A pajzsmirigy dysfunctiók epidemiológiája, diagnosztikája és kezelése, különös tekintettel az időskorra és a jódellátottságra. Ph D Doktori Értekezés Tézisei A Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Közegészségügyi és egészségtudományi kutatások című doktori programja keretében Írta: Dr. Takáts I. Krisztina Témavezető: Prof. Dr. Szabolcs István Programvezető: Prof. Dr. Sótonyi Péter Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Endokrinológia Szakprofil Budapest, 2002.
Bevezetés Kiterjedt, összehasonlító epidemiológiai pajzsmirigy szűrővizsgálatot végeztünk etnográfiailag homogén csoportokon: idős- és fiatal felnőtteken, nőkön és férfiakon, jó és gyenge klinikai állapotú időseken, jódgazdag és jódszegény területeken. A vizsgált csoportokat részletesen jellemeztük: pajzsmirigy hormon paraméter, jódürítés, strúma, pajzsmirigy ellenes antitest előfordulási arány. Az ultrahang vizsgálatokat egy személy végezte és a vér, minták feldolgozása ugyanabban a laboratóriumban történt. Lehetőség nyílt olyan kérdések vizsgálatára, amelyekre eddig nem volt pontos válasz. Az epidemiológiai vizsgálaton kívül még két eredeti vizsgálat történt: Munkacsoportunk Magyarországon jódgazdag területen szűrőpapíros TSH meghatározást végzett hypothyreosis szűrésére egészséges felnőtteknél, időskorú szociális otthon lakóknál és otthon élő időseknél. A módszer költségét és megbízhatóságát hasonlítottuk össze a szérum szenzitív TSH meghatározással. Retrospektív vizsgálatban methimazollal, illetve különböző dózisú rádiójóddal kezelt időskorú, nem-autoimmun hyperthyreosisos ambuláns betegek adatait dolgoztuk fel. Célunk az volt, hogy összehasonlítsuk a két különböző kezelési stratégia hatékonyságát időskori nem-autoimmun hyperthyreosisban. Célkitűzések Humán beteganyagon, klinikai vizsgálómódszerekkel az alábbi témaköröket tanulmányoztuk: A. Jódgazdag és jódszegény területen élő idős és fiatal felnőtt csoportokon pajzsmirigy vizsgálatokat végeztünk különös tekintettel a jódürítés mértékére, a pajzsmirigy dysfunctiókra, a strúma, a pajzsmirigy volumen és a pajzsmirigy szerkezeti eltérésekre és tanulmányoztuk ezek összefüggéseit korral, nemmel és klinikai statussal. B. Vizsgáltuk, hogy használható-e a szűrőpapíros TSH az időskori hypothyreosis kimutatására jódgazdag területen. Ha igen, akkor kíváncsiak voltunk a módszer gazdaságosságára és megbízhatóságára, ezért hasonlítottuk össze a hagyományos szenzitív TSH mérési módszerrel.
C. Vizsgáltuk, hogy a hosszantartó methimazol kezelés megfelelően biztonságos-e az időskori nem autoimmun hyperthyreosis kezelésére (a rádiójód terápiával összehasonlítva). Beteganyag és módszerek A. Jódgazdag (N=362, átlag jódürítés: 256,1 µg/g kreatinin) és jódszegény (N=331, átlag jódürítés: 60,41 µg/g kreatinin) területen élő idős szociális otthon lakókon (N=251 jódgazdag területen, N=247 jódszegény területen) és 16-55 éves felnőtteken ( fiatalok ) (N=111 jódgazdag területen, N=84 jódszegény területen) végeztünk pajzsmirigy szűrővizsgálatokat. A személyenként vizsgált adatok a következők voltak: nem, kor, súly, magasság, BMI, jódürítés, TSH, FT4, antitpo, antitg meghatározás, pajzsmirigy ultrahang vizsgálat: volumen meghatározás, körülírt eltérések vizsgálata. Az idősek általános klinikai állapotát a KATZ Activity of Daily Living index-szel jellemeztük (KATZ 1 jó állapot, KATZ 2 gyenge általános állapot). B. Szűrőpapíros és szenzitív TSH módszerek összehasonlításához prospektív vizsgálatot végeztünk jódgazdag régióban. Vizsgálatunk tárgyát a következő csoportok alkották: 97 egészséges felnőtt, 210 időskorú szociális otthon lakó, 265 otthonában élő időskorú. A szűrőpapíros TSH módszer diagnosztikai értékét elsősorban az érzékenység (szenzitivitás-se), a fajlagosság (specificitását-sp), a pozitív és negatív prediktív értékek (+PV, -PV) számításával jellemeztük. C. Huszonnyolc beteg (A csoport) 6-240 hónapon át (medián (M) =23,5) kapott methimazol kezelést (kezdő dózis: 5-30 mg, M=10 mg; fenntartó dózis: 2,5-15 mg, M=5 mg). Harmincnyolc betegből tizennégy 100-300 MBq (B1 csoport), valamint huszonnégy beteg (B2 csoport) 325-1000 MBq rádiójód kezelésben részesült 18-156 (M=48) hónapon át. A különböző kezelési módszerek hatékonyságát a mellékhatások, a hyperthyreosis relapsusok és a hypothyreosisok számának összehasonlításával értékeltük ki.
Vizsgálati eredmények A. A jódürítések szignifikánsan magasabbak jódgazdag területen kortól, nemtől, klinikai statustól és strúma előfordulástól függetlenül. Jódgazdag területen az idősek szignifikánsan több jódot ürítenek, mint a fiatal felnőttek (F=3,86; P=6,7x10-6 ). Jódszegény területen élőknél viszont nincs lényeges különbség a jódürítések között kortól, nemtől, klinikai statustól és strúma előfordulásától függetlenül. Jódürítés és életkor között pozitív korreláció van jódgazdag területen (r=0,22; P=3,47x10-5 ), jódszegény területen élőknél azonban ez az összefüggés nem mutatható ki (r=0,06; P=0,23). Jódürítés és BMI között pozitív korreláció van jódszegény területen (r=0,15; P=6x10-3 ), jódgazdag területen élőknél azonban ez az összefüggés nem mutatható ki (r=0,06; P=0,25). Jódgazdag területen az összes látens dysfunctió (P=0,049), az összes hypothyreosis (P=0,02) és az összes dysfunctió (P=0,01) jelentősen gyakoribb időseknél, mint fiataloknál. Jódgazdag területen élő nőknél gyakoribb a magas anti-tpo szint (P=0,007), mint az azonos régióban élő férfiaknál. Jódszegény területen a subnormális TSH szignifikánsan gyakoribb nőknél, mint férfiaknál (P=0,04). Jódgazdag és jódszegény régiókat külön vizsgálva nem észleltünk szignifikáns eltérést a dysfunctiókat és az antitest pozitivitást illetően a különböző klinikai állapotú (KATZ 1, KATZ 2) idősek között. Időseknél gyakrabban észleltünk göbös strúmát (jódgazdag területen: P=8,25x10-3 ; jódszegény területen: P=0,03) és körülírt eltéréseket (jódgazdag területen: P=2,62x10-3 ; jódszegény területen: P=0,01), mint fiataloknál. Nőknél a körülírt eltérések szignifikánsan gyakoribbak, mint férfiaknál (jódgazdag területen: P=0,04; jódszegény területen: P=1,57x10-3 ). A klinikai állapot (KATZ 1, KATZ 2) nem befolyásolta az időskori strúma és a pajzsmirigy göbök előfordulását a különböző jódellátottságú területeken. Jódgazdag területen a korral szignifikánsan nő a pajzsmirigy volumen (r=0,13; P=0,01). Ez az összefüggés nem mutatható ki jódszegény területen élőknél (r=0,08, P=0,11). Pajzsmirigy volumen és BMI közötti pozitív korreláció mutatható ki jódgazdag területen (r=0,12; P=2x10-4 ). Jódszegény területen élőknél a volumen-bmi kapcsolat szignifikáns (r=0,11; P=0,03), de nem olyan szoros, mint jódgazdag területen.
B. A szűrőpapíros TSH (0,4 USD/meghatározás) módszer gazdaságosságát és megbízhatóságát összehasonlítottuk a szenzitív TSH (1,2 USD/meghatározás) módszerrel. A szignifikánsan magas (>10 mu/l) ultraszenzitív TSH értékeket 1,0 érzékenységgel és kielégítő fajlagossággal mutattuk ki 10,0-4,0 mu/l papír TSH értékhatároknál. Az összes emelkedett (>3,5 mu/l) ultraszenzitív TSH érték kimutatására a szűrőpapír TSH értékhatárt 2,5 mu/l-re kellett csökkenteni, így a teszt érzékenysége a kívánt 0,9 értéket elérte, ellenben fajlagossága a kívántnál alacsonyabb maradt. 2,5 mu/l értékhatárnál a pozitív esetek aránya 39% volt. Figyelembe véve azt, hogy a pozitív eseteket szenzitív TSH módszerrel kellett újból meghatározni, ennél az értékhatárnál a szűrőpapír TSH meghatározás költsége 0,88 USD-be kerül. C. A tartósan methimazollal kezelt ( A ) csoportban 5 klinikai és 13 látens hyperthyreosis relapsus, valamint 3 átmeneti klinikai és 6 látens hypothyreosis volt. A relapsusok leggyakoribb oka a compliance hiányossága (9 esetben) és a methimazol dózis csökkentése (5 eset) volt. A kisebb rádiójód dózissal kezelt betegek (B1 csoport) 50%-ánál a hyperthyreosis peristált (versus 16,7% B2 csoport, P=0,028), a rádiójód kezelést 64,3%-nál methimazol kezeléssel kellett folytatni (versus 20,8% a B2 csoportnál, P=0,0074). Az izotóp kezelést 35,7%-nál ismételni kellett a B1 csoportban (versus 20,8% a B2 csoportban, nem szignifikáns). Következtetések, új tudományos megállapítások 1. Munkacsoportunk egy korábbi vizsgálatában az irodalomban először- már részletes összehasonlító adatokat közölt ugyanazon földrajzi területen (Kárpát medence) élő, de különbözó jódellátottságú idősek pajzsmirigy dysfunctió és pajzsmirigy ellenes antitest pozitivitás előfordulását illetően. Az irodalomban egyedülálló módon az összes laboratóriumi és ultrahangos vizsgálatot egy munkacsoport végezte. A jelenleg tárgyalt vizsgálati sorozat az előzőhöz mindenben igen hasonló. A különbség a korábbinál lényegesen nagyobb esetszám, valamint az, hogy nem időskorú egészséges felnőtteket is vizsgáltunk. Így -az irodalomban először- lehetővé vált idősek és nem idősek összehasonlítása, valamint nők és férfiak összehasonlítása is. Az irodalomban először vizsgáltuk viszonylag jó állapotú időseken a Katz Activities of Daily Living
szemikvantitatív index használatával megállapítható általános klinikai állapot és a dysfunctiók, subnormális TSH illetve antitest pozitivitás kapcsolatát. 2. Jódszegény területen a jódürítés szignifikánsan nő a BMI-el, míg jódgazdag területen ez a kapcsolat nem mutatható ki. Ezt azzal magyarázzuk, hogy jódgazdag területen a jódfelvétel főként az ivóvízből származik, amelynek mennyisége a testsúlytól inkább független. Ezzel szemben jódszegény területen a jódfelvétel nagyobb részt a táplálékból származik, és mivel a kövérebb egyének többet esznek, jódürítésük is magasabb lesz. 3. Jódszegény területen szignifikánsan magasabb a subnormális TSH értékek előfordulása. Ezt is az autonómia fokozott előfordulásával magyarázzuk. A subnormális TSH oka lehetne nonthyroidal illness is, ez azonban valószínűtlen, hiszen a Katz Activities of Daily Living szemikvantitatív index használatával megállapíthatóan az általános klinikai állapot sem a jódgazdag sem a jódszegény területen nem befolyásolta a pajzsmirigy dysfunctiók, subnormális TSH, illetve az antitest pozivitiás előfordulását. 4. Jódgazdag területen élő idősebb és fiatalabb korosztály összehasonlításával: időseknél szignifkánsan gyakoribb volt az összes dysfunctió, az összes látens dysfunctió és az összes (klinikai és látens) hypothyreosis előfordulása, míg az antitest pozitivitás aránya nem volt eltérő. Ez arra utal, hogy a jódgazdag területen a magas antitest pozitivitás már korábbi életszakaszban kialakul (a 16-55 éves vizsgált személyek medián életkora 34 év volt), de a klinikai és latens hypothyreosisok aránya az idősebb korosztályban válik magasabbá. 5. Jódgazdag és jódszegény területen élő idős férfiaknál hasonló a pajzsmirigy dysfunctiók prevalenciája, ezek szerint férfiaknál a jódellátottság kevésbé befolyásolja a pajzsmirigy dysfunctiók előfordulását. 6. Jódszegény területen nőknél gyakoribb a subnormális TSH (14,8% versus 4,8%, P=0,04), mint férfiaknál. A különbséget a nőknél gyakoribb strúma és ezzel járó pajzsmirigy autonómia alapján lehet magyarázni. 7. Időskorban nem találtunk kapcsolatot a klinikai állapot és a strúma prevalencia között. 8. A volumen és BMI közötti pozitív korreláció kimutatható jódgazdag területen élőknél. Jódszegény területen élőknél a volumen-bmi kapcsolat nem olyan szoros, mint jódgazdag területen. Ennek oka, hogy jódszegény területen a pajzsmirigy volument elsősorban a jódellátottság határozza meg.
9. A jelentősen emelkedett (10,0 mu/l feletti) szérum TSH értékeket a szűrőpapíros módszer jó szenzitivitással és specificitással mutatja ki, azaz alkalmas az időskori klinikai hypothyreosis szűrésére. 10. A látens hypothyreosisok kimutatásában a szűrőpapíros módszer csak akkor megfelelően szenzitív, ha a normális-emelkedett értéktartomány határát >2,5 mu/l-nél húzzuk meg. Ez azonban olyan mértékben csökkenti a specificitást, hogy a szűrőpapíros módszerrel a TSH értékek több, mint egyharmada emelkedettnek adódik. Ezeknek az értékeknek a szükséges ellenőrzése egyrészt megnöveli a szűrőpapíros TSH szűrővizsgálat költségét, így az nem olcsóbb, mint a szenzitív TSH módszerrel végzett hypothyreosis szűrés, másrészt bonyolulttá teszi a szűrővizsgálat kivitelezését is. Mindezek alapján megállapítottuk, hogy a szűrőpapíros módszer csak akkor lenne alkalmas hypothyreosis szűrésére, ha a cél csak a klinikai hypothyreosisok kimutása lenne. 11. A nem-immun hyperthyreosis kezelésére időskorban alkalmazott tartós thyreostatikus kezelés nem biztonságos, mert gyakoriak a klinikai (17,8%) és látens (46,4%) hyperthyreosis relapsusok, amelyek az idős betegek számára veszélyt jelenthetnek. Az euthyreosis lassú elérése és a cardiovascularis szövődmények miatt a hosszantartó methimazol terápia nem tekinthető biztonságos kezelési módnak. 12. A relapsusok fő okai az időskorban csökkent compliance, a helytelen dózisválasztás. Nem elegendő a betegek szokásos félévente történő ellenőrzése, hanem javasolt a negyedévenkénti ellenőrzés.
AZ ÉRTEKEZÉSSEL KAPCSOLATOS SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE I. Takáts IK, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G: Consensus statement on management of hypothyroidism and hyperthyroidism. British Med J, 313: 1487, 1996. (Letter, I.F: 4,947) II. Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, Dohán O, Farkas I, Sajgó M, Takáts IK, Góth M, Kovács L, Kressinszky K, Hnilica P, Szilágyi G: Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine deficiency, long term iodine prophylaxis and abundant iodine intake. Clin Endocrinol, 47: 87-92, 1997. (I.F: 2,447) III. Takáts IK, Szabolcs I, Földes J, Földes I, Ferencz A, Rimanóczi É, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G: The efficacy of long term thyrostatic treatment in elderly patients with toxic nodular goitre as compared to radioiodine therapy with different doses. Exp Clin Endocrinol Diab, 107: 70-74, 1999. (I.F: 1,044) IV. Takáts IK, Péter F, Rimanóczi É, Dohán O, Földes J, Vadász J, Felfkamp J, Szilágyi G, Góth M, Kovács L, Radácsi A, Szabolcs I: The blood spot TSH method is not adequate to screen for hypothyroidism in the elderly living in abundant-iodine intake areas: comparison to sensitive thyrotropin measurements. Thyroid, 10: 79-85, 2000. (I.F: 2,047) IDÉZHETŐ ABSTRACTOK ÉS TUDOMÁNYOS ELŐADÁSOK V. Takáts IK, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Földes J, Szilágyi G: A pajzsmirigy autonómia tartós, kisdózisú thyreostatikus kezelése időskorban: előnyök és hátrányok. MEAT XVI. Kongresszusa, Debrecen, 1996. Abstract Book, 86, 1996.
VI. Faragó L, Korpádi A, Török P, Kovács E, Molnár I, Tarkó M, Sedlák M, Takáts IK, Feldkamp J, Szabolcs I: Terhesek pajzsmirigy szűrése jó jódellátottságú területeken: Gyula-Budapest-Düsseldorf. A MEAT Pajzsmirigy Szekciójának Konferenciája, Miskolc-Lillafüred, 1996. VII. Zámbó L, Korpádi A, Török P, Kovács E, Molnár I, Tarkó M, Sedlák M, Takáts IK, Feldkamp J, Szabolcs I: Terhesek pajzsmirigy szűrése jódhiányos területeken: Miskolc-Budapest-Düsseldorf. A MEAT Pajzsmirigy Szekciójának Konferenciája, Miskolc-Lillafüred, 1996. VIII. Szabolcs I, Czarnocka B, Dohán O, Takáts IK: Anti-TPO-Epitop-Mapping im Alter. 12. Arbeitstagung Experimentelle Schilddrüsenforschung, Berlin, 1996. IX. Takáts IK, Szabolcs I, Kovács L, Dohán O, Góth M, Szilágyi G, Földes J: Pajzsmirigy szűrővizsgálat terhességben, diabetesben. A MEAT Pajzsmirigy Szekciójának Tudományos Ülése: Országos Pajzsmirigy Péntek, Eger, 1997. X. Takáts IK: Langzeit-Methimazol-Behandlung ist keine sichere Therapie bei alten Patienten mit autonomiebedingten Hyperthyreose. Henning-Symposium, 13. Konferenz über die menschliche Schilddrüse, Heidelberg, 1997. XI. Szabolcs I, Czarnocka B, Pastuszko D, J Podoba, J Feldkamp, Dohán O, Farkas I, Sajgó M, Takáts IK, Góth M, Kovács L, Kressinszky K, Hnilica P, Szilágyi G, Wenzel B: Thyroid function in old age in areas of different iodine supply. National Symposium of Endocrinology with International Participation, Timisoara, 1997. XII. Takáts IK, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G: Screening for hypothyroidism in an elderly population living in an iodine abundant region: comparison of the newborn TSH filter paper screening method to serum
sensitive TSH measurement. 4 th European Congress of Endocrinology, Sevilla, Spain, 1998. Abstract Book, P3-182., 1998. XIII. Takáts IK, Péter F, Rimanóczi É, Vadász J, Szilágyi G, Góth M, Kovács L, Dohán O, Kressinszky K, Radácsi A, Szabolcs I: Jódban gazdag területen élő időskorú populáció szűrése hypothyreosisra: szűrőpapíros és szenzitív TSH összehasonlítása. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, A71., 1998. XIV. Takáts IK, Szabolcs I, Földes J, Földes I, Rimanóczi É, Góth M, Dohán O, Kovács L, Kressinszky K, Radácsi A, Szilágyi G: Hosszantartó thyreostatikus versus radiojód kezelés időskori nem immun hyperthyreosisban. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, A72, 1998. KÖNYVFEJEZETEK Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, Dohán O, Farkas I, Sajgó M, Góth M, Kovács L, Takáts IK, Hnilica P, Szilágyi G: Struma und Schilddrüsendysfunktion im Alter: Untersuchungen in Regionen verschiedener Jodversorgung im Karpatenbecken. In: Schilddrüse 1995. Usadel KH, Weinheimer B (eds), Walter de Gruyter, Berlin-New- York, 1996. Takáts IK, Szabolcs I, Földes J, Földes I, Góth M, Kovács L, Dohán O, Rimanóczi É, Ferencz A, Szilágyi G: Langzeit-Methimazol-Behandlung der autonomiebedingten Altershyperthyreose versus Radioiodtherapie. In: Schilddrüse 1997, Iod und Schilddrüse, Reiners Chr, Weinheimer B (eds), Walter de Gruyter, Berlin-New-York, 1998.