Immunkomplexek kialakulása, immunkomplexek által okozott patológiás folyamatok 2017. április 11. Bajtay Zsuzsa
Az ellenanyag molekula felépítése antigénfelismerés Variábilis Konstans effektor-funkciók - Fc-receptorokhoz kötődés - komplementaktiváció
Immunkomplex IK (Immunecomplex IC) antigén
Pozitív szelekció, specificitás, klonalitás poliklonális válasz (több ag-determináns) különböző antigéndeterminánsok
Poliklonális válasz egy adott antigén hatására (baktérium, gomba, vírus) több B-sejt klón aktiválódik a repertoár 5-10%-a.X.X.X
Monoklonális ellenanyag termelés: egyetlen ag-determinánssal reagáló klónokat szelektálunk in vitro - diagnosztikum - terápia - kísérletes munka különböző antigének/ kórokozók YY YYY YY Y
Antigén + ellenanyag = immunkomplex (IK) sokféle lehet
Ag + Ea AgEa egyensúlyra vezető folyamat
Precipitációs görbe Precipitáció: oldott antigén + fajlagos ellenanyag az IK az oldatból kiválik
Antigén ellenanyag kapcsolódás jellemzői Ellenanyag affinitása: (disszociációs konstans, Kd): ag koncentráció, ami az ag-kötő helyek felét telíti: 10-7 10-11 M/liter Aviditás: A kötések affinitásának összege Polivalens antigén, poliklonális ellenanyag: több ellenanyag affinitásának összessége Antigén + ellenanyag nem kovalens kapcsolódás reverzibilis - Van der Waals - Coulomb - hidrogén-híd Ellenanyag valenciája: egy Ig-hez kapcsolódó univalens ligandumok száma (monovalens, bivalens, pentavalens) Antigén: általában multivalens (több epitóp)
Primer immunizálás Ig affinitás - érés Ig gének szomatikus hipermutációja Szekunder immunizálás
Immunkomplexek kialakulása és eliminálása fiziológiás körülmények között FcR+ sejtek B ly, mo/mf, gr, DC, endothel etc. B ly sig ag C1q C3d komplement-r+ sejtek B ly, mo/mf, gr, endothel,vvt, etc.
A B-sejt válasz fázisai Aktiválódás Osztódás, differenciálódás Ig termelés
Hogyan befolyásolja az antigén az IK-ek biológiai sajátságait? Méret: - kis molekulasúlyú Ag gyorsan kiűrül Valencia: monovalens - multivalens multivalens egyféle epitóp (poliszacharid) többféle epitóp epitópok száma: albumin 8; hemocianin 200; bakteroifág 2.000 Ag dózis: In vivo a képződő IK-ben az Ag:Ig arány folyamatosan változik Ag túlsúly ekvivalencia Ea túlsúly
Hogyan befolyásolja az ellenanyag az IK-ek biológiai sajátságait? 1. Izotípus FcR-kötődés és C-aktiválás izotípus függő milyen receptorhoz kötődik (kis - nagy affinitású sejt-függő) egyféle vagy többféle receptort köt össze
Hogyan befolyásolja az ellenanyag az IK-ek biológiai sajátságait? 2. Konformációs változások (allosztérikus, disztorziós, asszociációs modell) Ellenanyag affinitás - aviditás affinitás érés nagy affinitás keresztreakció (immunválasz degenerációja) IK rokonszerkezetű Ag-t is tartalmaz Nem-precipitáló ellenanyagok (10-15%) mindig szolubilis IK
Az IK összetételének változása az immunválasz során Változik az Ag:Ea arány Ag túlsúly Ea túlsúly Változik az IK-ben az ellenanyag izotípusa Változik az ellenanyag aviditása és specificitása Kisebb aviditású nagyobb aviditású, szélesebb specificitású ( epitope spreading ) Nem-precipitáló ellenanyagot tartalmazó IK-ek az immunválasz kezdetén Ag túlsúly miatt + a nem-precipitáló Ea-ok miatt szolubilis IK-ek Számos Ag-nel szemben egyidejűleg zajlik immunválasz: különböző összetételű IK-ek szinkron jelenléte
IK elimináció IK clearance Szolubilis IK-ek eliminációját a komplementrendszer segíti
IK elimináció IK clearance Szolubilis IC-ek eliminációját a komplementrendszer segíti CRA (Complement dependent complex Release Activity)
IK elimináció CRA (Complement dependent complex Release Activity) IK-ekhez C3-konvertáz kapcsolódik C3-konvertáz C3-at hasít C3b - a labilis kötőhely közvetítésével - az IC hálószerkezetébe kötődik a hálószerkezetbe ékelődött C3b kis méretű IC-ket szabadít fel
Ellenanyag + antigén - térszerkezeti változások Effektor funkciók az antigén eliminálása izotípus-függés Fc receptorhoz kötődés Komplement aktiválás
IK elimináció IK clearance Szolubilis IC-ek eliminációját a komplementrendszer segíti CRA (Complement dependent complex Release Activity) Opszonizáció - fagocitózis
CRA (Complement dependent complex Release Activity) Y Y Y Nagy méretű, hálózatos IK Y Y Y Komplement aktiválás eliminálható, kis méretű IK A folyamat lépései: IK-ekhez C3-konvertáz kapcsolódik C3-konvertáz C3-at hasít C3b - a labilis kötőhely közvetítésével -az IC hálószerkezetébe kötődik a hálószerkezetbe ékelődött C3b kis méretű IC-ket szabadít fel Y
A komplementrendszer szerepe az IK eliminációban IK + C3b Yag RBC C3b CR1 Yag transzport májba, lépbe + factor I C3b CR1 CR3 ic3b Makrofág Yag CR4 degradáció/ clearance Y ag FcgR Autoimmun betegség (pl. SLE) -- csökkent CR1 IK lerakódás
19.15. ábra Az immunkomplexek (IK) szövetkárosító hatása
Aktiváló és gátló FcgR-ok szerepe autoimmun folyamatok során Intravénás Ig kezelés Mf FcγRIIb upreguláció celluláris immunválasz FcR polimorfizmus! (SLE,RA,SM) Egér FcγRIIb deléció: (Glomerulonephritis, CIA) Egér FcγRIIb deléció: humoráris immunválasz
Immunkomplexek által okozott túlérzékenységi reakciók
A túlérzékenységi reakciók csoportosítása Gell, Coombs szerint Elnevezés I. Azonnali típusú túlérzékenység A reakció kezdete 1-2 percen belül Mechanizmusa Azonnali típusú reakciók Az antigén az IgE-vel (IgGvel) szenzitizált hízósejteket és bazofil granulocitákat aktiválja, mediátor-anyagok szabadulnak föl Megnyilvánulási formái lokalizált anafilaxia: szénanátha, asztma, csalánkiütés, ekcéma, ételallergia; szisztémás anafilaxia II. Ellenanyag mediált reakció 4-8 órán belül A sejtfelszíni antigénekkel reagáló IgG és IgM komplementaktiválás vagy ADCC révén pusztítja el a célsejtet transzfúziós reakció, fetális eritroblasztózis, autoimmun hemolítikus anémia IC III. Immun komplexmediált reakció 2-8 órán belül A szövetekben lerakódó antigén-ellenanyag komplexek komplementet aktiválnak és ezáltal gyulladást indukálnak lokalizált: Arthusreakció; generalizált reakciók: szérum-betegség, egyes glomerulonefritiszek, SLE Késői típusú reakció IV. Sejtközvetített reakció 1-3 napon belül A szenzibilizált T H 1-sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat és a T C -sejteket kontakt dermatitis, graft kilökődés, tuberkulotikus léziók
Immunkomplex lerakódás Arthus jelenség Szolubilis Ag III. típusú hiperszenzitivitási reakció Ag túlsúlyban képződő IC-ek lerakódnak az érfalban leukocitákon FcR-hoz, CR-hoz kötődés szövetkárosítás Immunkomplex-betegség A keringésből nem eliminálódó, antigént, antitestet és komplement-fragmentumokat tartalmazó komplexek idézik elő
Ag beadása immunizált egyénnek IK-ek lerakódása helyi gyulladást vált ki (Arthus III. típusú reakció) Helyi IK képződés FcgRIII aktiválás hízósejteken degranulációt indukál Helyi gyulladás 1-2 óra alatt IgG izotípusú ellenanyag a szenzitizáló Ag-nel szemben Ag bőrbe juttatása lokális IK képződés IK fehérvérsejtek FcR-hoz kötődik IK komplementet aktivál C3a, C5a képződés lokális gyulladás, ér permeabilitás növekedés folyadék és sejt (PMN) kiáramlás
18.12. ábra Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata III-as típusú reakció szolubilis antigénnel reagáló antitestek, IK lerakódás érfalon (SLE, Polyarteritis nodosa, Post streptococcalis glomerulonephritis)
18.10. ábra Fiziológiás és frusztrált fagocitózis
Arthus jelenség Szérumbetegség Nagy mennyiségű Ag (pl. anti-tetanusz lószérum embernek) 7-10 nap (primer immunválasz) Szisztémás tünetek hidegrázás, láz, bőrpír, izületi gyulladás, vesekárosodás IK komplement aktiválás Fvs FcR-hoz kötődés Hasonló jelenség: tartós Ag felszabadulás (pl. bakteriális endokardítisz, vírusos májgyulladás) autoimmun betegségekben (pl. SLE)
plazmaszint Szérumbetegség átmeneti, IK-okozta tünetcsoport Idegen szérumfehérjék Immunkomplexek Ellenanyag az idegen fehérje ellen Idegen szérum beadása IK lerakódás: láz, vaszkulitisz, artritisz, nefritisz Napok száma
A túlérzékenységi reakciók csoportosítása Gell, Coombs szerint Elnevezés I. Azonnali típusú túlérzékenység A reakció kezdete 1-2 percen belül Mechanizmusa Azonnali típusú reakciók Az antigén az IgE-vel (IgGvel) szenzitizált hízósejteket és bazofil granulocitákat aktiválja, mediátor-anyagok szabadulnak föl Megnyilvánulási formái lokalizált anafilaxia: szénanátha, asztma, csalánkiütés, ekcéma, ételallergia; szisztémás anafilaxia II. Ellenanyag mediált reakció 4-8 órán belül A sejtfelszíni antigénekkel reagáló IgG és IgM komplementaktiválás vagy ADCC révén pusztítja el a célsejtet transzfúziós reakció, fetális eritroblasztózis, autoimmun hemolítikus anémia IC III. Immun komplexmediált reakció 2-8 órán belül A szövetekben lerakódó antigén-ellenanyag komplexek komplementet aktiválnak és ezáltal gyulladást indukálnak lokalizált: Arthusreakció; generalizált reakciók: szérum-betegség, egyes glomerulonefritiszek, SLE Késői típusú reakció IV. Sejtközvetített reakció 1-3 napon belül A szenzibilizált T H 1-sejtekből felszabaduló citokinek aktiválják a makrofágokat és a T C -sejteket kontakt dermatitis, graft kilökődés, tuberkulotikus léziók