Korai stressz és sérülékenység. Tóth Máté, PhD MTA KOKI Magatartás Neurobiológia Osztály

Átírás

1 Korai stressz és sérülékenység Tóth Máté, PhD MTA KOKI Magatartás Neurobiológia Osztály

2 Korai stressz és sérülékenység + =

3 Biológiai dinamika folyamatos kölcsöhatásban akörnyezettel

4 Pszichiátriai zavarok kialakulása: örökölhetőség és környezet szerepe

5 Kiket érint?

6

7

8 Mikor van probléma?

9 Mismatch, mint probléma

10 (Schmidt, 2011)

11 Korai életkor, felkészülés az ÉLET-re Miért olyan különleges a korai életkor? Mélyreható, hosszútávú változások, hatások azonban Nem egy kis felnőtt, nem egy kis felnőtt agy Okok: Disztális ok (funkció): Evolúciós stratégia, funkció (lsd mismatch) Proximális ok (mechanizmus): Éretlenség? Plaszticitás?

12 Neoténia, mint adaptív stratégia Elnyújtott fiatalkor, főleg idegrendszerileg Nyitott periódus a környezeti tényezőkre Egyre komplexebb feladatok, humán evolúció (Dunbar-féle szociális agy hipotézis) Posztnatális hatások fontossága

13 Neoténia, mint adaptív stratégia Komplex feladatok megkívánják: környezetfüggő, flexibilis fejlődés Behatásfüggően alakítja az idegrendszeri hálózatokat Optimalizálás a felnőttkorra Probléma? Igen, ha mismatch van a korai és későbbi időszak között Igen, ha túlzott mértékű

14 Hogyan jelenik ez meg az agyban? Mechanizmusok: Plaszticitás Idegsejtek száma nagyobb, mint felnőttkorban Neurális darwinizmus : csak a szükséges maradhat Pályák, szinapszisok, kapcsolatok használattól függően épülnek és eliminálódnak (pl. LTP)

15

16 (Gilmore et al., 2006)

17 Növekvő agy Növekvő konnektivitás Elimináció létszámban (Giedd et al., 1999)

18

19 Hetrokronicitás: különböző régiók és hálózatok eltérő időbeli érése

20 Skizofrénia: Abnormális kérgi fejlődés (Insel et al., 2010)

21 Serdülőkori érés: inhibitioninterneuronális-network

22

23 Hogyan jelenik ez meg az agyban? Mechanizmusok: Plaszticitás Ok, de hogyan? Mi mediálja?

24 Környezet miként befolyásolja mindezt? 1.szint: Génexpresszió Epigenetika

25

26 Genetika Környezeti hatások Géneexpresszió: Transzkriptóm Proteom

27 Genetika Környezeti hatások Géneexpresszió: Transzkriptóm Proteom Fejlődésbeni trajektóriák befolyásolása (pl): 1. Brain derived nerotrophic factor (BDNF) 2. Arborizáció/szinaptikus változások/pruning 3. Network kiépülése, LTP, excitabilitás

28 Korai stressz és sérülékenység: Genetikai és környezeti faktorok +

29 Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz

30 Endogén vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz (Wang et al., 2005)

31 Stresszor függő hatások (Vyas et al., 2002)

32 Régió függő hatások (Vyas et al., 2002)

33 Sejttípus függő hatások (Vyas et al., 2002)

34 Kortikoszteron / CRF (Ivy et al., 2010)

35 És ez valóban így megy? CRF szintje magas PTSD-ben és Gyermekkori traumát követően (évtizedekkel) (Baker et al., 1999; Lee et al., 2005)

36 Funkcionális következmények (Mitra et al., 2009)

37 Funkcionális következmények emberben: fmri Emotional/sexual abuse Főleg limbikus területek: PFC, hippocampus, amygdala (Heim et al., 2013)

38 Funkcionális következmények emberben: fmri (Dannlowski et al., 2012)

39 Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény

40 Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény

41 Korai stresszt követő hatások: ok vagy következmény

42 Fejlődéskori szenzitivitás: hosszútávú hatások (Toth et al., 2014)

43 Average z-score Elkerülő magatartás mértéke Fejlődéskori vulnerabilitás: hosszútávú látens hatások Males (Toth et al., 2015) *

44 Stressz reaktivitás: ott van sok zavarban, de bonyolult

45 Egy újabb péda: GR metiláció öngyilkosokban (Gowan et al., 2009)

46 Családi halmozódás kérdése: Transzgenerációs hatások +

47 GR metiláció bántalmazott nők gyerekeiben: transzgenerációs hatások 1. példa: prenatális hatások (Radtke et al., 2011)

48 2. példa: Posztnatális hatások Anyai magatartás és stressz reaktivitás

49 Anyai magatartás és stressz reaktivitás (Weaver et al., 2004)

50 2. példa: Posztnatális hatások Anyai magatartás és stressz reaktivitás

51 Nézd meg az anyját vedd el a lányát! (Champagne, 2008)

52 Korai stressz transzgenerációs hatásai: Apai és anyai hetediziglen Inzultus (Franklin et al., 2010)

53 Korai stressz transzgenerációs hatásai: Apai és anyai hetediziglen

54 Apai és anyai hetediziglen : csíravonal epigenetikai programja F1 sperm F2 brain (Mansuy, 2012)

55 Holocaust túlélők gyerekeinek kérdése: Paternális hatások (Bale et al., 2013)

56 Krónikus erős stressznek kitett apák sperma mirns változásai

57 9 kiválasztott mirns rekapitulálja a paternális stressz hatásokat (Bale et al., 2015)

58 Endogén Bántalmazás vulnerabilitás + környezet: Gén x Stressz CRFR1 polimorfizmus FKBP5 polimorfizmus (Bradley et al., 2008)

59 Szerotonin transzporter: short/long allél (Caspi et al., 2003)

60 Cycle of violence : MAOa gén polimorfizmus (Caspi et al., 2003)

61 Összefoglalás (Allélok, polimorfizmusok) Monoaminerg aktivitás 5-HT transzporter MAOa és COMT Stressz rendszer CRF és GR receptor Plaszticitás BDNF Anyai hatások Apai hatások Korai stressz

62 Plaszticitás hosszútávú hatásai: Használható-e visszafelé? Korai plaszticitás fogékonnyá teszi az idegrendszert Korai hatások hosszútávú hatással bírnak Terápia nehézségei, rezisztencia, visszaesés problémája Könnyebb-hatékonyabb kezelés fiatalkorban Re-wiring the brain?

63 Plaszticitás hosszútávú hatásai: Használható-e visszafelé? Antidepresszáns selective serotonin reuptake blockers (SSRIs) lassan és késleltetve hatnak Hogyan hatnak?

64 Köszönöm a figyelmet! Kérdés?