ALSÓ TÁPCSATORNAI MOTILITÁS ZAVAROK Czimmer József PTE Klinikai Központ I. sz. Belgyógyászati Klinika Belgyógyászati Kötelező Szintentartó tanfolyam Székesfehérvár, 2014. március 28.
Funkcionális bélbetegségek (FBD s) Rendszerezésüket 1998 óta kritériumrendszerbe foglalják konszenzus konferencia és kutatási eredmények alapján: Maastricht, Róma I-II-III. (IV.:2016 EBM!) Cél a pozitív diagnózis elérése szemben a hagyományos megterhelő és költséges kizárásos metódussal. Kóros tünetekkel jelentkeznek, de a strukturális betegségekkel szemben a diagnosztika és a terápia eredményei is szerényebbek. Pszichológiai, intrapszichés, szociokultúrális faktorok felerősíthetik a megélt panaszokat, súlyos ill. fenyegető jellegűvé téve azokat, akadályozva a normális életvitelt.
Római-III klasszifikáció 2006 -funkcionális bélbetegségek- A. Funkcionális nyelőcső megbetegedések B. Funkcionális gastroduodenalis megbetegedések C. Funkcionális bélbetegségek D. Funkcionális hasi fájdalom szindróma E. Funkcionális epehólyag és Oddi sphincter megbetegedések F. Funkcionális anorectalis betegségek G. Funkcionális megbetegedések neonatalis korban és kisdedeknél H. Funkcionális megbetegedések gyemekkorban és serdülőknél www.romecriteria.org
Patofiziológia Genetikai predispositio Motilitás, gyulladás-szenzitizáció polymorphismus: Alacsony IL-10 szint -antiinflammatorikus cytokin, mucosa neuralis sensitivitás serotonin reuptake transporter polymorphismus változó szerotonin szint, változó reakció 5-HT blokkoló ágensekre, 5-HTT LPR alfa2-adrenoreceptor polymorphismus motilitás változás G-protein (C825T) b3 subunit KIR reguláció módosulása Affektív / fájdalom moduláció hypothalamus-hypofízis- corticotrophin-releasing hormon tengely reaktivitása (pl.: serotonin reuptake transporter polymorphismus szerepe a hangulatzavarokban) Pszichiátriai co-morbiditás: depressio, pánik, PTSD
Patofiziológia Korai családi környezet: Családi halmozódás, korai tanult faktorok rizikótényezők FGID-re (többször viszi IBS szülő a gyerekeit orvoshoz ) Pszichoszociális faktorok: (1) A pszichológiai stressz fokozza a GE tüneteket (2) Nem a betegséget alakítják ki, hanem modulálják a beteg tapasztalatait, viselkedését és a kórkép klinikai kimenetelét. (3) Családi, kulturális és szociális faktoroknak palliatív hatása lehet a betegség megélésében
Patofiziológia Abnormális motilitás Egészséges egyénekben heves érzelmi- vagy környezeti (stressz) hatás fokozott motilitást vált ki a nyelőcső-, gyomor- vékony- és vastagbelekben. FGID: fokozott a motilitási válasz, amely korrelál GE tünetekkel, mint hasmenés, székrekedés, hányás, DE a hasi fájdalommal nem találtak ilyen összefüggést.
Patofiziológia Visceralis hypersensitivitás Segít magyarázni a fájdalom és a motilitási zavarok közötti gyenge korrelációt. Normál intestinalis funkciókkal szemben is emelkedett lehet az érzékenység! (( a normális fáj )) Jellemzően alacsonyabb fájdalomküszöb mérhető ballon disztenziós teszttel (BAROSTAT). A visceralis hypersensitivitás fokozódhat FGID-ben =sensitisatio vagy stimulus hyperalgesia. Mindezek a mucosa és a myentericus plexus megváltozott receptor szenzitivitása révén alakulnak ki, amelyet a mucosa gyulladás, hízósejt degranulatio, megnövekedett serotonin aktivitás vált ki, és lehetséges szerepe van a bakteriális túlnövekedésnek és az infekcióknak is (Barbara G.et al Gastroent. 2004., Spiller RC et al. Gastroent. 2003, Chadwick VS et al Gastroent. 2002.)
Patofiziológia Gyulladásos folyamatok Bélnyálkahártya vagy enteralis neuralis plexus gyulladása predisponál tünetek kialakulására IBS betegek >50%-ánál emelkedett a mucosa aktivált gyulladásos sejtaránya Atópiás IBS-új alcsoport? allergia rontja a tüneteket 1/3 IBS akut enteralis infekcióval kezdődik! 25% akut enteralis infekciót (átmeneti) IBS-szerű tünettan követ(!) IBD-ben gyakoribb az IBS karakterisztika (Crohn s, aktív, remissióban is, IBD-ben is kezelni kell!) Halpin SJ et al. Am.J.Gastroent. 2012
Patofiziológia Baktérium flóra Egy lehetséges faktornak tartják egyes eredmények alapján a bakteriális túlnövekedést vagy a megváltozott flórát: IL10/IL12 arányt változtatott meg a Bifidobacter infantis adása egy tanulmányban (O Mahony L et al. Gastroenterol. 2005) Agy-bél interakciók (KIR-EIR) neuropeptidek az agy-bél tengelyben (CRF receptor agonisták)- modulátorok szerotonin kulcsszerepe Enkephalinok, opioid agonisták, substance P, calcitonin generelated polypeptid, cholecystokinin, neurokinin receptor és sokan mások
CSOPORTOSÍTÁS -vastagbelet érintő funkcionális betegségek- C. Funkcionális bélbetegségek D. Funkcionális hasi fájdalom szindróma F. Funkcionális anorectalis betegségek
C. Funkcionális bélbetegségek C1. Irritábilis bél szindróma C2. Funkcionális hasi puffadás C3. Funkcionális székrekedés C4. Funkcionális hasmenés C5. Nem csoportosítható funkcionális bélbetegségek
C1. Irritábilis bél szindróma (IBS) Definíció: Az IBS egy funkcionális bélbetegség, amelyben a hasi fájdalom vagy dyscomfort széklet ürítéssel vagy széklet habitus változással és rendellenes székürítéssel társul. Epidemiológia: Felnőttek 10-20%-ánál előfordulnak IBS tünetek -Spiller R et al Gut 2007 Női predominancia (preval. nők 14-24%, ffi 5-19%) -Thomson WG et al. Gut 2000 Gyakori átfedés más funkcionális betegségekkel Csökkenti az életminőséget, növeli az eü.kiadásokat (+20-30% rendelési munkaidő) Patofiziológia: ld. korábban.
C1. Irritábilis bél szindróma (Róma III.) Diagnosztikus kitériumok: Legalább 3 napig havonta az elmúlt 3 hónap során hasi fájdalom vagy dyscomfort ÉS legalább 2 feltétel az alábbiak közül: 1. Javulás székletet követően 2. Panaszkezdettel összefüggő székletszám változás 3. Panaszkezdettel összefüggő széklet állag változás (*Bristol skála)
C1. Irritábilis bél szindróma (IBS) ALTÍPUSOK: 1. Székrekedés predomináns IBS (IBS- C) kemény vagy bogyós széklet >25%-ban és laza (kenőcsös) vagy vizes széklet <25% székelés során 2. Hasmenés predomináns IBS (IBS-D) laza (kenőcsös) vagy vizes széklet >25% és kemény vagy bogyós széklet <25% 3. Kevert/alternáló IBS (IBS-M) kemény vagy bogyós széklet >25% és laza (kenőcsös) vagy vizes széklet >25% 4. Nem tipizált IBS (IBS-U) széklet konzisztencia változás nem egyértelmű az IBS-C, D, vagy M kritériumok alapján
Széklet morfológia: hát, hogy miről is beszélünk
C1. Irritábilis bél szindróma (IBS) Diagnosztika: Kor- és tünetfüggő szűrő tesztek javasoltak: Laborok, széklet leoltások (Giardia is!), H2 kilégzési tesztek, IgE, széklet calprotectin, coeliakia serologia, kereső étrend, cholestyramin-teszt, colonoscopia (kor- és anamnézis függő!), pancreas exocrin funkció DDg: coeliakia, laktóz intolerancia, étel intolerancia, microscopicus colitis, IBD, SIBO, giardiasis, neoplasiák. Heartburn, fibromyalgia, fejfájás, hátfájás, genitourinalis tünetek stb. gyakran társulnak IBS-sel nehezítve a kivizsgálást. Súlyos esetben tercier centrumban motilitási vizsgálatok.
OBSTIPATIO -C3. Funkcionális székrekedés- Definíció: A funkcionális székrekedés olyan funkcionális bélbetegség, amely során perzisztálóan nehezített, ritka vagy láhatóan inkomplett a defekáció és nem meríti ki az IBS kritériumat. Szubjektív és objektív definíciók léteznek: (1) nehezített, kemény széklet, érzés van de nem jön a széklet ; (2) Heti <3 széklet, <35g/nap széklet, >25% székelési időnek a kinyomással töltött idő; (3) Megnyúlt teljes bél vagy colon tranzit idő (norm. 1-3 nap).
OBSTIPATIO -C3. Funkcionális székrekedés- Epidemiológia: Átl. az emberek 27%-a székrekedéses. De! ha Római I. kritérium + betegpanasz + colon transit időt nézünk együtt, akkor 2% a prevalencia
OBSTIPATIO -C3. Funkcionális székrekedés- Diagnosztika: Először tisztázzuk mit ért székrekedésen a beteg! Manuális segítség szükségessége anorectalis betegségre utal, de nem magbízható. A tranzit időt a Bristol skálával is becsülhetjük. Mérlegelendők a beteg tünetei, általános egészségi állapota, étrendje (rosttartalom!), társbetegségek (hypothyreosis!), pszichés status, gyógyszerszedés. Laborvizsgálatok ritkán segítenek (DM, PM betegség) Colonoscopia >50év, új tünet, alarm jelek, pozitív családi anamnézis esetén (organikus okok!). Sikertelen rostpótlás teszt esetén funkcionális kivizsgálás: colon transit teszt, normál transit esetén anorectalis manometria, ballon expulsios teszt, defecographia
OBSTIPATIO -C3. Funkcionális székrekedés- Diagnosztikus kritériumok: (1) Legalább 2 az alábbiak közül a. >25%-a a székürítésnek a kinyomás b. >25%-ban kemény vagy bogyós széklet c. >25%-ban inkomplett evacuatio érzés d. >25%-ban anorectalis elakadás/szűkület érzés székeléskor e. >25%-ban kézi segítség szükséges székeléskor f. <3 széklet/hét (2) Laza széklet ritka hashajtó nélkül (3) Nem felel meg kellően az IBS kritériumoknak
Diagnosztikus algoritmus
Diagnosztikus algoritmus szint 1 (családorvos)
Diagnosztikus algoritmus szint 2 (gasztroenterológia centrum)
Diagnosztikus algoritmus szint 2/3 (gasztroenterológiai és sebészeti centrum)
Colon transit teszt (CTT) Szilárd radiopaque markerekkel vizsgáljuk a teljes GI (benne a colon) tranzitidőt. Több módszer létezik, az eredmények lényegében hasonlóak.
Normál tranzit: CTT 1. nap 3. nap
Lassú tranzit: CTT 7. nap
Anorectalis manometria
Defecographia -evacuatios proctographia-
OBSTIPATIO -C3. Funkcionális székrekedés- Terápia alcsoport-függő, de jellemzően a sorrend és a lehetőségek: a rostpótlással kezdődnek (napi 2-6 gramm), majd sós és ozmótikus hashajtók, majd irritáns, stimuláló hashajtók következnek (sennosid, difenilmetán-származékok, fenolftalein stb.). prokinetikumok biofeedback műtéti megoldások (colectomia, gát rekonstrukció)
Terápiás algoritmus -1
Terápiás algoritmus -2
C4. Funkcionális hasmenés Definíció Folyamatos vagy rekurrens, fájdalom vagy dyscomfort nélküli laza vagy kenőcsös székürítés. Diagnosztikus kritérium >75% széklet laza vagy kenőcsös, nincs fájdalom. Terápia Diétás megszorítások (sorbitol, coffein, ismerten provokáló ételek), empírikus obstipánsok (lopermid, diphenoxilat), USA: alosetron, EU: cholestyramin Prognózis Kérdéses, általában önkorlátozó.
F. Funkcionális anorectalis kórképek F1. Funkconális széklet inkontinencia F2. Funkconális anorectalis fájdalom F2a. Chronicus proctalgia F2a1. Levator ani syndroma F2a2. Nem osztályozható anorectalis fájdalom F2b. Proctalgia fugax F3. Funkconális székelési zavar F3a. Dyssynergiás székelés F3b. Elégtelen defekációs nyomás
F1. Funkconális széklet inkontinencia Definíció Minimálisan 3 hónapja fennálló kontrollálatlan széklet ürülés. Epidemiológia 2,2-15 %, 45% szociális otthonokban. Diagnosztikus kritériumok (gasztroenterológia)
F1. Funkconális széklet inkontinencia Etiológiai faktorok keresése Endoszkópia Anorectalis manometria Analis endosonographia Defecographia Kismedensei MRI N. pudendus ENG, vékonytű EMG
F1. Funkconális széklet inkontinencia Terápiás lehetőségek Székletállag rendezése székletfogókkal Biofeedback (relatíve jó eredmények) Sacralis idegek elektrostimulációja
IBS terápia Ashburn et al. Nature Reviews Drug Discovery 5, 99 100 (February 2006) doi:10.1038/nrd1961
Székrekedés domináns IBS kezelése Rostok: szárított búzacsíra 45g, zabkorpa, psyllium, szolubilis rostok széklet konzisztencia javul és tömege nő, azonban nem hatásos hasi fájdalomra és az IBS egyéb tüneteire. Ruepert et al. Cochrane Database Syst Rev 2011 Laxatívumok: sós, ozmotikus hashajtók, polyethylen glycol (PEG) Székletszámot növelik, a hasi fájdalmat érdemben nem befolyásolják. Khoshoo et al. Aliment Pharmacol Ther 2006
Székrekedés domináns IBS kezelése Prokinetikumok: 5-HT1P, 5-HT3, 5-HT4 receptor játszik szerepet a gasztrointestinalis traktus motilitás szabályozása és érzékelésében 5-HT4: enteralis neuronok és simaizom sejteken találhatók; 5-HT4 receptor stimuláció: acetylcholin felszabadulás, prokinetikus hatás Dopaminerg antagonista és cholinesterase inhibitorok: felső- és alsó gasztrointestinalis traktus motilitását fokozzák,a tranzit időt csökkentik Prosecretoros hatású szerek: 2-es típusú chlorid csatorna (CIC-2) aktivátor; CIC-2 csatorna gasztrointesztinalis parietalis sejteken, vékony- és vastagbél epitheliális sejteken; CIC-2 csatornák aktiválásra chlorid elválasztás nő, amelyet passzív paracellularis nátrium és víz secretio követ; béltartalom folyadék tartalma nő, bél tranzit idő csökken Guanylate cyclase-c agonista: cgmp aktiválás, cysticus fibrosis transmembran regulator csatorna aktiváció, intesinalis chloride secretio
5-HT4 agonisták Tegaserod (ZELNORM 2x2-6 mg): kivonták USA és Kanadában (tct aggregatiót fokoz; myocardialis infarctus, instabil angina, cerebrovascularis történések), IBS-C és IBS-M minden fő tünetet javít. Prucaloprid (RESOLOR - Belgium): 2x1-2 mg Mosapride (1210 generikum, 33 cég gyártja, pl.mosafe 3x5 mg): rectosigmoidealis barostat vizsgálattal a fájdalom percepció küszöb, és a simaizom motilitás javul Pumosetrag (parciális 5-HT3 agonista): minimális felszívódás, localis hatás
PROSECRETOROS SZEREK Lubiprostone (AMITIZA) Mellékhatás: hányinger (8%), hasmenés(6%), fejfájás (2x8 ug dózis mellett) Szignifikánsan javítja az IBS valamennyi tünetét, így széklet konzisztenciát, székrekedés súlyosságát, hasi fájdalmat, életminőséget. USA: 2x8 mcg, nők, >18 év, IBS-C Japan, GB, Svájc: 2x24 mcg (Chronic Idiopathic Constipation -CIC)
DOPAMINERG ANTAGONISTA Itopride (GANATON-Abbott, 150 mg): nincs még FDA engedélye, GB sem, mert kevés a klinikai adat PPI mellett is alkalmazzák prokinetikumként
Guanylate cyclase-c agonista Linaclotide (LINZESS, FDA-2012, CONSTELLA 1x290 mcg Németo.) Csökkenti a visceralis hyperszenzitivitást, ezáltal csökkenti a fájdalmat. Javítja a vastagbél tranzit idejét (Johnston JM et al. Curr Med Res Opin. 2012) Plecanatide Javítja a széklet számot, a széklet konzisztenciáját, és a hasi diszkomfort érzést (Shailubhai K et al, Am J Gastroenterol 2010;105:S487-S488)
EPESAV MODULÁTOROK Chenodeoxycholsav (CDCA): fokozza a bél motilitását és tranzit idejét javítja a széklet számot, széklet konzisztenciáját, Mellékhatás: hasi fájdalom (40 %!!) (Rao AS et al, Gastroenterology 2010;139:1549-1558)
Hasmenés domináns IBS kezelése Székletfogók: loperamid, diphenoxylate Loperamid: tranzit idő csökkentés, víz és ion abszorpció fokozása székletszám csökken, széklet konzisztenciája javul DE: nem befolyásolja a hasi fájdalmat Diphenoxylate: nincs tanulmány IBS kapcsán
Hasmenés domináns IBS kezelése Alosetron (LOTRONEX): 5-HT3 antagonista -vékonybél tranzit ideje nő -csökkenti az intestinalis szekréciót -nő a vastagbél tranzit idő (Talley NJ et al. Dig Dis Sci 1990;35:477-480) Csökkenti a székletszámot, a sürgető érzést és a fájdalmat nők esetén IBS-ben Mellékhatás: székrekedés, ischaemiás colitis (Chang L et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1069-1079) Ramosetron: szignifikánsan javítja a a beteg tüneteit (fájdalmat, székletszámot) Nem ismert iscahemiás colitist, súlyos székrekedést okozó mellékhatása. Japánban van forgalomban, USA-ban nincs. (Chey W. et al. Gut and Liver 2011;5:253-266)
SPAZMOLYTICUMOK Hyoscin (BUSCOPAN) Cimetropium (HISTODIL) Pinaverin (DICETEL), mebeverin (DUSPATALIN) Otilonium bromid (SPASMOMEN) -Rövid távon javítják a hasi görcsöt, diszkomfort érzést -Elsősorban intermittáló, étel provokálta fájdalom oldására jó hatásúak. -Kevésbé hatékonyak folyamatos hasi fájdalom esetén. Mellékhatásaik: szájszárazság, vizelet retenció, székrekedés, szédülés Időseknél kerülendőek! (zavartság) (Chey W. et al. Gut and Liver 2011;5:253-266)
PSZICHOTRÓP SZEREK Triciklikus antidepresszáns (TCA) Selectiv serotonin reuptake inhibitor (SSRI) Serotonin-norepinephrin reuptake inhibitor (SNRI) Hatás: -fájdalom percepció modulációja -hangulat stabilizálás -társuló pszichiátriai tünetek kezelése -felmerül direkt hatás a GI motilitásra és szekrécióra (Chey W. et al. Gut and Liver 2011;5:253-266)
PSZICHOTRÓP SZEREK Tricyclicus antidepresszánsok: amitriptylin, imipramine IBS valamennyi tünetét javítja Mellékhatás: székrekedés, tachycardia, vizelet retenció, szájszárazság, insomnia, rémálmok, agitáció-lassú titrálás szükséges SSRI: citalopram, fluoxetin, paroxetin (újabban >20 mg-nál megnyúlt QT!!) Jobb anxiolyticus hatás, kedvezőbb mellékhatás profil. SSRI szerek javítják a vékonybél- és a colon tranzit időt. Székrekedés domináns IBS esetén jobb SNRI: duloxetin, venlafaxin Venlafaxin egészséges emberek esetén csökkenti a colon tónusát, fokozza a colon compliance-t Nagy, randomizált klinikai vizsgálat nem történt IBS-es betegekkel. (Chey et al Gut and Liver 2011;5:253-266)
ALTERNATÍV TERÁPIÁK Herbal terápiák: Paprika olaj, Mentha piperita extractuma, calcium csatorna blockoló hatása révén simaizom relaxációt okoz. (Hills JM et al Gastroenterology 1991;101:55-65) Herbál terápia hatásosságáról szóló tanulmányok több, mint 90 %-a Kínából származik, minőségük, megbízhatóságuk eltérő. Pszichoterápiák cognitív viselkedés terápia standard pszichoterápia Hipnoterápia Symptom score és életminőség indexben szignifikáns javulás Gyomor ürülési idő, vékonybél tranzit, vastagbél tranzit, antroduodenalis manometria: nincs változás Akupunktúra: szerotonin út moduláció az insulában illetve hangulat modulálás a thalamusban (Winnie CW et al J Neurogastroenterol Motil 2012;18:305-315)