Az immunológia alapjai (2016/2017. II. Félév)

Az immunológia alapjai (2016/2017. II. Félév)

A CELLULÁRIS IMMUNVÁLASZ ÉS EFFEKTOR FOLYAMATAI

http://www.nobelprize.org/ Az adaptív immunválasz során a B- limfocitákból plazmasejtek keletkeznek, melyek az aktiváló antigénnel fajlagosan reagáló, az adott sejt BCR-ával azonos specificitású ellenanyagot termelnek. Ehhez az esetek többségében szükség van az ugyanazon antigénből származó peptiddel stimulált T H -sejtekből felszabaduló limfokinekre is. A kialakuló immunkomplexek egyrészt a komplementrendszer aktiválása útján, másrészt pedig az ellenanyaggal ill. komplement eredetű fragmentumokkal opszonizált antigének fagocitózisa révén eliminálódnak. Az immunválasznak ez a formája a humorális immunválasz, mely elsősorban az extracelluláris kórokozók leküzdésében alapvető fontosságú.

A celluláris immunválasz főként intracelluláris patogének elpusztítására irányul, melynek a fertőzött, ill. megtámadott sejt is áldozatul esik. E folyamat végrehajtó sejtjei elsősorban aktivált T-limfociták és makrofágok. A T-limfociták két fő szubpopulációja, a Th- és a Tc-sejtek a feldolgozott antigénből származó peptideket csak abban az esetben ismerik fel, ha azok az APC-k, ill. a célsejtek MHC-molekuláihoz kötődve prezentálódnak

http://www.nobelprize.org/ A T limfociták MHC által korlátozott antigén-felismerő képességét, azaz az MHC restrikció jelenségét elsőként Zinkernagel és Doherty 1974-ben igazolta; felfedezésüket 1996-ban Nobel-díjjal ismerték el. Kísérleteikben ismert MHC-géneket hordozó homozigóta beltenyésztett egerek vizsgálatával megállapították, hogy vírusfertőzés hatására T-sejtközvetített immunválasz alakul ki, és a vírussal fertőzött állatokból izolált citotoxikus T-limfociták csak a fertőzést okozó vírussal előkezelt sejteket pusztítják el, vagyis működésük vírus-specifikus. Ha ugyanazzal a vírussal az MHC-gének tekintetében eltérő beltenyésztett egértörzsből származó sejteket fertőztek meg, akkor a citolitikus hatás elmaradt, mert a vírusspecifikus T-limfociták csak olyan vírussal fertőzött sejteket pusztítottak el, amelyek a T-sejtekkel azonos MHC-molekulákat hordoznak. Így a vírusspecifikus T-sejtek működése az antigénspecificitás mellett MHC-specifikusnak is bizonyult. E megfigyelésekből arra következtettek, hogy a vírusantigének T-sejtek általi felismerésében a saját, vagy kompatibilis MHC-molekulák is részt vesznek. A T-limfociták ún. kettős specificitásának, vagyis a vírusantigén és a saját MHC együttes felismerésének molekuláris hátterét csak jóval később sikerült felderíteni.

Antigén-felismerés B- és T-limfociták által Alapvető különbség van a B- és a T-sejtek által történő felismerés között: míg az előbbiek az antigén natív formájával reagálnak, addig az utóbbiak csak az APC-k által átalakított, és azok MHC-molekuláin bemutatott peptideket ismerik fel. A TCR az antigén fajlagos felismerése során kettős funkcióval rendelkezik: egyidejűleg ismeri fel a genetikailag meghatározott sajátot, valamint a szervezetbe bejutó vagy ott képződő idegen fehérjékből származó fragmentumokat.

A naiv antigén-specifikus T-limfociták in vivo aktivációja térben és időben jól szervezett, egymást követő folyamatok sorozata, melynek fő lépései a következők: 1. az antigén bejutása fertőzés, sérülés vagy gyulladás révén; 2. a leukociták kemokinek általi toborzása az antigén bejutási helyére; 3. a szöveti APC-k elsősorban a DC-k aktivációja és migrációja a helyi nyirokszervekbe; 4. a cirkuláló, naiv, antigén-specifikus T-limfociták toborzása és csapdába ejtése a nyirokszervekbe vándorló DC-k által bemutatott MHC-peptid-komplexek és adhéziós molekulák révén; 5. a T-limfociták polarizációja és az immunológiai szinapszis kialakulása; 6. a DC-k és a T-limfociták kétirányú kölcsönhatásától függő T-sejt-aktiváció és differenciáció; 6. az effektor T-sejtek kialakulása és migrációja.

Az aktivált DC-k és a naiv T-limfociták kölcsönhatása a perifériás nyirokszervekben 1. A szervezetbe kerülő antigéneket és/vagy patogéneket a konvencionális szöveti DC-k kebelezik be. 2. A fertőzés és/vagy gyulladás hatására a veleszületett immunitás sejtjei (neutrofil granulociták, makrofágok, NK-, NKT-, γδ-t-sejtek) feldúsulnak az érintett szövetben, gyorsan aktiválódnak, közvetlen kapcsolatot teremtenek a DC-kel, és citokineket/kemokineket termelnek. 3. Ezek a szöveti változások aktiválják a DC-ket, aminek hatására a sejtfelszínen nő a kostimuláló molekulák és a kemokinreceptorok kifejeződése. Az aktivált DC-k a felvett antigéneket a közeli perifériás nyirokszervekbe szállítják, miközben a sejten belüli vezikuláris rendszer átrendeződik és fokozódik az antigén-prezentáció. 4. Így a T-sejtes területeken letelepedő érett DC-k jó hatásfokkal és folyamatosan mutatják be a perifériás szövetekben felvett antigénből származó peptideket, miközben adhéziós molekuláik segítségével kapcsolatot létesítenek a naiv T-sejtekkel.

Az adaptív immunválasz sejtjeinek aktiválódását több jel együttes hatása váltja ki 1. A T-limfocita aktiválásához szükséges első jelet a specifikus peptid-mhc komplex TCRhoz való kötődése váltja ki. Egyetlen TCR stimulálása azonban nem vezet T-sejt aktiváláshoz és az átmeneti APC-T-sejt kapcsolatok válaszképtelenséget (anergiát) indukálnak. A naiv T-sejtek aktivációja a két sejt hosszú ideig (akár 30 órán át) tartó kontaktusát igényli. 2. Ennek kialakulásához és fenntartásához második jel is szükséges, amit az aktivált hivatásos APC-k felszínén kifejeződő adhéziós és kostimuláló molekulák közvetítenek. 3. Az aktivált APC és a T-limfocita stabil kölcsönhatása mindkét sejtben citokinek termelését váltja ki, ami harmadik jelként tovább erősíti a T-sejt-aktiváció hatékonyságát. Ezeknek a kölcsönhatásoknak az eredményeként a T-sejtek túlélését, osztódását és differenciálódását biztosító új gének átírása indul el.

Az APC-T-sejt immunológiai szinapszis kialakulása Az APC és a T-limfocita membránjának érintkező részét, ahol a stabilizált raftok és a már aktiválódott TCRek gyűlnek össze, immunológiai szinapszisnak (IS) vagy szupramolekuláris aktivációs komplexnek (SMAC SupraMulecular Activation Complex) nevezzük. Az IS térben és időben koordinált, reakciókinetikai szempontból igen előnyös felületet biztosít a kapcsolódó sejtek közötti információcsere és a jelátvitel számára. A T-sejt-aktivációt mintegy 60 percig tartó emelkedett intracelluláris Ca 2+ -szint jellemzi, ami az NF-AT transzkripciós faktor aktivációját, majd 10 24 óra elteltével az IL-2 citokin termelését váltja ki.

A kostimuláció és az IL-2-termelés szerepe a T-sejt-aktivációban A TCR pmhc kapcsolat kialakulása önmagában nem elegendő feltétele a T-sejtek aktivációjának. A B-limfocitákhoz hasonlóan az antigénfelismerő receptor által közvetített jel mellett a T-sejtek aktiválásához is szükséges a megfelelő kostimuláló molekulák részvétele. A T-sejt-aktiváció legfontosabb kostimuláló receptora a nyugvó T-sejteken is kifejeződő CD28 receptor, melynek ligandumai az aktivált APC-eken kifejeződő B7-1/CD80 és B7-2/CD86 molekulák. Kölcsönhatásuk elősegíti a T-sejtek osztódását és az IL-2 citokin szekrécióját; hiányában anergia vagy apoptózis indukálódik. A CD28-általi jelátvitel a nyugvó sejteket osztódásra készteti, kromatin-átrendeződést, a DNS-metiláció változását, a nagy affinitású IL-2 receptor sejtfelszíni megjelenését és IL-2 termelését idézi elő (autokrin hatás).

A kostimuláló molekulák együttműködése. A hivatásos APC-k konstitutívan fejezik ki a CD40 kostimuláló molekulát. Az aktivált T-sejtek felszínén indukálódó CD40L kostimulációs jelet továbbít az APC-nek, és fokozza a B7 kostimuláló molekulák sejtfelszíni kifejeződését. A naiv T-sejteken konstitutívan kifejeződő CD28-molekula a B7-molekulával való kölcsönhatás eredményeként kostimuláló jelet továbbít a T-sejt felé.

A CD4 + T-limfociták szerepe az adaptív immunválasz kiváltásában A vérben és a szövetekben legnagyobb számban az αβ T-sejt-receptorral rendelkező T- limfociták vannak jelen. Fiziológiás körülmények között ezek mintegy kétharmada CD4 + -segítő (helper) T-sejt, míg egyharmada CD8 + citotoxikus T-limfocita. A CD4 + és CD8 + T-limfociták aránya a vérben állandó (CD4/CD8 = ~ 1,6), de egyes kórképekben, mint pl. a humán immundeficiencia vírus (HIV) által kiváltott szerzett immunhiányos állapotban jelentősen megváltozik. A tímuszban kialakuló CD4+ és CD8+ αβ TCR-rel rendelkező T-limfociták a sejtközvetített adaptív immunitás legfontosabb, funkcionálisan jelentősen eltérő sejttípusai. Fiatal korban a perifériás T-sejt-készlet jelentős részét a tímuszból kikerülő naiv, érett CD4 + és CD8 + T-limfociták alkotják, serdülőkor után azonban arányuk folyamatosan csökken, és a perifériás T-sejtek zömét a memória sejtek teszik ki. A tímuszból a perifériára jutó érett, naiv T-limfociták a véráram útján jutnak el a másodlagos nyirokszervekbe, ahol az arteriolák körül, a B-sejtes tüszőktől elkülönülve telepednek le. További sorsukat a szöveti sejtekkel és a hivatásos APC-vel való találkozás következményei határozzák meg.

A T limfociták az APC-kkel való kapcsolódást követően eltérő citokinreceptorokat, transzkripciós faktorokat és citokineket kifejező effektor T-limfocitákká differenciálódhatnak. A naiv CD4 + -sejtek Th1-, Th2- vagy Th17-effektor sejtekké, míg a naiv CD8 + T- limfociták sejtpusztító képességgel rendelkező végrehajtó sejtekké fejlődnek (Tc). Az αβ TCR-rel rendelkező CD4 + T-sejtek fontos típusát képviselik a szabályozó funkcióval rendelkező, a tímuszban fejlődő természetes, valamint az antigéninger által indukált reguláló T-sejtek (Treg). A naiv CD4 + Th-limfociták elsődleges, antigén-specifikus aktivációja elősegíti a B- limfociták aktiválódását és funkcióit, szükséges a CD8 + Tc-sejtek kialakulásához, részt vesz a perifériás tolerancia fenntartásában és a gyulladási reakciók féken tartásában. Így a Th-sejtek központi szerepet játszanak az adaptív immunválasz kiváltásában, irányításában és koordinálásában.

Amennyiben az érett T-sejtek olyan nem aktivált APC-kel kerülnek gyenge, átmeneti kapcsolatba, melyek az MHC-molekuláikon saját fehérjékből származó peptideket mutatnak be, a T-sejtek funkcionálisan inaktív állapotba kerülnek (anergia), és egy idő után passzív sejthalál révén elpusztulnak. Amennyiben a naiv T-limfociták antigéneredetű peptideket bemutató és kostimuláló molekulákat is kifejező, aktivált hivatásos APC-kkel találkoznak, aktiválódnak, klonálisan osztódnak, és különböző funkcionális sajátságokkal rendelkező effektor sejtekké fejlődnek. Magas antigén-koncentráció és erős kostimuláció hatására a T-limfociták aktivációindukált apoptózis (AICD) révén elpusztulnak.

A B és a T-limfociták effektor funkciói Az adaptív immunválasz létrejöttében központi szerepet játszanak a segítő T-sejtek (Th), melyek antigénreceptora az MHC-II-peptidkomplexet ismeri fel az APC-n, és aktiválódásukat követően citokineket termelnek. Ezek a citokinek elősegítik: a B-sejtek ellenanyag-termelő plazmasejtté érését és a citotoxikus T-sejtek (Tc) pusztító aktivitásának kialakulását. A Tc-sejtek a célsejten az MHC-Ipeptidkomplexet ismerik fel. Szintén a stimulált Thsejtekből származó citokinek járulnak hozzá a gyulladás kialakulásához azáltal, hogy makrofágokat aktiválnak.

A citotoxikus T-limfociták elsődleges aktiválásához ( priming ) a Thsejtek közreműködése szükséges Licence to kill A naiv Tc-sejtek aktivációja összetett folyamat, mivel a pusztító képességű effektor sejtek képződéséhez három sejt együttműködésére van szükség. Az aktivált hivatásos APC-k MHC-I- és MHC-II-molekuláik révén képesek mind a Tc-, mind a Th-sejtek számára bemutatni peptideket. A Tc-sejtek számára a megfelelő kostimuláció biztosításához azonban szükséges az APC-k Th-sejtek általi felkészítése és az ölő funkció jogosultságának engedélyezése (license), ami egyúttal a Tc-sejtek proliferációját és differenciálódását elősegítő citokinkörnyezetet is biztosítja. Az így kialakult citotoxikus effektor Tcsejtek a memóriaválasz során már nem igénylik a hivatásos APC-k részvételét, hanem bármely szöveti sejt felszínén képesek a pmhc-i komplexeket felismerni, és a célsejteket elpusztítani.

A CD4 + effektor T-sejtek differenciálódása A nyugvó, naiv Th-sejtek aktivációja sejtosztódáshoz és az utódsejtek különböző típusú effektor sejtekké történő differenciálódásához vezet. Az elsődleges immunválasz kiváltása és az effektor sejtek képződése mellett a memóriasejtek kialakulása az adaptív celluláris immunválasz legjelentősebb folyamata, ami hosszan tartó védő mechanizmusokat biztosít az intracelluláris baktériumok, vírusok, valamint az egy- és többsejtes paraziták ellen. Az effektor Th-sejtek differenciálódása az alábbi jól elkülöníthető fázisokra tagolható: A naiv CD4+ T limfociták antigén-specifikus aktiválódása; Az osztódó Th0-sejtek Th1, Th2 vagy Th17 irányú differenciálódása; A helper funkció közvetítése az antigén-specifikus B- és Tc-sejtek felé és további direkt és indirekt sejtkölcsönhatások kiváltása. A naiv T-limfociták az aktiváció időtartamától és a kostimulációs jelektől függően válaszolnak az antigén-specifikus aktivációra, aminek eredményeként klonális osztódás indul el; számos utódsejt jön létre, sejtvonal-specifikus transzkripciós faktorok aktiválódnak, citokinreceptorok jelennek meg és tűnnek el, továbbá jellegzetes citokinek szecernálódnak.

Th1-, Th2- és Th17-limfociták effektor sejtté történő differenciálódása Antigén-specifikus stimuláció hatására az érett, naiv CD4 + T- sejtekből először aktivált Th0-sejtek képződnek, melyek mikrokörnyezeti hatásoktól, elsősorban a hozzáférhető citokinek mennyiségétől függően többféle irányba differenciálódhatnak végül Th1, Th2 vagy Th17 effektor T- sejtekké alakulhatnak. Ezek a végrehajtó sejtek különböző citokinek termelésére válnak képessé, és egyéb sejttípusok toborzását segítik elő. A T-sejt-aktiváció eredményeként a rövid életű effektor sejtek differenciálódása mellett hosszú életű, antigén-specifikus memóriasejtek is kialakulnak, amelyek ismételt antigéninger hatására gyorsan és hatékonyan aktiválódnak.

Th1 effektor sejtek E sejtek fő funkciója a gyulladást keltő citokinek termelése, a DC-k aktiválása és a makrofágok effektor funkcióinak beindítása. Szerepük alapvető fontosságú az intracelluláris kórokozók (vírusok, intracelluláris baktériumok) elleni hatékony immunválasz kialakulásában. Th2 effektor sejtek A Th2-sejtek legfontosabb funkciója a CD40-CD40L kölcsönhatás kialakítása az antigénspecifikus B-sejtekkel, a gyulladásos immunválasz gátlása és az IL-4 és IL-5 szekréciója révén az izotípusváltás elősegítése. A neutralizáló ellenanyagok képződése, a Th2-sejtek által gátolt ADCC és a komplementrendszer aktiválódása kedvez a mukózális felszínek védelmében fontos szerepet játszó neutralizáló ellenanyagok képződésének. Th17 sejtek Az erős pro-inflammatórikus hatással rendelkező IL-17 sejtek legnagyobb számban a bélcsatorna lamina propria rétegében találhatók. Legfontosabb funkciójuk a helyi gyulladási folyamatok felerősítése. Az IL-17A és IL-17F alapvető szerepet játszik a neutrofil granulociták toborzásában, aktiválásában és migrációjában és így jelentős szerepe van a Gram- baktériumok és a gombák elleni immunológiai védelemben. A szervezet saját fehérjéit felismerő Th17 effektor sejtek gyulladást keltő képességük miatt súlyos autoimmun kórképek kiváltói lehetnek.

A Th-sejtek differenciálódása eltérő funkcionális aktivitással rendelkező effektor sejtek kialakulásához vezet. A Th1, a Th2, a Th17 és a Treg effektor sejtek funkcionális aktivitásuknak megfelelően különböző patogénekkel szemben működnek hatásosan, illetve különböző effektor folyamatokban vesznek részt.

A Th-sejtek szerepe az immunválasz szabályozásában Egészséges szervezetben a három, különböző citokineket termelő és eltérő effektorfunkciójú Th-sejttípus Th1, Th2, Th17 aránya kiegyensúlyozott, de bizonyos betegségek esetében jelentős eltolódás történhet. A vírusok és az intracelluláris baktériumok elleni immunválasz kezdeti szakaszában általában dominálnak a Th1 effektor sejtek, az extracelluláris baktériumokkal szemben kialakuló immunválaszra jellemző a Th17 effektorok képződése, míg a többsejtes parazitafertőzésekkel szemben a leghatékonyabb végrehajtó sejtek a Th2 irányba differenciálódott limfociták. Az allograft elleni immunválaszt a Th1-sejtek közvetítik, allergiás betegekben a Th2- és a Th17-sejtek jelenlétét, a terhesség során a Th2-sejtek magzatot védő hatását, míg a gyulladással járó autoimmun kórképekben a Th1 és Th17 effektor limfociták patogén hatását igazolták. A különböző irányultságú effektor Th-sejtek relatív aránya a T-sejt-válasz során is változhat, ahogy ezt vírusfertőzések (HIV, kanyaró) esetében igazolták, amikor a kezdeti Th1- választ később az ellenanyag-termelést elősegítő Th2-dominancia váltja fel. Az immunválasz irányultságát az adott egyed genetikai sajátságai is befolyásolják, de a sejtes immunválasz jellege függhet az immunrendszer aktuális állapotától is.

Egyes kórokozókkal szemben, mint pl. a Mycobacterium leprae, különböző tünetegyüttesekkel járó ún. spektrális betegség alakul ki, melynek megjelenését a különböző egyedekben eltérő Th1/Th2- arány határozza meg. Ennek hátterében az áll, hogy a makrofágok vezikulumaiban rejtőzködő intracelluláris kórokozók a Th1-limfociták aktiválódásának hiányában korlátlanul szaporodhatnak, ezért súlyos tünetekkel járó kórkép alakul ki. Amennyiben az antigén-specifikus Th1- sejtek hiperaktiválják a makrofágokat, fokozódik a makrofágok antimikrobiális aktivitása, ami elősegíti a fertőző ágens hatékony eliminálását, de súlyos szövetkárosodáshoz is vezet. Bizonyos egyedekben ugyanez a kórokozó csupán enyhe tünetekkel járó betegséget okoz, amit a Th1- és Th2-sejtek kiegyensúlyozott aktiválódása tesz lehetővé.

A lepra vagy Hansen-betegség (régi magyar nevén bélpoklosság) egy idült, fertőző betegség. A Mycobacterium leprae okozza, amely a TBC kórokozójához hasonlít. Lappangási ideje változó, pár hónaptól akár 40 évig is terjedhet. A betegség klinikai formái sokrétűek, legismertebb a viszonylag jóindulatú, lassú lefolyású tuberkuloid lepra, melyre a bőr foltos elszíneződése és érzéketlenné válása, perifériás idegrendszeri bénulások, szövetelhalások, a végtagok, az arc megcsonkulása a jellemző. A tuberculoid formában a kórokozó a beteg váladékaiban ritkán mutatható ki. És van a gyors lefolyású, erősen fertőző lepromatózus lepra, amely a bőrben, nyálkahártyákon, zsigerekben képződő daganatszerű sejtszaporulatok (ún. granulomák, lepromák) jellemeznek. A beteg váladékaival nagy számban ürítheti a kórokozókat, járványügyi szempontból ezért ez a forma a legjelentősebb. A kutatók szerint Kelet-Afrikából terjedt el a világ többi részeire. Európában már az ókorban is létezett és a keresztes háborúk idején tömegesen jelent meg a pestissel együtt, majd megjelenése fokozatosan szórványossá vált, de több fellángolása volt. A 19. században például egyedül az akkor Svédországhoz tartozó norvég területen kétmillióan betegedtek meg leprában. https://hu.wikipedia.org/wiki/lepra A Mycobacterium leprae-t 1873-ban Gerhard Hansen norvég orvos izolálta. A betegség 1982 óta gyógyszerkombinációval gyógyítható, de a kezelés hosszadalmas és költséges.

A késői típusú túlérzékenységi reakció Az antigén-specifikus Th1-sejtekkel kialakuló kölcsönhatás, valamint a gyulladási citokinek magas koncentrációjának következtében folyamatosan aktiválódó makrofágok antimikrobiális, parazita-ellenes és citolitikus aktivitás kifejtésére is képessé válnak. Érzékenyített egyedekben ez a folyamat antigén-specifikus, T-sejt közvetített késői (IV) típusú túlérzékenységi reakcióhoz (Delayed Type Hypersensitivity DTH) és immunpatológiai károsodáshoz vezet. Amely folyamat jellemzője, hogy az antigénnel való találkozás után 2 3 nappal fellépő lokális reakció során az érintett szöveti területen Th1-limfociták és makrofágok gyűlnek össze. Az antigén eltávolítását a citokinek által aktivált makrofágok végzik. Ez a folyamat a reakció mértékétől függően szöveti károsodással majd ezt követő szövetregenerációval jár.

A késői típusú túlérzékenységi reakció (pl. a Tuberkulin próba, kontakt hiperszenzitivitás). 1. Az antigénnel való első találkozás, az érzékenyítés (szenzitizálás) során az antigén bejutásának helyszínén található APC-k, vagyis a bőr epidermiszében található Langerhans-sejtek vagy a dermális/mukózális DC-ek felveszik az antigént, és a környező nyirokcsomókba vándorolva bemutatják a naiv CD4 + T-sejtek számára. 2. Az antigénnel való ismételt találkozás, azaz a memóriaválasz kiváltása során a vérben keringő, CD4 + memória-t-sejtek már nem igénylik a DC-k közreműködését, vagyis az antigént egyéb sejtek, így a szöveti makrofágok és a posztkapilláris venulák epitélsejtjei is bemutathatják, és a specifikus T- sejtek az antigéntől független toborzó mechanizmusok hatására is a megfelelő helyszínre vándorolnak. A Th1-sejtek aktiválódása IL-2, IFNγ, TNF-β/LT-α és különböző gyulladási kemokinek szekrécióját eredményezi. https://www.youtube.com/watch?v=e1qpboivo_y

Tuberculin Skin Test A tuberculin skin test (also called a Mantoux tuberculin test) is done to see if you have ever been exposed to tuberculosis (TB). The test is done by putting a small amount of TB protein (antigens) under the top layer of skin on your inner forearm. If you have ever been exposed to the TB bacteria (Mycobacterium tuberculosis), your skin will react to the antigens by developing a firm red bump at the site within 2 days. The TB antigens used in a tuberculin skin test are called purified protein derivative (PPD). A measured amount of PPD in a shot is put under the top layer of skin on your forearm. This is a good test for finding a TB infection. A tuberculin skin test cannot tell how long you have been infected with TB. It also cannot tell if the infection is latent (inactive) or is active and can be passed to others. http://www.bchdmi.org/cchs/tb Pozitív eredményt kaphatunk azoknál is, akik BCG oltásban részesültek (Calmette Guerin bacillus).

Az extracelluláris sejtpusztítás sejtjei, mechanizmusai Az extracelluláris sejtpusztítás elsődleges effektor sejtjei: a CD8 + citotoxikus T-limfociták (CTL Cytotoxic T-Lymphocyte) és a természetes ölősejtek (NK Natural Killer) A közös limfoid progenitorból alakulnak ki, az előalakok a csontvelőből a tímuszba történő migrációt követően többnyire a tímusz mikrokörnyezetében érnek hatékony ölősejtekké.

A CD8 + T-sejtek (CTL) főbb jellegzetességei, aktiválódásuk A CD8 + T-limfociták az MHC-I molekulákkal asszociált, főként endogén eredetű fehérjékből származó peptideket ismerik fel. Legfontosabb funkciójuk a vírussal fertőzött és a tumorosan elfajult sejtek elpusztítása. Fontos szerepet játszanak az akut allograft-kilökődési reakcióban. A tímuszból kijutó, adott specificitású TCR-rel rendelkező naiv CD8 + T-sejtek még nem citotoxikusak. Hatékony effektor sejtté differenciálódásukhoz szükség van a célsejttel való kapcsolatra, vagyis a TCR specificitásának megfelelő MHC-peptid komplexeket és a megfelelő kostimuláló molekulákat (pl. B7 fehérjecsalád) kifejező, hatékony, hivatásos antigén-bemutató sejtekre, továbbá limfokinek jelenlétére. Bár differenciálódásuk a Th1-sejtektől függően vagy azoktól függetlenül is megtörténhet, a DC-k ún. kondicionálása révén a Th1-sejtek nagymértékben elősegítik ezt a folyamatot. A Th1-sejteken megjelenő CD40L és a DC membránján lévő CD40 kapcsolata ugyanis mindkét sejtben citokintermelést, a DC-n pedig az antigénbemutatást elősegítő sejtfelszíni molekulák megjelenését és egyéb intracelluláris változásokat idéz elő.

A CTL-ek fő effektor funkciója a sejthalál (lízis/apoptózis) előidézése az pmhci-tcr kapcsolat alapján fajlagosan felismert célsejteken. Az effektor sejtté történő differenciálódás során a CTL citoplazmájában kialakuló, sejtpusztító hatású makromolekulák segítségével, amelyek közül a legjelentősebbek: a membránt kilyukasztó perforin, amely szerkezetét tekintve a komplementrendszer C9 komponenséhez hasonló fehérje, és oligomerizálódva pórust képez a célsejt membránjában; az ún. granzimek, melyek fehérjebontásra képes szerin-észteráz enzimek; fehérjetermészetű toxinok, mint pl. a limfotoxin (LT).

Az NK-sejtek jellemző tulajdonságai A természetes ölősejtek (Natural Killer NK) a B- és T-limfocitáknál nagyobb méretű, citoplazmájukban granulumokat tartalmazó sejtek (erre utal másik elnevezésük: Large Granular Lymphocyte LGL), amelyek a periférián és a nyirokszervekben (elsősorban a lépben) is megtalálhatók. Az NK-sejtek képesek bizonyos tumoros és vírussal fertőzött sejtek hatékony elpusztítására. Lényeges különbség a CTL-ek és az NK-sejtek citotoxikus reakciója között, hogy az NKsejtek nem antigén-specifikusak, így ezért a veleszületett immunitás résztvevőinek tekinthetők. Ezek a sejtek nem rendelkeznek sem αβ, sem γδ T-sejt-receptorral. Az NK-sejtek az evolúció során kb. 400 millió éve kialakult ősi gerinces állatok limfocitáiból fejlődhettek ki, melyekben még nem történt meg az antigén-felismerő receptorok génjeinek szomatikus átrendeződése. Ezek a sejtek feltehetően elsődleges célsejt-specificitásuknak (MHC-I vagy MHC-I-szerű molekulák, molekulamintázatok felismerése) megfelelően szelektálódtak a fejlődés során.

Az NK-sejtek számos, más limfoid sejten is megtalálható receptort és adhéziós molekulát fejeznek ki (pl. CD2, a kis affinitású FcγRIII (CD16) molekula). az NK-sejtek azokat a sejteket veszik észre, amelyek az egészséges sejteknél kevesebb MHC-I-molekulát, vagy azok megváltozott mintázatát hordozzák a felszínükön, különbséget tesznek a fertőzött vagy transzformált és a jól működő egészséges sejtek között. Az NK-sejteket a legtöbb saját sejten jelenlévő molekula aktiválhatja, de a lítikus program beindulását a különböző gátló receptorokon (pl.: Killer InhibitorReceptor KIR) keresztül érkező negatívan szabályozó jelek megakadályozzák. http://reflexions.ulg.ac.be/cms/c_44910/en/killer-cells A gátló receptorok az MHC-I-molekulák felismerésére képesek, és ezáltal az egészséges, MHC-I-molekulákat nagy számban hordozó sejtek védettek maradnak az NKsejtek pusztításával szemben. Az MHC-I-molekulák számának csökkenése vagy a saját peptidek helyettesítése, pl. virális vagy tumorspecifikus fehérjékből származó peptidekkel, azonban elegendő lehet ahhoz, hogy megváltoztassa, és ezáltal csökkentse a gátló receptorok felől érkező jeleket, és utat nyisson az NK-sejtek aktiváló receptora (Killer Activating Receptor, KAR) által közvetített sejtlízisnek.

Az ellenanyagfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC) Az NK-sejtek funkcióiban fontos szerepet játszanak az immunglobulinok kötésére alkalmas FcγRIII (CD16) molekulák, melyek az IgG-vel opszonizált sejtek (vírussal fertőzött vagy tumorossá fajult sejtek) megkötését is lehetővé teszik. A kölcsönhatás aktiválja az NK-sejtet, ami a granulumok átrendeződését és tartalmuk szekrécióját eredményezi. Igy tehát az NK-sejtek képesek az ellenanyag közvetítésével megkötött target elpusztítására is. Ezt a folyamatot nevezzük ellenanyagfüggő sejtes citotoxicitás-nak (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity ADCC). Az ADCC-reakcióban tehát másodlagos a szerepe az MHCI-molekuláknak és az NKreceptoroknak (pl. KIR vagy KAR), mivel a megfelelő ellenanyag-molekulákkal megjelölt célsejteknek az NK-sejttel való kölcsönhatása váltja ki a citotoxikus reakciót.

Az antigén-specifikus naiv, effektor és memória-t limfociták kialakulása A naiv T-limfociták antigénspecifikus aktivációjának hatására képződő gyorsan osztódó, de rövid életű effektor T-sejtek az antigén bejutásának helyére vándorolnak, illetve jelentős részük AICD (Activation Induced CellDeath) révén elpusztul. Az elsődleges immunválasz lecsengése után életben maradt antigénspecifikus T-limfociták hosszú életű memória T- sejtekké alakulnak, melyek gyors aktivációja és osztódása hatékony másodlagos effektor sejtek kialakulásához vezet

A naiv és memória T-limfociták relatív aránya a kor függvényében

A memória-t-limfociták vándorlása és letelepedése a szövetekben A naiv T-limfocitákból differenciálódó effektor T-sejtek függetlenül az antigénnel való első találkozás helyétől bármely gyulladt szövetbe eljuthatnak, és így a fertőzés terjedését is képesek követni. A kórokozó sikeres eliminálása után azonban csökken az antigén-specifikus végrehajtó T-sejtek bevándorlása a perifériás szövetekbe. Ennek egyik oka az, hogy a gyulladás lecsengésével csökken a sejtfelszíni, viszont nő az oldott kemokinreceptorok koncentrációja, ami gátolja az antigén-specifikus T-sejtek toborzását. A másik fontos szabályozó folyamat során a hosszan tartó és ismételt antigén-specifikus stimuláció hatására a FasL-ot kifejező effektor T-sejtek AICD révén elpusztulnak, így biztosítva az immunválasz kellő időben történő leállítását. Az antigénkoncentráció csökkenésével a TCR-közvetített aktiváció már nem vált ki sejthalált, hanem hosszú életű memóriasejtek képződését eredményezi. A memória-t-limfociták szövetspecifikus dúsulását bizonyos szervekben, így a bőrben, a bélben és a tüdőben a memória-t-sejtek irányított vándorlása és letelepedése biztosítja. A memória-t-sejtek felgyülemlése az ismétlődő fertőzéseknek kitett mukózális felszínek közelében ezen limfociták gyors osztódási és differenciálódási képessége révén fontos első védelmi vonalat jelent az újonnan behatoló patogénekkel szemben.

http://multiple-sclerosis-research.blogspot.com/2014/06/t-reg-cells.html A szabályozó T-limfociták vagy Treg-sejtek A szabályozó T-limfociták az effektor T-sejtek funkcióinak gátlására képesek, és így alapvető szerepet játszanak a perifériás tolerancia fenntartásában, a kóros autoimmun folyamatok megelőzésében, a gyulladási folyamatok (asztma, gyulladásos bélbetegségek) korlátozásában, DE ugyanakkor gátolják a fertőző mikroorganizmusok eltávolítását és a tumorellenes immunitás hatékonyságát is. A Treg kutatások mérföldkövét a forkhead box P3 (FoxP3) transzkripciós faktor leírása jelentette, amely kulcsszerepet játszik a természetes Tregsejtek képződésében és szupresszív funkcióinak fenntartásában is. A FoxP3-gén kiütése egérben hiperreaktív CD4+ T-limfociták képződését eredményez. A FoxP3-gén mutációi egérben és emberben is végzetes autoimmun kórkép kialakulásához vezetnek (Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked IPEXszindróma). A fiatal férfiak esetében jelentkező kórkép a másodlagos limfoid szövetek megnagyobbodásával, inzulinfüggő cukorbetegséggel, ekcémával, ételallergiával és sorozatos fertőzésekkel jár. A betegség gyógyításának egyetlen terápiás lehetősége jelenleg a csontvelőátültetés.

https://www.youtube.com/watch?v=k09xziq8zsg_tumor