Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Villamosmérnöki és Informatikai Kar Halász Lilla INTENZÍV TERÁPIÁRA SZORULÓ BETEGEK SZOROS VÉRCUKORSZABÁLYOZÁSÁT ÉS OPTIMÁLIS ENERGIA BEVITELÉT CÉLZÓ MODELLALAPÚ KLINIKAI PROTOKOLL FEJLESZTÉSE KONZULENS Homlok József BUDAPEST, 2015
Tartalomjegyzék 1. Bevezetés... 3 2. TGC... 3 3. STAR protokoll... 3 3.1. ICING modell... 5 3.2. SI érték... 7 3.3. SWEET... 8 4. Táplálás... 9 4.1. Táplálás a Christchurch-i kórházban... 9 4.2. Táplálás a gyulai Pándy Kálmán Kórházban... 9 4.3. Energia-nitrogén egyensúly... 10 5. Kitekintés... 11 6. Irodalomjegyzék... 12 2
1. Bevezetés Az emberi szervezet metabolikus egyensúlyának fenntartására az intenzív osztályokon fekvő kritikus állapotú betegek esetén az egyik legnagyobb kihívás az ott dolgozó intenzív terápiás szakorvosok számára. A nemzetközi, ill. a hazai orvosi gyakorlatban is számos módszert alkalmaznak. Az ún. szoros vércukor szabályozást (tight glycemic control, TGC) lehetővé tevő módszereknek igen bonyolult élettani folyamatokat kell szélsőséges körülmények között kezelnie. Az elmúlt évtizedekben számos eredmény született ezen a területen, több intenzív felügyelet alatt álló betegek vércukorháztartását leíró modell, ill. a modell alapján működő TGC módszer jelent meg. Ezek közül a STAR (Stochastic TARget) volt képes a betegek normális vércukorszint tartományban töltött idejét lényegesen megemelni és ezzel párhuzamosan a klinikai komplikációk számát is mérhetően csökkenteni. A vérglükóz egy adott céltartományban való tartása mellett fontos tényezőt játszik a tápanyaggal bevitt energia és fehérje mennyisége a klinikai kimenet szempontjából. A túlzott katabolizmus elkerülése érdekében megfelelő mennyiségű fehérjét és ehhez arányos energiát kell biztosítani a betegek számára, szigorúan kerülve a túltáplálás okozta komplikációkat. 2. TGC Intenzív osztályon fekvő betegeknél gyakran előforduló probléma a stressz által okozott hiperglikémia és a nagyfokú inzulin rezisztanicia. Ezen a betegcsoporton belül a hiperglikémia kapcsolatba hozható a növekvő halálozási aránnyal. A glikémiás variabilitás, illetve annak gyenge szabályozása is szoros összefüggésben van a mortalitási ráta növekedésével. Az úgynevezett szoros vércukor szabályozás (Tight Glycemic Controll-TGC) szignifikánsan tudja csökkenteni a helytelenül beállított táplálék illetve inzulinadagolásból származó haláleseteket, valamint a kialakuló szervelégtelenségek számát és súlyosságát. 3. STAR protokoll Az egyszerű modell alapú protokollok, amelyek csak inzulint használnak a vércukorszint szabályozására csak részben voltak sikeresek a klinikai tesztek során. A csúszó skálás és más, erre a célra kifejlesztett metódusok nem voltak minden esetben hatékonyak. A modellek lehetőséget adnak minden beteg egyéni gyógyszeradagolásának kidolgozására, ahol a modell paramétereit a megfigyelt, vagy a mért állapot szerint határozhatjuk meg. 3
Általánosan elmondható, hogy minden glikémiás kontroll protokollnak csökkentenie kell a megnövekedett vércukor szintet egy szabályozott, előre meghatározható módon, és azt egy szűk tartományon belül tartania. Figyelembe kell vegye a betegek közötti különbségeket, különösképpen a gyógyszeres terápiákat és az élettani állapotok változását, ahogyan a páciens állapota fejlődik az intenzív osztályon eltöltött idővel. Ezenfelül legyen adaptív, ismerje fel a beteg metabolikus állapotában történt változásokat, különös tekintettel az inzulin érzékenységre. Munkám során a modell alapú protokollok közül a STAR protokollt ismertem meg. A STAR TGC protokoll a beteg adataitól függően ajánlja a beteg számára adható inzulin és táplálék mennyiségét, és kiszámítja a beavatkozás után várható vércukor szintet valamint az lehetséges változását a következő 1-3 órás időszakra. A STAR beállítás explicit módon célozza meg a klinikailag meghatározott célértékeket. 5% alá csökkenti annak a valószínűségét, hogy a vércukorszint 72-80mg/dl alá süllyed. Minden beavatkozáskor a nővér választ az 1, 2 vagy 3 órás kezelések között, amennyiben a vércukor szint 72-117mg/dl tartományon belül van. Ezzel biztosítva, hogy nem áll fenn az alacsony vércukorszint. Ha a vércukorszint a 72-117mg/dl tartományon kívül van, akkor csak 1 órás kezelés alkalmazható a beteg biztonsága érdekében. A STAR klinikai implementációját illusztrálja a következő ábra. 1. ábra STAR klinikai implementálása A vércukorszint megmérése után a mért értéket beviszik egy tableten, laptopon vagy más eszközön futó programba. A modell ezek után számítja ki a már korábban említett 1, 2 vagy 3 órás kezeléseket. 4
3.1. ICING modell A STAR protokoll által is használt ICING modellt a következő egyenletek írják le: Ahol a vér glükóz, a plazma inzulin, pedig a szövetközi tér inzulin koncentrációjának változását írja le. Az exogén inzulinbevitelt az függvény reprezentálja. 5
2. ábra - ICING modell Paraméterek Leírás Értéke Intesztinális inzulin transzport endogén glükóz kitisztulása inzulin érzékenység plazma inzulin eloszlás Plazma inzulin csökkenés endogén glükóz felszabadulás vérglükóz eloszlás 6
A máj által vezérelt plazma inzulin celarance telítődése glükóz szint a gyomorban glükóz szint a belekben [mmol] [mmol] glükóz átvitel a gyomor és a belek között glükóz átvitel a belek és a keringési rendszer között maximális glükóz felvétel a belekből Az elsődleges hepatikus 1.67 inzulin clearance 1. táblázat - A modellben szereplő paraméterek és értékeik 3.2. SI érték A TGC segítségével képesek vagyunk a kritikus állapotú betegek eredményeinek javítására, azonban ennek megvalósítása nehéz. A glikémás szint és variabilitása a TGC-ben a változékonyság függvénye az inzulin érzékenységben. Ez a stressz szintjéből és fejődéséből ered és függetlenül egymástól kapcsolatba hozhatók az elhalálozással. Az inzulin érzékenység definiálja az inzulin koncentráció és a glükóz szállítása közötti metabolikus egyensúlyt. Az inzulin által közvetített glükóz szállítás a fő módja a kritikus állapotú betegek glikémiás állapotának csökkentésére és szabályozására. A modell alapú eljárások megoldást kínálnak azon fiziológiai paraméterek meghatározására, amelyeket nem tudunk direkt mérni. A modell alapú SI értéket az intenzív osztályon fekvő betegek számára kifejlesztett glükóz-inzulin rendszer modell segítségével, integrál módszert alkalmazva határozhatjuk meg. 7
3. ábra - Glükóz-inzulin rendszer modellje Az SI paraméter reprezentálja az egész test inzulin érzékenységét. A paraméter meghatározza az exogén inzulin és a táplálék hatására adott glikémiás választ. Ez a válasz relatív hatása a megváltoztatott endogén glükóz termelésnek, a periférikus és máj által termelt inzulin-közvetített glükóz felvételnek és az endogén inzulin szekréciónak. Az SI értékét minden betegnek, minden órában meghatározzuk a klinikai adatok és a MATLAB környezetbe implementált modell segítségével. Ha a vércukor szint mérésének időtartama több, mint 1 óra, akkor az értékek lineáris interpolációval határozhatóak meg. 3.3. SWEET A SWEET egy in silico szimulációs környezet, ahol virtuális betegekkel lehet a STAR protokoll hatását vizsgálni. A szimuláció során különböző beállításokkal, a különböző terápiák lehetséges kimenetelét tudjuk vizsgálni. A szimuláció virtuális betegfelvétettel kezdődik. Ezek után a program meghatározza a beteg állapotát jellemző SI érték időbeli változását. Az SI érték meghatározása után nyílik arra lehetőség, hogy ténylegesen megvizsgáljuk a különböző terápiákat, illetve azt, hogy hogyan reagált volna a beteg egy esetleges másik terápiára, és annak hatására hogyan változott volna a vércukor szintje. 8
4. Táplálás A stressz által okozott hiperglikémiás állapot megakadályozása egy fontos/kritikus kérdés az intenzív osztályokon. A már hitelesített modellek a vércukorszint változását írják le. A modell alapú vércukorszint szabályozás fenn tudja tartani a normál glikémiás állapotot, elkerülve a hiper-, illetve hipoglikémiát, így csökkentve a halálozási arányt. Az ICING modellen alapuló STAR protokollt már alkalmazzák a gyulai Pándy Kálmán Kórházban, illetve az Új-Zélandi Christchurch Kórházban. Annak ellenére, hogy a két kórházban ugyanazt a protokollt alkalmazzák, más-más táplálási elveket követnek. A gyulai kórházban a táplálást minden nap újramérve, minden beteg számára külön határozzák meg, viszonylag magas a szénhidráttartalommal. Ezzel szemben a Christchurch-i kórházban a testalkatot, a kort és a nemet figyelembe véve az ACCP (American College of Clinical Pharmacy) irányelvei alapján határozzák meg a táplálást. Lényeges különbség, hogy Gyulán az inzulint infúzióban, Christchurch-ben pedig bolusban adják. Mindezeket figyelembe véve felvetődik a kérdés, hogy van-e lényeges különbség a két kezelés kimenetele között. Mi az arány a megcélzott energia bevitel és az aktuálisan szállított energia között? Milyen különbséget jelent a kezelések időtartama közötti különbség? A két táplálást nem csak az energia bevitel és a táplálék összetétel alapján hasonlították össze, hanem vizsgálták az energia-nitrogén egyensúlyt és értékelték a megfelelő fehérje beviteléhez szükséges táplálékot időszakokra lebontva. 4.1. Táplálás a Christchurch-i kórházban A célzott napi energia bevitelt három, beteg specifikus tényező (A, B,C) és állandó alap energia célérték figyelembe vételével számítják. ahol vonatkozik a beteg testalkatára., kis testalkatú, átlagos testalkatú és nagy testalkatú betegek esetében. a korfaktor. 39 év alatt, 40 és 59 év között, 60 és 79 év között és 80 év felett. A tényező pedig a beteg nemére utal. Nők esetén, míg férfiak esetén. 4.2. Táplálás a gyulai Pándy Kálmán Kórházban A kezelés során az energia célértéke nagyban függ a beteg súlyától és attól, hogy mennyi ideje fekszik az intenzív osztályon. Az első 2 napban az energia mennyisége ezt követő napokban egy magasabb szint elérése a cél, ezt a szintet a beteg állapota határozza meg. A bevitt fehérje célértéke az energia célértékét alapul véve számolható, figyelve az energia-nitrogén egyensúlyra.. Az 9
4.3. Energia-nitrogén egyensúly A fehérje átlagos nitrogéntartalma, azaz fehérje nitrogént tartalmaz. Ez azt jelenti, hogy számításaink során az összefüggéssel megkapjuk a nitrogénprotein konverziót. Az abnormális katabolikus folyamatok elkerülése érdekében ezt az egyensúlyi értéket között kell tartani. Az energia-nitrogén egyensúly a célérték eloszlásfüggvényében egy széles tartományt mutat, amely a gyulán kezelt betegek tudatos táplálásának eredménye, míg az kiemelkedően magas egyensúlyi érték a christchurch-i betegek esetén az alultápláltságra hívja fel a figyelmet. Szemléletes ábrát kapunk, ha ábrázoljuk az E-N egyensúly kumulatív eloszlás függvényét. A kumulatív eloszlás függvény x tengelyén az E-N egyensúlyi értékek szerepelnek, az y tengelyen pedig az egyes értékek vagy annál kisebb értékek előfordulásának valószínűségét adja meg. 4. ábra - Gyulán kezelt betegek E-N egyensúlyának kumulatív eloszlása 10
5. ábra - Christchurch-i betegek E-N egyensúlyának kumulatív eloszlásfüggvénye Az ábrákon jól látható, hogy a gyulán alkalmazott táplálás mellett, ahol különös figyelmet fordítanak az E-N egyensúlyra, sokkal nagyobb százalékban sikerült a betegek E-N egyensúlyi állapotát a céltartományban tartani. Ezzel szemben a Christchurch-i kórházban, ahol nem figyelnek erre az E-N egyensúlyra, csak kis százalékban sikerült a céltartományon belül maradni. 5. Kitekintés A félév során a STAR protokoll működésével ismerkedtem meg. A protokollt már eredményesen alkalmazzák intenzív osztályokon a vércukorszint szabályozásra. Azonban az intenzív osztályon fekvő betegek kezelése esetén fontos tényező a táplálás, és annak minőségi összetétele. Meg kell találni azt az optimális tápanyag értéket, amely biztosítja a beteg számára a megfelelő fehérje szintet. Ha a fehérjeszint túl alacsony, akkor a szervezet az izmok lebontásából próbál fehérjéhez jutni. Ez az energia-nitrogén egyensúly, amelyre már a gyulai kórházban figyelnek, azonban a protokollba még nincs beépítve. Célom ennek az E-N egyensúlynak a beépítése a protokollba. Első lépésben azt szeretném elérni, hogy az alkalmazás kiírja az orvos számára, hogy az optimális fehérjeszint eléréséhez mennyi táplálékra van még szüksége a szervezetnek, és ehhez milyen összetételű táplálékot kell adni a betegnek, természetesen figyelve arra, hogy a beteg vércukor szintje is a céltartományon belül maradjon. A következő lépés megkeresni azokat a pontokat a kontrollerben, ahová az E-N szabályalkotó beépíthető. 11
6. Irodalomjegyzék 1. Pretty, C.G., et al., Variability of insulin sensitivity during the first 4 days of critical illness: implications for tight glycemic control. 2. Jozsef Homlok et al., Comprehensive study on the implementation of accurate glycaemic control protocol, STAR in two Intensive Care Units using different feeding regimes 3. Lin, J., et al., A physiological Intensive Control Insulin-Nutrition-Glucose (ICING) model validated in critically ill patients. 4. Evans, A., et al., Stochastic targeted (STAR) glycemic control: design, safety, and performance. 5. Finney, S.J., et al., Glucose control and mortality in critically ill patients. 6. Chase, J.G., et al., Model-based insulin and nutrition administration for tight glycaemic control in critical care. 12