INTERVENCIÓS RADIOLÓGIA Összefoglaló közlemény Thromboticus szövôdmények megelôzése vascularis intervenciós radiológiai beavatkozásokban Horváth László, Battyány István, Rostás Tamás, Harmat Zoltán, Bodrogi Gabriella, Radics Éva Vascularis radiológiai beavatkozások során a beavatkozás természeténél fogva érfal- vagy intimasérülés, idegen test jelenléte stb. miatt elôfordulhatnak thromboticus szövôdmények. Kezdetben a szalicilsavkezelés volt a megelôzés eszköze a perifériás erek területén, amelyet hosszú utókezelésként a tartós alvadásgátlás váltott fel. Még elônyösebb változást hozott az a felismerés, hogy a vér összetételébôl bizonyos fokig következtetni lehet a thrombosisveszély fokára, és ennek megfelelô elôkészületeket lehetett tenni a kockázat csökkentésére; ebben a teljes dohányzási tilalom, a magasabb vérviszkozitás kiküszöbölése és a gyógyszeres elôkezelés játszotta a fô szerepet. Az atherosclerosis kórélettani ismereteinek szaporodásával lehetôvé vált a szervezet fibrinolitikus folyamatainak tartós gátlása is, amely már céltudatos megelôzô gyógyszerelési technika kidolgozásához vezetett. Az utóbbi évtizedekben az érszûkületes betegeken kívül a daganatos betegek is részesülnek vascularis intervenciós radiológiai kezelésben, szelektív intraarterialis citosztatikus infúzió és kemoembolizáció formájában. A többnapos infúziós kezelés bevezetése újabb kihívást jelent: a kezelés teljes idôtartamára meg kell óvni a vérrögképzôdéstôl az érintett erek és a napokig bentmaradó katéter lumenét, valamint az utóbbi felszínét. Erre a célra a mérsékelt alvadásgátló tulajdonság mellett fibrinolitikus stimulálóhatással is rendelkezô gyógyszerek alkalmasak, amelyek közül a nátrium-pentosan-poliszulfátot alkalmazzuk. Prevention of thrombotic complications in vascular interventional procedures Procedures of vascular interventional radiology is linked inevitably a certain amount of risk of thrombotic complications, like intimal and vascular wall injuries, increased thrombotic risk caused by the catheter itself, etc. The first approach of thrombotic prevention was achieved by acetyl salicylic acid in case of peripheral arteries, this treatment was later replaced by long-term anticoagulation. Opportunities were provided by the recognition of risky blood characteristics in relation to thrombotic complications. Consequently, a well performed preparation and premedication of the patients could reasonably decrease the risk. The most important steps are the cessation of smoking, normalization of hemoconcentration and antithrombotic premedication. Better understanding of the nature of atherosclerotic progression led to the introduction of long-term fibrinolytic inhibition therapy. In the past decades beside patients with vascular stenosis, the oncology patients are also treated by different radiological interventions, like intraarterial chemotherapy and chemoembolization. The use of several-day-long infusion represent a new challenge, the treated vessels, the lumen and the surface of the catheter must be prevented of thrombosis. For this purpose a few suitable drugs can be applied with mild anticoagulant and fibrinolytic stimulating effect. We use the sodium pentosan polysulphate. intervenciós radiológia, vascularis intervenció, thromboticus szövôdmények interventional radiology, vascular intervention, thrombotic complications DR. HORVÁTH LÁSZLÓ (levelezô szerzô/correspondent), DR. BATTYÁNY ISTVÁN, DR. ROSTÁS TAMÁS, DR. HARMAT ZOLTÁN, DR. BODROGI GABRIELLA, DR. RADICS ÉVA: Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Radiológiai Klinika/ University of Pécs, Faculty of Medicine, Department of Radiology; H-7624 Pécs, Ifjúság út 13. E-mail: laszlo.horvath@aok.pte.hu 116 Érkezett: 2005. április 20. Elfogadva: 2005. május 30.
Számos perifériás intervenciós radiológiai beavatkozás jár katéterezéssel és ezzel együtt bizonyos fokú thromboemboliás kockázattal. Ez a veszély a beavatkozás idôtartamával és nehézségi fokával nô. A legkockázatosabb beavatkozások közé tartozik a transluminalis angioplastica, a szelektív thrombolysis és a tartós artériás katéterezéssel járó szelektív citosztatikus infúzió. Teljesen érthetô az, hogy ezek a beavatkozások antithromboticus védelmet igényelnek a katéteres manipuláció idején és az után is, éveken, akár évtizedeken keresztül. A prevenció állhat acetilszalicilsav- vagy más aggregációgátló kezelésbôl, amelyekbôl mára egész arzenál áll rendelkezésre; heparin, dicumarol, pentosan-poliszulfát (PPS), heparinoidok, alacsony molekulatömegû heparin alkalmazásából és bizonyos megelôzô rendszabályok betartásából. T RANSLUMINALIS ANGIOPLASTICA A transluminalis angioplastica hôskorában, a 60-as években Zeitler gyógyszeres elôkészítés nélkül a 10 napos elzáródási arányt 64%-nak találta 1. Másoknál elôkezelés nélkül, heparin-utókezeléssel a hétnapos elzáródási arány 31% volt 2. Zeitler szalicilsavval elôkezelt és heparinnal utókezelt csoportjában a 10 napon belüli reocclusio még ritkábban, 7%-ban fordult elô, szalicilsavat heparinnal kombinálva ez az érték 4,6% volt 3, 4. A reocclusio elôfordulása ugyanakkor kifejezetten függött a betegség stádiumától is. Saját betegeink (n=350) esetében a tervezhetô beavatkozások elôtt két hónapos teljes dohányzási szünetet rendeltünk el, és normalizáltuk a hemokoncentrációt. Az acetilszalicilsavat 3 0,5 g adagban három napig alkalmazva a 14 napon belüli újraelzáródást 2%-nak találtuk 5. Az úgynevezett mini dózisú szalicilkezelést a kezdeti próbálkozás után nem folytattuk, és ezeket a betegeket az elôkezeletlenek között szerepeltettük, mivel az eredmények semmiben sem különböztek az elôkezelést nem kapott betegekétôl. A legjobb eredmény az alábbi séma betartásától várható (sürgôs esetben a lehetôségekhez kell alkalmazkodni): Feltétel: Két hónapos teljes dohányzásmentes periódus. Elôkészítés: <45% hematokrit, <4 g/l plazmafibrinogén-koncentráció beállítása (esetenként csak többszörös vérlebocsátással érhetô el). Három napig 3 0,5 g acetilszalicilsav. Kezelés közben: heparin. Kezelés után: Három öt napig napi 2 50 mg PPS (Sp54 Bene Arzneimittel, München) subcutan vagy intravénásan, majd egy hónapig napi 2 6 tabletta SP54 teljesen üres gyomorba, ez után évekig napi egyszer (reggel éhgyomorra) 6 tabletta. Ezzel a kezeléssel párhuzamos vizsgálatban az ötéves nyitva maradási arány a tartós véralvadásgátló kezelés addig legjobbnak tartott alkalmazásához viszonyítva 58%-ról 82%-ra nôtt 5. Megjegyzés: Fokozott kockázatú betegcsoportban a beavatkozás utáni PPS-injekciók dózisa (a katétereltávolítás utáni elsô adagot kivéve) kétszeresre emelhetô, és a tartós utókezelést orális véralvadásgátló kezeléssel kell kiegészíteni. Fokozott kockázatúak a diabeteses, a dohányzó (náluk a PPS-tôl nyitva maradást befolyásoló hatást ebben a dózisban nem láttunk), az antitrombin III-hiányos (náluk a heparin hatástalan), a Fontaine III. és IV. stádiumú betegek, továbbá azok, akiknek magas a hematokrit- és a plazmafibrinogén-szintjük. Különösen fontos és nem nagyon ismert kockázati tényezô a dinamikusan és folyamatosan emelkedô hematokrit- és plazmafibrinogén-szint. Az 50% feletti hematokrit és a 6 g/l feletti fibrinogénérték az igen nagy reocclusiós kockázat miatt azonnali kórházi felvételt és tartós haemodilutiót (vérlebocsátásokkal) indokol. A csupán folyadékpótlással végrehajtott vérhígítás nem hoz tartós eredményt, néhány nap után visszaáll az eredeti állapot. S ZELEKTÍV THROMBOLYSIS Dotter 1974-ben írta le a szelektív fibrinolitikus kezelés alapsémáját, amely azóta sem sokat változott 6. A kezelés alkalmával az érintett érbe vagy magába a vérrögbe plazminogént plazminná aktiváló anyagot (sztreptokináz, urokináz, szöveti plazminogénaktivátor) infundálunk olyan sebességgel és olyan mennyiségben, hogy az elég legyen az ott fellelhetô összes plazminogén aktív plazminná történô átalakítására. A módszer szelektív alkalmazásával néhány dolgot fel kell elevenítenünk. A legfontosabb az, hogy ilyen nagy lokális koncentrációban és mennyiségben az aktivátorok addig képesek a plazminogénoldásra, a fibrin oldódásra késztetésére, amíg a rög M AGYAR R ADIOLÓGIA 2005;79(3):116 120. 117
nem szervült. Ez pedig hónapokra vagy akár évekre kitolhatja a kezelés idôbeli határát. Tehát akut tünetek híján a beavatkozás tervezhetô, kényszerhelyzet nélkül, pontosan végrehajtható. Említeni kell egy potenciális, mellôzött alkalmazást is: a szelektív thrombolysis transluminalis angioplastica elôtt elhárítja az embolizáció veszélyét, mert a krónikus atheroma felszínén igen gyakran (l. carotisok) jelen lévô, friss vérrögök eltávolításával csökkenti az elsodródás esélyét, ami a rögzült, pláne szervült vagy szervülô atheroma esetében sokkal ritkább 5, 7 9. Ez a beavatkozás tipikusan, noha nem mindig, sürgôsségi kezelésként jön szóba, emiatt az elôkészítés nem vehet igénybe hosszabb idôt, ami lehetôség esetén megfelel az elôzô fejezetben leírtaknak 5. Kiemelésre érdemesek az alábbi megfontolások. Anamnesztikus tényezôk A thromboticus hajlamot és a thromboticus folyamatot csaknem mindig megelôzi valamilyen jellegzetes anamnesztikus esemény. Ilyen a pancreatitis bármely formája és a pancreas mûtétei, a kismedencei mûtétek, nagyobb csontmûtétek és az ezeket követô huzamos ágyban fekvés, alsóvégtag-varicositas, mozgásszegény életforma, elhízás, kiszáradás (hasmenés, izzadás, idôs kor, helytelen folyadékfogyasztási szokások, rosszul felfogott fogyókúra, vízhajtó kezelés stb.), antitrombin III-hiány és más thrombophiliás alvadási rendellenességek, hogy csak a leggyakoribbakat említsem. Idetartozik a túl hamar megszakított véralvadásgátló kezelés is. Vérzéses szövôdmény A vérzéses szövôdmények nem annyira a thrombolysis, mint inkább a véralvadás gátlását célzó heparin rovására írandók. Szerep jut még a magas vérnyomásnak vagy vérnyomáskiugrásnak (például komoly stresszhelyzetben), valamint a csökkenô plazmafibrinogén-mennyiségnek is, de elôidézheti az is, ha változatlan heparinadag mellett, makacs vérrög esetén alaposan megemelik a thrombolyticum dózisát, továbbá, ha a behatolást többször kell megkísérelni, ha meszes az érfal stb. Az optimális heparinadagolás 500 1000 IU/óra. Ennek laboratóriumi jele a két-háromszorosra meghosszabbodott trombinidô (kontrollértékhez és nem egy adott számhoz viszonyítva!). Vérzés esetén lehetôségként mindig gondolni kell a heparin indukálta thrombocytopeniára és thrombocytopathiára. Súlyos vérzés esetén, ha a heparinadagolás megszüntetése (800 1000 IU/ óra eliminációval számolhatunk) nem vezet eredményre, kiterjesztett alvadási vizsgálatot kell kérnünk hozzáértô konzíliummal. Jegyezzük fel a heparin minden adagjának idôpontját, mert protaminszulfát szükségessége esetén a dózis kiszámításánál erre szükségünk lesz! Az a legpraktikusabb, ha egy táblázatban vezetjük az adagolási és eseményjegyzôkönyvet. Gondoskodjunk róla, hogy szükség esetén álljon rendelkezésre vérkészítmény, plazma, illetve thrombocytaszuszpenzió. Tapasztalataink szerint ez az állapot leginkább idôs, sovány, kis termetû nôbetegeknél lép fel, az ô esetükben ugyanis a heparin koncentrációja hasonló adagok esetén az átlagos termetûekhez képest többszörös is lehet. Fokozott thrombosishajlam Thrombosishajlamra utal, ha a beavatkozás közben a katéterre kívülrôl thrombusréteg rakódik, új fali felrakódások jelentkeznek, a distalis szûkületek és elzáródások szaporodnak. Ilyenkor a katéteres manipulációkat (húzás, tolás, csavarás, igazgatás, csere stb.) a minimálisra kell csökkenteni. Mivel a thrombolyticum többnyire katéteropetálisan áramlik, nincs remény arra, hogy az eszköz felszínérôl spontán leoldódik. Viszont a katéter eltávolításával a lesodródó thrombusok perifériás embolizációhoz és a lassult keringés következtében reocclusióhoz vezethetnek, amit jobb megelôzni! Thrombosismegelôzô intézkedésként az alábbi sémát javasoljuk: Elôkészítés: Hidrálás szájon át, alvadási és általános laboratóriumi paraméterek (plazmafibrinogén) beszerzése, korábbi érstátus (angiogram stb.) megtekintése, friss angiográfia végzése. Szelektív thrombolysis: Érátmérôtôl és véráramlási viszonyoktól függôen 5000 25 000 IU sztreptokináz vagy kétszer ennyi urokináz. 800 1000 IU/óra infúzióban ideális esetben a thrombusba pulzusspray-technikával. Ennek híján, ha lehet, a thrombusba, ha nem, akkor közvetlenül a felszíne közelé- 118 Horváth László: Thromboticus szövôdmények megelôzése
be. A pulzusspray-adagolás napokról órákra vagy még rövidebb idôre csökkentheti a beavatkozás idôtartamát, a gyógyszeradagokat szintúgy, mérséklôdnek a beteg kellemetlenségei a szigorú fekvés miatt, és csökken a szövôdmények aránya, amelyeknek elôfordulása a katéter benntartási idejével négyzetesen függ össze. Utókezelés: Megegyezik a percutan transluminalis angioplasticánál írottakkal Kiemeljük azt, hogy a tablettás fibrinolitikus stimuláció mintegy folytatását képezi annak az aktív tevékenységnek, amit katéteres tevékenységünkkel magunk végzünk, csupán a szervezet természetes, ámbár a betegség miatt gátolt, fibrinolitikus aktivitását kényszerítjük a gyógyításban történô aktív részvételre 10 15. T ÖBBNAPOS SZELEKTÍV CITOSZTATIKUS INFÚZIÓ Látszólag nincsen összefüggés a tartós katéterezésnél alkalmazott thrombosisprofilaxis és a katéteres rekanalizáció és dilatáció között. Azonban a cél közös (az artériás thrombosiskészség csökkentése vagy teljes gátlása), a megoldás is hasonló: a fibrinolitikus aktivitás mesterséges stimulálása. Nagyszámú betegen végzett tanulmányok azt mutatják, hogy még jól alkalmazott alvadásgátló kezelés sem képes minden esetben meggátolni az artériás thrombosist 16. Különösen vonatkozhat ez arra az esetre, ha egy testidegen anyagból készült katétert tartunk az érben, amely a feltartóztathatatlan pulzáció és a testmozgások hatására súrlódik az érfalon. A beteg a véralvadást általában fokozó hatású bajban szenved. A katéteren nem képzôdhet rögösödés, a lumene nem dugulhat be, és az ér lumenének is szabadon kell maradnia. A feladat nem könynyû, de a fibrinolitikus stimuláció eddig nem tapasztalt biztonságot ad 17, 18. Elméletileg, ha a vérkeringésben állandóan jelen van a szükséges menynyiségû aktív, thrombus oldására képes enzim, a vérrög friss és parányi, akkor a thrombus relatív felszíne óriási, az oldóenzimnek minimális mélységbe kell diffundálni az oldódás kiváltásához. A többnapos daganatgátló kezelésnek (a sugárkezelésnek is, csak más okból) a sejtek szaporodásának ciklusából adódóan úgy kellene megtörténnie, hogy a lehetôségekhez képest a legtöbb (akár minden) daganatos sejtet az érzékeny oszlási fázisban érjen egy koncentrált, nagy lokális dózisú, sejtosztódást gátló szer, amely ugyanakkor más speciális (például daganatra jobban ható, egészséges szövetre kevésbé toxikus) tulajdonságokkal is rendelkezik. Erre a célra az egynapos citosztatikus kezelés illúziónak látszik, mivel a legtöbb kezelendô daganatsejt szaporodási ciklusa három hat napos. Az egyik lehetséges thrombosismegelôzô kezelés viszonylag egyszerû, klinikánkon több mint 20 éve alkalmazzuk. A beteg (a gyógyszerelés miatt is) hidrált állapotban legyen! Olyan katétertechnikát célszerû alkalmazni, amely nem köti ágyhoz a beteget. Természetesen a lehetô legkisebb átmérôjû és leghajlékonyabb katétert alkalmazzuk. Elôkészítés: Hidrálás, üres gyomor, vízhajtó kezelést felfüggeszteni (ha volt). A katéterezés idejére: heparin, mint angiográfiánál, napi 2 50 2 100 mg PPS sc. testsúlytól és kockázati tényezôktôl függôen (l. elôzô fejezetek), bô folyadékfogyasztás, amennyit a bentlévô katéter enged, testmozgást végezni (apró tornák). Utókezelés: Nem elkerülhetetlenül szükséges, de érdemes tudni, hogy a legújabb közlemények szerint a PPS neovascularisatiót gátló hatással is rendelkezik 19 23. A kórházi tartózkodás alatt, a katéteres technikától függôen, a beteg mozgásáról vagy testhelyzetváltoztatásáról gondoskodni kell. Az infúziós kezelés napjaiban bôséges folyadékfogyasztás szükséges. A kezelések közti idôben a fizikailag aktív életmód és az egészséges táplálkozás jelent elônyt. Az onkológiai gondozást végzô intézménnyel együttmûködve várható jó eredmény. Ö SSZEGZÉS Az intervenciós radiológia számos beavatkozással kínál viszonylag új lehetôségeket, mint például a verôérlumen helyreállítása katéterrel és más segédeszközökkel, mûtét nélkül. Ugyanakkor a progreszszívnak tartott alapbetegség ellenére az eredmények megôrzése, mi több, további javítása sem kilátástalan (a falhoz lapított intraluminalis lerakódások oldásával). Az egy régióra vagy egy szervre lokalizált, elôrehaladott daganatok kezelésében az intraarterialis citosztatikus infúzió kemoembolizációval kombinálva vagy a nélkül, de akár sugárkezeléssel együtt a rákgyógyítás új útjait tárja fel, egyelôre beláthatatlan lehetôségekkel. De ezek az M AGYAR R ADIOLÓGIA 2005;79(3):116 120. 119
orvosi csúcstechnikát képezô intravascularis eljárások biztonságosan csak kellô thrombosisvédelem mellett alkalmazhatók eredményesen. Ennek elmulasztása csak még inkább növeli az önmagukban sem veszélytelen kezelések szövôdményeinek kockázatát. Irodalom 1. Zeitler E, Müller R. Erste Ergebnisse mit der Katheterrekanalisation nach Dotter bei arterieller Verschlusskrankheit. Fortschr Röntgenstr 1969;111:345-52. 2. Wierny L, Plass R, Porstmann W. Langzeitbeobachtungen nach Katheterrekanalisation arterieller Obliterationen nach Dotter und Judkins. Zbl Chir 1973;98:1761-72. 3. Zeitler E. Die perkutane Behandlung von arteriellen Durchblutungstörungen der Extremitäten. Radiologe 1973;13:319-24. 4. Zeitler E, Reichold J, Schoop W, Loew D. Einfluss von Acetylsäure auf das Frühergebnis nach perkutaner Rekanalisation arterieller Obliterationen nach Dotter. Dtsch Med Wochenschr 1973;98:1235-88. 5. Horváth L. Változtatások a transluminalis angioplastica eredeti technikáján. Kandidátusi értekezés 1989. p. 16., 53. 6. Dotter CT, Rösch J, Seaman AJ. Selective clot lysis with lowdose streptokinase. Radiology 1974;111:31-7. 7. Hess H, Mietaschk A, Brück R. Peripheral arterial occlusions: a 6-years experience with low-dose thrombolytic therapy. Radiology 1987;163:753-8. 8. Horváth L, Illés I, Molnár Z, Bôhm K, Schanzl A, Fendler K, et al. The combined use of transluminal angioplasty and selective clot lysis. Inter Angiol 1985;4:111-6. 9. Horváth L, Radnay B, Márk B, Kollár L, Hazafi K, Balogh E, et al. Verôér-elzáródásban alkalmazott szelektív katéteres vérrögoldás. Orv Hetil 1987;128:63-9. 10. Horváth L. Percutaneous transluminal angioplasty: Importance of anticoagulant and fibrinolytic drugs. Amer J Roentgenol 1980;121:2435-9. 11. Horváth L, Battyány I, Pintér A, Márk B, Balogh E, Hazafi K, et al. Szelektív thrombolysis katéteres thrombusaspiráció és transluminalis angioplastica együttes alkalmazása. Magyar Radiológia 1990;64:129-40. 12. Horváth L, Illés I, Fendler K, Herzfeld I. Adjuvant long-term treatment during and following percutaneous transluminal angioplasty. In: Veiga-Pires JA (ed.). Intervention Radiology 2. Amsterdam-Oxford-Princeton: Excerpta Medica; 1982. p. 347-52. 13. Horváth L, Fiegler M. Arteria subclavia szûkület kezelése oralis fibrinolysissel és percutan transluminalis angioplasticával. Orv Hetil 1982;123:1051-3. 14. Horváth L, Illés I, Fendler K, Herzfeld I. Pharmaceutical therapy as a major part of percutaneous transluminal angioplasty. Ann Radiol 1982;25:489-90. 15. Horváth L. Results with additional use of SP54. In: Dotter CT, Zeitler E, Grüntzig A (eds.). Percutaneous transluminal angioplasty. Berlin-Heidelberg-New York: Springer; 1983. p. 95-7. 16. Schmidtke I, Zeitler E, Schoop W. Late results of percutaneous catheter treatment (Dotter s technique) in occlusion of the femoro-popliteal artery. Stage II. In: Zeitler E, Grüntzig A, Schoop W (eds.). Percutaneous Vascular Recanalization. Berlin-Heidelberg-New York: Springer; 1978. p. 96-110. 17. Coccherini S, De Rosa V, Cavallaroni E, Poggi M. Activation of fibrinolysis by means of sulphated polysaccharides: present status and perspectives. In: Davidson JF, Rovan RM, Samama MM, Desnovers PC (eds.). Progress in Chemical Fibrinolysis and Thrombolysis. New York: Raven Press; 1978. p. 461-3. 18. Marsh NA. The effect of pentosan polysulphate (SP54 ) on the fibrinolytic enzyme system. Thrombosis and Hemostasis 1985;54:833-7. 19. Scott PAE, Harris AL. Current approaches to targeting cancer using antiangiogenesis therapies. Cancer Treatment Reviews 1994;20:393-412. 20. Zoller C, Haas S, Blümel G, Förster R, Johann S. Antithromboembolic glycosaminoglycans augment the in vitro proliferation of human lymphocytes. Perfusion 1994;7(Suppl):39-44. 21. Hawkins MJ. Clinical trials of antiangiogenic agents. Current Opinion in Oncology 1995;7:90-93. 22. Wellstein A. Growth factor targeted and conventional therapy of breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 1994;31:141-52. 23. Swain SM, Harris LN. Can we increase survival in breast cancer with innovative application of conventional drugs? Eur J Cancer 1994;30A:423-4. 120 Horváth László: Thromboticus szövôdmények megelôzése