Pajzsmirigybetegségek gyermekkori 1-es típusú diabéteszben

Átírás

1 Gyergyo2012_04_Gyergyo2009_04.qxd :50 Page 152 EREDETI KÖZLEMÉNY ÉVFOLYAM Pajzsmirigybetegségek gyermekkori 1-es típusú diabéteszben Derzbach László dr., Tóth-Heyn Péter dr., Madácsy László dr., Halász Zita dr., Körner Anna dr. Semmelweis Egyetem, I. Gyermekgyógyászati Klinika, Diabétesz-Endokrin Osztály, Budapest (Prof. dr. Tulassay Tivadar igazgató) LEVELEZÉSI CÍM: Dr. Körner Anna 1083 Budapest, Bókay u. 53. Tel.: / A szerzők az I. számú Gyermekklinikán 1-es típusú diabétesszel gondozott 526 beteg körében mérték fel a pajzsmirigybetegségek (hyper- és hypothyreosis) gyakoriságát. A hyperthyreosis (Graves-betegség) előfordulása a nemzetközi adatoknak megfelelően 0,95%-nak bizonyult, míg a hypothyreosis prevalenciája a közölt adatokhoz képest valamelyest alacsonyabbnak (1,9%) mutatkozott. Mindkét betegség kialakulásában az autoimmun patomechanizmus játssza a főszerepet. A szerzők felhívják a figyelmet az autoimmun társbetegségek szűrésének fontosságára diabéteszes gyermekekben. Az idejében gyakran csak szűrővizsgálatok segítségével felfedezett pajzsmirigybetegség kezelése nemcsak az anyagcsere-állapotra van kedvező hatással, hanem biztosítja a gyermekek normális testi és lelki fejlődését, amelynek a késői szövődmények megelőzésében is kulcsszerepe van. KULCSSZAVAK: 1-ES TÍPUSÚ DIABTES MELLITUS, AUTOIMMUN PAJZSMIRIGYBETEGSÉG, PAJZSMIRIGY AUTOANTITESTEK, GYERMEKKOR Bevezetés Az 1-es típusú diabetes mellitus (1TDM) társulása különféle autoimmun betegségekkel jól ismert jelenség. Gyakorisági sorrendben az autoimmun thyreoiditis (AIT), a coeliakia és az Addison-betegség társulásával kell számolnunk. A komorbid állapotok közül jelen dolgozatunkban az AIT, valamint a hyperthyreosis (Graves-betegség) és az 1TDM együttes előfordulásával kapcsolatos irodalmi ismereteket tekintjük át a gyermekpopulációban, és bemutatjuk a saját beteganyagunkban előforduló esetek jellemzőit. Az autoimmun thyreoiditisre karakterisztikus az auto an ti - tes tek [pajzsmirigy peroxidáz ellenes antitest (anti-tpo), tiroglobulin ellenes antitest (anti-tg)] megjelenése, amelyet hosszabb-rövidebb idő után a pajzsmirigy (PM) funkció eltérései kísérhetnek. Az autoantitestek megjelenése és a betegség kialakulása közötti időszak hossza igen változó, sokszor éveken át észleljük az euthyreoid statust, máskor röviddel az antitest-pozitivitás megjelenését követően, vagy azzal egy időben szubklinikus vagy klinikailag manifeszt pajzsmirigyfunkció-eltérést tapasztalunk. A teljes populációra vetítve a pajzsmirigy autoantitest pozitivitás prevalenciája 6,6-10% (1), ugyanez a szám az 1TDM-ben szenvedő betegekben 20-40% (2) közötti. A Hashimoto-thyreoiditis előfordulása a teljes gyermekpopulációban 1-4%-ra tehető, ha azonban 1TDM-ben szenvedő gyermekeket vizsgáljuk, akkor ez az arány 15-30%-ra emelkedik (3, 4). A pajzsmirigy-túlműködéssel járó Graves-betegség preva len ciája diabéteszes betegekben ennél jóval alacsonyabb, irodalmi adatok szerint kb. 6-10%-kal kell számolnunk (5). Az 1TDM és AIT társulása nem meglepő, hiszen mindketten T-sejt mediált autoimmun betegségek. A közös patomechanizmus alapja az autoagresszív T-sejtek célszervekben (pancreas szigetsejtek 1TDM-ben, pajzsmirigyszövet AIT-ben) történő felhalmozódása, amelynek során az adott szerv diszfunkciója alakul ki. A közös patomechanizmus alapján nem meglepő, hogy 1TDMben pajzsmirigy ellenes antitestek jelenhetnek meg (6), AIT-ben szenvedő egyénekben pedig szigetsejt ellenes antitestek észlelhetőek mintegy 2,3%-ban (utóbbi normálpopulációban egyáltalán nem jellemző) (7). A fenti tények, mindkét betegség családban történő halmozódása és ikerkutatások felvetették közös genetikai faktorok lehetőségét is. A gyanúba hozott gének a következők: citotoxikus T-limfocita asszociált antigén-4 (CTLA4), bizonyos humán leukocita antigén (HLA) régiók és a PTPN22-gén, amelyek mindegyike a T-sejt regulációban és az immunválasz kialakításában játszik szerepet. A 152

2 Gyergyo2012_04_Gyergyo2009_04.qxd :50 Page táblázat: A hyperthyreosisban szenvedő betegek demográfiai adatai Nem Életkor az 1TDM dg-a idején Életkor a hyperthyreosis dg-a idején Az 1TDM és hyperthyreosis dg-a között eltelt idő BMI percentil Társ/egyéb betegség NP L < 3 Down-kór Cs D L TAB F MR F MK F átlag (±SD) 3F/2L 7,6 (5,2) 12,6 (6,23) 5 (5,1) L= LEÁNY, F= FIÚ major hisztokompatibilitási komplex (MHC) szerepét az autoimmun betegségekben széles körben vizsgálták. Az 1TDM-re leginkább fokozott rizikót jelző humán leukocita antigének (HLA) közül kiemelendő a DR3-DQ2 genotípus (8), amely bizonyos irodalmi adatok szerint rizikófaktora az AIT-nek is (9), míg más adatok ezt nem tudták megerősíteni (10). A PTPN22-gén a T-sejtekben expresszálódik, és a limfoid tirozin-foszfatáz enzimet kódolja, amely a T-sejt-receptor aktiválódás gátlásában játszik szerepet. Ebben a génben előforduló polimorfizmust többféle autoimmun betegséggel, így a Graves-betegséggel is összefüggésbe hozták (11). A CTLA4-fehérje a CD4+ CD8+ T-sejtek membránján helyezkedik el, és kostimulációs molekulák megkötésével szintén a T-sejt-aktivációt gátolja (12). Bizonyos polimorfizmusát a Graves-betegség fokozott rizikójával hozzák összefüggésbe, míg a CT60 A/A-polimorfizmusnak védő szerepet tulajdonítanak (13). Az 1TDM és AIT gyakori társulása miatt az amerikai és nemzetközi diabétesz szervezetek ajánlásai tartalmazzák a cukorbetegségben szenvedő egyének szűrővizsgálatát autoimmun társbetegségek irányában. Az IDF (International Diabetes Federation) és az ISPAD (The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) legújabb, 2011-es közös ajánlása a korábbi ajánlásokkal szemben mindössze a TSH-szint ellenőrzését javasolja a diabétesz manifesztációjakor, valamint klinikai tünetek, illetve golyva hiányában ennek kétévenkénti rendszeres kontrollját tartja szükségesnek (14). Amenynyiben az antitestekkel történik a szűrés és az pozitív lesz, de a pajzsmirigyfunkció euthyreosist igazol, ebben az esetben a további követéssel kapcsolatosan nincsen egyértelmű konszenzus. Egyesek a 6-12 hónaponkénti TSH-meghatározást tartják szükségesnek, illetve klinikai tünetek esetén soron kívüli vizsgálatot javasolnak. Természetesen a fenti szűrővizsgálatnak komoly anyagi vonzata van, hiszen a teljes 1TDM-populáció folyamatos szűrése jelentős anyagi terhet ró az egészségbiztosítási rendszerre. Az egyén szempontjából azonban fokozott jelentőséggel bír a betegség szubklinikai fázisban történő felismerése, hiszen a korai intervencióval az anyagcsere-állapot minősége, a súlykontroll, gyermekkorban a megfelelő növekedés, fejlődés másképp nehezen biztosítható. Az antitest-pozitivitás prevalenciája gyermekkori 1TDM-ben irodalmi adatok szerint szoros összefüggést mutat a diabétesz tartamával. Kaleas és munkatársai tanulmányában a legerősebb asszociáció a több mint 6 évet meghaladó diabétesz esetében volt kimutatható, valamint a női nem is fokozott rizikót jelentett. A diabétesz manifesztációjakor az életkor is meghatározó tényezőnek bizonyult, minél idősebb volt a gyermek az 1TDM felismerésekor, annál valószínűbb volt a későbbi antitest-pozitivitás megjelenése (15). A fenti tanulmányban az antitest-pozitivitás megjelenésekor minden gyermek euthyreoid státusban volt, és átlagosan 3 évet követően az antitest-pozitív betegek 55%-ánál alakult ki szubklinikus hypothyreosis. Manifeszt pajzsmirigyfunkció-eltérés nem alakult ki köszönhetően a szűrésnek és korai intervenciónak. A női nemmel kapcsolatos összefüggés hátterében a női nemi hormonok játszanak szerepet. Jól ismert tény a normálpopulációban is, hogy nőkben az autoimmun betegségek prevalenciája magasabb, nincs ez másképp az AIT esetében sem. 1TDM és AIT állatmodelljeiben végzett vizsgálatok az ösztradiol szerepét hangsúlyozzák a Th 2 -útvonal befolyásolásával az autoimmun folyamat kialakításában, és az andro gé - nek védő szerepét emelik ki (16, 17). Korábbi vizsgálatunkban kimutattuk, hogy 1-es típusú dia béteszben szenvedő betegekben a coeliakia előfordulása gyakoribb a háttérpopulációval összehasonlítva, valamint a pajzsmirigy-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb azokban az 1-es típusú diabéteszes betegekben, akik egyidejűleg coeliákában is szenvedtek (1-es típusú diabétesz: 16%, 1-es típusú diabétesz+coeliákia: 33,3%). A thyreoiditis talaján kialakult hypothyreosis is gyakrabban fordult elő azokban a diabéteszes betegekben, akik coeliakiásak voltak. A pajzsmirigy-ellenes antitestek (anti-tpo és/vagy anti-tg) előfordulási gyakorisága a vizsgált beteganyagban magas (30%-os) volt. Mindkét antitest-pozitivitását a teljes diabéteszes populációban 19%-ban észleltünk. Gyógyszeres kezelést igénylő hypothyreosist a teljes beteganyag 1,6%- ában találtunk, a hypothyreo sis előfordulási aránya az 1TDM+CD-csoportban 15% volt (18). Témaválasztásunkat az ünnepi lapszámból fakadó endokrin irányultság és az érzés vezette, hogy az utóbbi időben úgy tűnt, a pajzsmirigybetegségek gyakorisága betegeink körében növekvő tendenciát mutat. 153

3 Gyergyo2012_04_Gyergyo2009_04.qxd :50 Page 154 Betegek és módszer Klinikánkon a gondozott 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek körében a betegség manifesztációjakor és a későbbiekben kétévente szűrővizsgálatot végzünk coeliákia és autoimmun PM-betegségek irányába. (Korábbiakban a vizsgálatokat évente végeztük, az utóbbi 3 évben financiális okokból a szűrés csak kétévente történik). Természetesen, ha a klinikai tünetek indokolják, soron kívül végezzük el a vizsgálatokat. A thyreoidea autoimmunitás jelenlétét a peroxidáz, illetve a tireoglo bu lin ellenes antitestek kimutatásával jellemezzük. Graves-betegség gyanúja esetén TSH-receptor-antitest (TRAK; TSH Rezeptor Antikörper) meghatározást is végzünk. A PM-betegségek fennállását pozitív autoantitestek esetén PM-funkció vizsgálatával, illetve a PM ultrahangos vizsgálatával igazoljuk. A statisztikai analízist standard statisztikai módszerekkel (átlag- és szórásszámítás, 2-mintás t-próba) végeztük. Eredmények Az összes diabéteszes gyermek (526) közül 5 (0,95%) szenved hyperthyreosisban (Graves-betegségben). Közülük 4 fiú és 1 leány volt. Demográfiai adataikat az 1. táblázat tartalmazza. A diabétesz diagnózisát 4 esetben a prepubertásban, 1 gyermeknél a pubertást követően állítottuk fel. A csecsemőkorban diagnosztizált kisleány koraszülöttként, Down-kórral jött a világra. Az ő kivételével az összes gyermekben a hyperthyreosist a pubertást követően, és egy eset kivételével az 1TDM diagnózisát követően kórisméztük. A gyermekek laboratóriumi eredményeit a 3. táblázat tartalmazza. Egy hyperthyreo ti - kus beteg (CsD) esetében (akinek a betegségét más intézményben, a diabétesz manifesztációját 1 évvel megelőzve kórismézték), az induló laboratóriumi leletek nem állnak rendelkezésünkre. A hyperthyreotikus diabéteszes betegek közül senki nem szenved coeliákiában. A betegek családjában pajzsmirigybetegségről nem tudnak. A hypothyreosis előfordulása a teljes diabéteszes populációban 1,9%, azaz a hyperthyreosis prevalenciájának kétszerese volt (2. táblázat). A 10 beteg közül 4 (NÁ, FP, EE és BK) szubklinikus hypothyreosisban szenved. Ebben a csoportban a leányok voltak túlsúlyban. A gyermekek életkora az 1TDM diagnózisa idején csaknem megegyezett a hyperthyreotikus gyermekek életkorával. A hypothyreosis fellépése ugyanakkor rövidebb intervallummal követte a diabétesz manifesztációját, sőt 3 esetben a gyermekek már a diabétesz diagnózisa idején hypothyreosisban szenvedtek. A hypothyreosis diagnózisának felállítása szemben a hyperthyreosissal, ahol jobbára a klinikai tünetek hívták fel a pajzsmirigybetegségre a figyelmet a laboratóriumi leletek alapján történt. Így a hypothyreosis pontos fellépési ideje nem határozható meg. A gyermekek laboratóriumi eredményeit a 3. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy a 10 gyermek közül 4-en coeliakiában is szenvednek. A családi anamnézis egy kisleány esetében volt pozitív, akinek az édesanyjánál hyperthyreosist kórisméztek. Feltűnő, hogy a hypothyreosisban szenvedő betegekben, mind a thyreoid-peroxidáz ellenes, mind a tireoglobulin ellenes antitestek lényegesen magasabb titerben voltak jelen, mint a hyperthyreotikus csoportban. Jóllehet az anti-tpo-titer csaknem duplája, az anti- TG titer pedig több mint tízszeres a hyperthyreotikus csoportban a hypothyreotikus betegekkel összehasonlítva, a különbség a nagy szórás miatt nem szignifikáns (anti-tpo esetében p=0,15, az anti-tg esetében p=0,07). Ezek az eredmények egybecsengenek azzal a ténnyel, hogy Graves-betegségben az anti-tpo és anti- TG kóroki szerepe elhanyagolható. A pajzsmirigy ultrahangképe mind a hyper-, mind a hypothyreosisban szenvedő betegekben igazolta a klinikai diagnózist. Göböt egyetlen esetben sem észleltünk. 2. táblázat: A hypothyreosisban szenvedő betegek demográfiai adatai Nem Életkor az 1TDM dg-a idején Életkor a hyperthyreosis dg-a idején 154 Az 1TDM és hyperthyreosis dg-a között eltelt idő BMI percentil Társ/egyéb betegség J Sz L Coeliakia NÁ F FM F FP L KE F Down-kór TB L Coeliakia VV L Coeliakia EE L BK F Coeliakia MC L Katarakta Átlag (±SD) 4F/6L 7 (3,97) 10,3 (4,06) 3,3 (3,53) L= LEÁNY, F= FIÚ, 1TDM= 1-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZ

4 Gyergyo2012_04_Gyergyo2009_04.qxd :50 Page táblázat: A pajzsmirigybetegségben szenvedő betegek laboratóriumi értékei Referencia tartomány anti-tpo (IU/ml) 0 40 anti-tg (IU/ml) TRAK (IU/l) >1,75 TSH (miu/l) 0,35 4,94 Hyperthyreosisban szenvedő gyermekek FT4 (ng/dl) 0,7 1,8 FT3 (pg/ml) 1,71 3,71 NP ,2 0 2,07 7,55 CsD TAB ,06 0 2,11 5,28 MR ,4 0 3,53 22,3 MG ,3 0 4,37 22,99 átlag (±SD) 271 (194,4) 102,2 (115,98) 31,49 (24,2) 0 3,02 (1,13) 14,53 (9,4) Hypothyreosisban szenvedő gyermekek JSz ,78 NÁ ,5 1,01 FM ,54 FP ,1 1,08 KE ,0 0,32 TB ,8 0,83 VV ,7 0,56 EE ,96 1,08 BK ,43 1,0 MC ,7 0,6 átlag (±SD) 517,8 (424) 1082 (1510,05) 28,719 (37,87) 0,78 (0,27) ANTI-TPO TIREOIDEA-PEROXIDÁZ ELLENES ANTITEST ANTI TG TIREOGLOBULIN ELLENES ANTITEST TRAK THYREOIDEA RECEPTOR ELLENES ANTITEST TSH TIREOTROP STIMULÁLÓ HORMON FT3 SZABAD TRIJÓDTIRONIN FT4 SZABAD TIROXIN A hyperthyreotikus betegeket egy kivételével Methi ma zol - lal kezeltük. Egy gyermekben (TAB) a Methimazol kezelés mellett agranulocitózis alakult ki, így ő a továbbiakban Propylthiouracyl kezelésben részesült. A hypo thyreo tikus gyermekekben Levothyroxin kezelést alkalmaztunk. Megbeszélés A hyperthyreosis gyermekkorban ritka betegségnek számít, amelynek hátterében leggyakrabban a Graves (Basedow) kór áll. A pajzsmirigy túlműködését Gravesbetegségben az immunglobulinok G1 (IgG1) alosztályába tartozó thyreoidea-stimuláló immunglobulinok (TSI) okozzák. Az antitestek a TSH-receptor extracelluláris doménjéhez kapcsolódva aktiválják a receptort, amely a follikulusok növekedéséhez, valamint a pajzsmirigyhormonok fokozott aktiválódásához és szekréciójához vezet. A betegekben a thyreoidea receptor ellenes antitestek mellett gyakran más antitestek is jelen vannak, amelyek kölcsönhatása határozza meg a betegség lefolyását. A Graves-betegséghez hasonlóan a krónikus limfocitás (Hashimoto) thyreoiditis (KLT) is autoimmun jellegű megbetegedés, amelyben az anti-thyreoideaperoxidáz és az anti-tiroglobulin-antitestek játsszák a kulcsszerepet. A KLT hyperthyreoid fázisa általában rövid lefolyású, tartama általában rövidebb 6 hónapnál. A betegségben a thyreoidea ellenes T-limfociták és antitestek a follikuláris sejtek pusztulását okozzák, ami idővel hypothyreosishoz vezet. A KLT a megfelelő jód ellátottságú országokban a szerzett hypothyreosis legfőbb oka, és az 1-es típusú diabétesz leggyakoribb autoimmun társbetegsége. Ahogyan ezt már a bevezetésben említettük, a Hashi - mo to-thyreoiditis az egészséges gyermekpopuláció 1-4%-ában lép fel, miközben 1TDM-ben az előfordulás 15-30% (3, 4). A pajzsmirigy-túlműködéssel járó Gravesbetegség prevalenciája 1TDM-ben szenvedő gyermekekben ennél jóval alacsonyabb, irodalmi adatok szerint kb. 6-10% (5). Korábbi vizsgálataink szerint, 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegekben a pajzsmirigy-ellenes antitestek szignifikánsan gyakrabban mutathatók ki, ha a gyerekek egyidejűleg coeliakiában is szenvednek (1-es típusú diabétesz: 16%, 1-es típusú diabé tesz+ coeliakia: 33,3%). A pajzsmirigy-ellenes antitestek (anti- TPO és/vagy anti-tg) előfordulási gyakorisága a vizsgált beteganyagban az irodalmi adatokkal egyezően magas (30%-os) volt (18). Jelen munkánkban nem a thyreoidea autoimmunitás, hanem a manifeszt pajzsmirigybetegségek előfordulásának meghatározását tűztük ki célul. Eredményeink szerint a klinikán gondozott 526 1TDM-ben szenvedő beteg közül 5-en (0,95%) szenvednek hyperthyreosis - ban, míg a diagnosztizált hypothyreotikus betegek száma 10 (1,9%). Megjegyzendő, hogy az utóbbi csoporton 155

5 Gyergyo2012_04_Gyergyo2009_04.qxd :50 Page 156 belül 4 gyermekben a betegség szubklinikus formáját tudtuk igazolni. Számos közlemény foglalkozik az autoimmun thyreoiditis epidemiológiájával diabéteszben, de a manifeszt pajzsmirigybetegségek előfordulásáról csak kevés adat található. Egy horvát tanulmány 1TDM-ben szenvedő gyermekekben a hypothyreosis előfordulását a mi adatainkhoz képest magasabbnak, 8,1%-nak találta. A hypothyreosis fellépése átlagosan 3,3±2,5 évvel követte az 1TDM manifesztációját, ami teljes mértékben egybecsengett saját megfigyelésünkkel (3,3±3,53 év). Az idézett szerzők által talált magasabb prevalenciát a betegek magasabb életkora (1 21 év) magyarázhatja (19). Brazil szerzők (20) ugyancsak magasabb preva len - ci áról számolnak be: klinikailag jelentős hypothyreosist az összes 1TDM-es beteg 7,5%-ában, míg szubklinikus hypothyreosist 5,6%-ban találtak. Ez utóbbi tanulmányban a betegek átlagéletkora ugyancsak valamelyest magasabb volt, mint a mi vizsgálatunkban (13,2±4,1 év vs. 10,3±4,06 év), valamint a hypothyreosis fellépése és az 1TDM manifesztációja között is hosszabb idő telt el. Mindkét különbség részben magyarázhatja a magasabb prevalenciát. A Graves-betegeség előfordulása saját diabéteszes betegeink körében megegyezik az egyéb, hasonló populációból származó adatokkal (21). Megjegyzendő, hogy a hyperthyreotikus csoportban nem, csak a hypo thyreo ti kus betegek között tudtuk kimutatni az irodalmi adatoknak megfelelő női predominanciát. Kiemelendő, hogy mind a hyper mind a hypothyreotikus betegek közül egy-egy Down-kórban szenved. Irodalmi adatok szerint Down-kórban a hypothyreosis gyakori, míg a hyperthyre o sist korábban nem találták jellemzőnek ebben a betegségben. Goday-Arno és munkatársai a hyperthyreosis gyakoriságát 6,5/1000-nek találták 16,8 éves átlagéletkorú Down-kóros betegekben (22), ami arra utal, hogy Down-kórban hasonlóan az egészségesekhez a hyperthyreosis jobbára a második évtizedben lép fel. Vizsgálataink alátámasztják azt a már korábban is hangoztatott tényt, hogy az 1-es típusú diabéteszben szenvedő gyermekeket ajánlatos rendszeresen szűrni a leggyakoribb társbetegségek, közöttük első helyen az autoimmun pajzsmirigybetegségek irányába. A társbetegségek korai felfedezése és kezelése javíthatja a diabéteszes betegek életkilátásait. Summary Thyroid disorders in pediatric type 1 diabetes mellitus L. Derzbach, et al. 1 st Department of Pediatrics, Semmelweis University The authors studied frequency of thyroid disorders (hyper-and hypothyroidism) in 526 children with type 1 diabetes attending the 1st Department of Pediatrics, Semmelweis University. Occurrence of hyperthyroidism (Grave s disease) was in accordance with the international data (0,9%), however prevalence of hypothyroidism was somewhat lagging behind (1,9%). Development of both disorders is based on autoimmune pathomechanism. The authors emphasize the importance of screening for associated autoimmune disorders in diabetic children. Adequate treatment of thyroid disorders often only detected by screening, not only ensures optimal metabolic control but promotes normal physical and psychic development playing pivotal role in prevention of late complications. Keywords: Type 1 diabetes mellitus, autoimmune thyroid disorders, thyroid antibodies, childhood Iro da lom 1. VANDERPUMP MP, TUNBRIDGE WM, FRENCH JM, ET AL. THE INCIDENCE OF THYROID DISORDERS IN THE COM MUNITY: A TWENTY-YEAR FOLLOW UP OF THE WHICKHAM SURVEY. CLIN ENDOCRINOL (OXF) 1995; 43: MAUGENDRE D, GUILHEM I, KARACATSANIS C, ET AL. ANTI-TPO ANTIBODIES AND SCREENING OF THYROID DYSFUNCTION IN TYPE 1 DIABETIC PATIENTS. ANN EN DO - CRI NOL 2000; 61: PERROS P, MCCRIMMON RJ, SHAW G, ET AL. FREQUENCY OF THYROID DYSFUNCTION IN DIABETIC PATI - ENTS: VALUE OF ANNUAL SCREENING. DIABET MED 1995; 12: UMPIERREZ GE, LATIF KA, MURPHY MB, ET AL. THY - RO ID DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES: A LONGITUDINAL STUDY. DIABETES CARE 2003; 26: VAN DEN DRIESSCHE A, EENKHOORN V, VAN GAAL L, ET AL. TYPE 1 DIABETES AND AUTOIMMUNE POLYGLAN - DU LAR SYNDROME: A CLINICAL REVIEW. THE NETHER - LANDS JOURNAL OF MEDICINE. 2009; 67: RÓZSAI B, SOLTÉSZ GY. THYREOIDEA-AUTOIMMUNITÁS DIABETESES GYERMEKEKBEN. GYERMEKGYÓGYÁSZAT 2001; 52: BRIGHT GM, BLIZZARD RM, KAISER DL, ET AL. ORGAN-SPECIFIC AUTOANTIBODIES IN CHILDREN WITH COMMON ENDOCRINE DISEASE. J PEDIATR 1982; 100: LAMBERT AP, GILLESPIE KM, THOMPSON G, ET AL. ABSOLUTE RISK OF CHILDHOOD-ONSET TYPE 1 DIABETES DEFINED BY HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN CLASS II GENOTYPE: A POPULATION-BASED STUDY IN THE UNITED KINGDOM. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2004; 89: LEVIN L, BAN Y, CONCEPCION E, ET AL. ANALYSIS OF HLA GENES IN FAMILIES WITH AUTOIMMUNE DIABETES AND THYREOIDITIS. HUM IMMUNOL 2004; 65: BAN Y, DAVIES TF, GREENBERG DA, ET AL. THE INFLUENCE OF HUMAN LEUCOCYTE ANTIGEN (HLA) GENES ON AUTOIMMUNE THYROID DISEASE (AITD): RESULTS OF STUDIES IN HLA-DR3 POSITIVE AITD FAMILIES. CLIN ENDOCRINOL (OXF) 2002; 57: VELAGA MR, WILSON V, JENNINGS CE, ET AL. THE CODON 620 TRYPTOPHAN ALLELE OF THE LYMPHOID TYROSINE PHOPHATASE (LYP) GENE IS A MAJOR DETERMINANT OF GRAVE S DISEASE. J CLIN ENDOCRINOL 2004; 89: VAIDYA B, PEARCE S. THE EMERGING ROLE OF THE CTLA-4 GENE IN AUTOIMMUNE ENDOCRINOPATHIES. EUR J ENDOCRINOL 2004; 150: VAIDYA B, IMRIE H, PERROS P, ET AL. THE CYTOTOXIC T- LYMPHOCYTE ANTIGEN-4 IS A MAJOR GRAVE S DISEASE LOCUS. HUM MOL GENET 1999; 8: GLOBAL IDF/ISPAD GUIDELINE FOR DIABETES IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE KAKLEAS K, PASCHALI E, KEFALAS N, ET AL. FACTORS FOR THYROID AUTOIMUNITY IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS. UPPSALA JOURNAL OF MEDICAL SCIENCES 2009; 114: AHMED SA, TALAL N. SEX HORMONES AND THE IMMUNE SYSTEM-PART 2. ANIMAL DATA. BAILLIERES CLIN RHEUMATOL 1990; 4: FOX HS. ANDROGEN TRREATMENT PREVENTS DIABETES IN NONOBESE DIABETIC MICE. J EXP MED 1992; 175: KÖRNER A, TÓTH-HEYN P, DEZSŐFI A, ET AL. PAJZSMIRIGY-AUTOIMMUNITÁS ELŐFORDULÁSA 1-ES TÍPUSÚ DIABÉTESZES GYERMEKEKBEN. ORVOSI HETILAP 2008; 149: SEVERINSKI S, BANAC S, SEVERINSKI NS, ET AL. EPIDEMIOLOGY AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF THYROID DYSFUNCTION IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH TYPE 1 DIABETES. COLL ANTROPOL 2009; 33: ARAUJO J, BRANDÃO LA, GUIMARÃES RL, ET AL. PREVALENCE OF AUTOIMMUNE THYROID DISEASE AND THYROID DYSFUNCTION IN YOUNG BRAZILIAN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES. PEDIATR DIABETES 2008; 9: LOMBARDO F, MESSINA MF, SALZANO G, ET AL. PREVALENCE, PRESENTATION AND CLINICAL EVOLUTION OF GRAVES' DISEASE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH TYPE 1 DIABÉTESZ MELLITUS. HORM RES PAEDIATR 2011; 76: GODAY-ARNO A, CERDA-ESTEVA M, FLORES-LE-ROUX JA, ET AL. HYPERTHYROIDISM IN A POPULATION WITH DOWN SYNDROME (DS). CLIN ENDOCRINOL (OXF) 2009; 71: