kezd kialakulni és a megszületést követően a saját antigénre specifikus, nagy affinitású T- és B-sejt klónok thymusban Hemofília ellátás napjainkban végbemenő szelekciójával fejeződik be. Csak a nagy affinitású T- és B-sejt klónok eliminálódnak, az autoreaktív T-sejtek a perifériás T-sejt készlet részét képezik. Ez a centrális immuntoleranciának nevezett folyamat hemofíliában nem vagy csak részlegesen működik, miután a F8/F9 gén mutációi miatt a szubsztituált normális FVIII / FIX fehérje nem prezentálódik saját antigénként. A FVIII / FIX specifikus T- és B-sejt klónok ugyanis a szervezetben maradnak nem alakul ki tolerancia és az exogén fehérjével szemben neutralizáló antitestek (IgG4 típus) alakulnak ki (30). A saját antigént (proteint) felismerő T- és B-sejteket a regulatorikus T-sejtek (Treg) gátolják. Ezek a T-reg (CD4+, CD25+) sejtek szükségesek az autoimmun betegség kialakulásának gátlásához. Hiányuk vagy csökkent működésük fatális autoimmun betegség kialakulásához vezethet. Hemofíliában a Treg sejtek gátolni tudják a FVIII-/FIX-el szembeni immunválaszt, ezzel magyarázható, hogy nem minden súlyos hemofíliás egyénben alakul ki inhibitor. Faktorpótlás során a normális exogén fehérje okozta antitest válasz ugyanis CD4+ T-sejt aktiváció segítségével valósul meg (24). CD4+ T-sejtek elsődleges aktivációját az érett dentritikus sejtek biztosítják, melyek az MHC II alosztály által az antigén fehérjéket prezentálják (antigén prezentáló sejtek és co-stimulációs molekulákat expresszálnak. A dentritikus sejtek kulcs szerepet játszanak az adaptív immunválaszban. A csontvelőben képződnek és a vérben prekurzorként keringenek. A szövetekben válnak éretlen (immaturus) dendritikus sejtekké, melyek érzékelni tudják a környezetükben végbement változásokat. Receptorés nem receptor mediálta mechanizmusokon keresztül képesek az antigén (FVIII/FIX) felvételére, mely az endocyta vesiculumokban degradálódik. Antigén peptidek képződnek, melyek az MHC II alosztályhoz kötődnek az MHC II alosztály aminosav szekvencia felismerő képessége révén. Az antigén peptid + MHCII alosztály komplexeket a T-sejt receptorok ismerik fel és azokat a CD4+ T sejtekre expresszálják Danger signal hiányában immaturus, éretlen antigén prezentáló dendritikus sejt képződik, mely nem alakul át érett dendritikus sejtté, nem expresszál ko-stimulációs molekulákat (CD40, CD80), és nem szecernál T-sejt aktiváló cytokineket (IL10, TNF-α). Az antigén specifikus T-sejtek nem aktiválódnak, következményesen nincs B-sejt aktiváció és proliferáció és így immuntolerancia alakul ki. A dendriticus sejt érése danger signalt igényel. Danger signal lehet minden olyan exogén és endogén tényező, mely az immunrendszert vészhelyzetbe hozza. Így immunológiai danger signal lehet a különböző patogének (vírus burok/baktérium sejtfal) liposzaccharid komponense, a szövetkárosodás, sejtnecrosis során felszabaduló cytokinek (IL10, TNF-α), hypoxia, ischaemia, gyulladás kapcsán szabaddá váló ATP, UTP (intracellularis nucleotidok) vagy a vérzést követően kialakuló thrombin (legfontosabb). Az aktivált (maturus) dendriticus sejtek kostimulációs molekulákat (CD40,CD80) expresszálnak és T-sejt-aktiváló cytokineket (IL10, IL12, TNF-α) is szecernálnak. Ennek eredményeként létrejön az antigén 19

specifikus CD4+ T-sejt aktiváció, mely B-lymphocyta aktivációt eredményez, következményes B-sejt proliferációval és differenciálódással (plazmasejt), melynek eredményekén antitestek termelődnek (24). Ezzel a mechanizmussal magyarázható, hogy a korai csecsemő- és kisgyermekkorban végzett nagy szövetkárosodással járó invazív beavatkozások (műtét, trauma, centrális kanül beültetés), a védőoltások, fertőzések, láz, és különösen vérzés esetén beadott nagy dózisú/és vagy hosszas FVIII kezelések hatással vannak az inhibitor képződésre A-hemofíliásokban, miután az idegen fehérje intenzíven prezentálódik és fokozza a T- és B-lymphocyta kiváltotta cellularis választ. Ugyanakkor, danger signal hiányában a rendszeres, kis dózisú FVIII infúziók az immunválasz gátlásához vezethetnek a FVIII specifikus T-lymphocyták perifériás anergiája révén. A-hemofíliában a FVIII pótlás során kialakuló immunválasz tehát két módon valósul meg: részben a részleges, vagy hiányzó centrális tolerancia, részben kostimuláció által, mely utóbbit a FVIII okozta FX aktiváció (FXa) és következményes thrombin képződés jelenti. Az inhibitorképződésben a genetikai tényezők mellett a környezeti tényezők is fontos szerepet játszanak (6. táblázat), (2,3.8,11,12,13,14,22,23). A genetikai tényezőket tekintve fokozott kockázatot jelentenek A-hemofíliában az F8 gén null mutációi (nagy deléciók, inverziók, nonsense mutációk), az inhibitorra pozitív családi anamnézis és a nem kaukázusi etnikumhoz tartozás továbbá immunválasz gének közül a TNF-α, illetve IL-10 polimorfizmus. Míg a hajlamosító genetikai faktorok nem befolyásolhatók, addig a danger signal hatással bíró környezeti tényezők befolyásolhatónak tűnnek. Ezen alapszik a német gyermekgyógyászok (G. Auerswald, K.Kurnik) által kidolgozott, a korábban még nem kezelt (previously untreated patients = PUPs) hemofíliás kisgyermekek korai, rendszeres kis dózisú profilaktikus kezelése (Bréma-München protokoll) (4,17,18), melyet hazánkban 2008-ban implementáltunk és azóta eredményesen alkalmazunk (16). A kezelési protokoll lényege súlyos A-hemofíliás kisgyermekekben az inhibitor képződés kockázatának minimalizálása FVIII tolerancia kialakítása és a danger signal hatások egyidejű kivédése révén. Hajlamosító genetikai tényezők FVIII mutáció típusa Inhibitor a családban Hemofília súlyossága Fajta / etnikum Immunválasz-gének polimorfizmusa (IL-10 134 pozitív; TNF-α A2 pozitív; CTLA4-318T negatív) 6. táblázat: Az inhibitor képződés rizikótényezői Hajlamosító környezeti tényezők Életkor az 1. expozíciókor Immunológiai hatás (fertőzések, védőoltások) Kezelés (profilaxis / on demand) Kezelés intenzitása (FVIII dózis és gyakoriság) Invazív klinikai beavatkozások (sebészeti műtét, port-a-cath beültetés) Hemofília ellátás napjainkban Az inhibitor megjelenésének kockázata hemofíliában korfüggő, az első néhány expozíciós nap (exposure day = ED: egy naptári nap, amelyen a beteg egy vagy több faktorpótlásban részesül) után a legnagyobb. Az összes inhibitor fele a 15. expozíciós nap előtt jelenik meg, a másik fele pedig gyorsan csökkenő előfordulás mellett ezután viszonylag hamar kialakul. Az 50. expozíciós napon az inhibitor képződés kockázata 1% alá csökken. A 100. ED után az inhibitor képződés kockázata elhanyagolható (14). Fontos megjegyezni, hogy a faktorváltás nem fokozza az inhibitor kialakulás kockázatát, és az eddigi irodalmi adatok alapján nem mutatható ki különbség a plazma eredetű, illetve rekombinált készítmények között sem (10,21). (A szerkesztőség megjegyzése az irodalomjegyzék után található.) Korai, kis dózisú rendszeres inhibitor megelőző profilaxis korábban még nem kezelt súlyos A-hemofíliás kisgyermekekben (4,17,18): Korábban még nem kezelt betegek (PUPs: previously untreated patients) azok, akikben a kis dózisú rendszeres profilaxis megkezdéséig még nem történt faktorexpozíció. Korai (10-12 hónapos életkorban) rendszeres profilaxis megkezdése javasolt azokban a PUPs hemofíliásokban, akikben súlyos FVIII génmutáció, illetve súlyos hemofília igazolható (függetlenül attól, hogy a molekuláris genetikai vizsgálat eredménye rendelkezésre áll- e) lehetőség szerint már az első kisebb vérzések (csak bőr és kötőszöveti vérzések, kisebb hematomák) után (1. ED), de legkésőbb a 2. ED után függetlenül vérzés jelenlététől. fontos: ne súlyos vérzésre történjen az első FVIII kezelés! Az első 20 expozíciós napon amikor az inhibitor kialakulás kockázata a legnagyobb kerülni kell: a magas FVIII szint kialakulását, melyet gyakori FVIII infúzió, és magas FVIII dózis eredményezhet ennek megfelelően az ajánlott szubsztitúciós FVIII dózis: 25 NE/ttkg, melyet mindig a hét azonos napján adjunk a kezelés megszakítása nélkül (az első 50 ED = FVIII tolerancia kialakítása) sebészeti beavatkozást (port-a cath beültetést is!) faktorvédelemben történt védőoltásokat: FVIII adás napján védőoltást ne adjunk! i.m. adott védőoltásokat (izomközti vérzés, fertőzés veszélye): i.m. adás helyett a védőoltások s.c. adása indokolt, melynek révén kisebb a szövetkárosodás kockázata, potenciálisan kisebb lesz a sérült sejtekből származó danger signal aktiváló szerepe is. lázas állapotban történő faktorpótlást: láz esetén a lázat 38 o C alá kell csökkenteni. Lázcsillapításhoz elsődlegesen választandó gyógyszer a Paracetamol. Hatástalanság esetén Amida zophen tartalmú készítmények adása jön szóba. A láz megszűnte után a profilaxist halasztás nélkül adjuk meg! 20