ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A ramipril helye a diabeteses nephropathia terápiájában Dézsi Csaba András dr. Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Kardiológiai Osztály, Győr Az elmúlt két évtizedben a cukorbetegségben szenvedő betegek számának robbanásszerű növekedése figyelhető meg. Az International Diabetes Federation 2012-es adatai alapján több mint 371 millió ember szenved diabetes mellitusban, amely évente 4,8 millió ember haláláért felelős. A diabeteses nephropathia a végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka. Kialakulásának első jele a microalbuminuria. Hatékony kezelés nélkül a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő microalbuminuriás betegek 20 40%-a válik klinikailag nephropathiássá, de csak 20%-uk lesz uraemiás, mert a többségük már előtte meghal, elsősorban cardiovascularis betegség miatt. A diabeteses nephropathia kialakulásában a renin-angiotenzin rendszernek amely többek között a vérnyomás és só-víz háztartás szabályozásának egyik legfontosabb eleme is szerepe van. Ennek működését befolyásoló gyógyszerek ma a magas vérnyomás betegség kezelésében központi jelentőséggel bírnak. A szerző a jelentősebb tanulmányokat és számos állatkísérlet eredményét áttekintve bemutatja, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor családba tartozó ramipril hol helyezkedik el ma a diabeteses nephropathia terápiájában. A szerző megállapítja, hogy a ramipril egyike a legtöbb evidence based eredménnyel rendelkező angiotenzinkonvertáló enzim gátlóknak, amely többek között a vérnyomáscsökkentő hatáson túlmutató célszervvédelem miatt a nagy nemzetközi, multicentrikus vizsgálatok alapján a diabeteses nephropathia kezelésénél is bizonyítottan kedvező hatású. Orv. Hetil., 2014, 155(7), 263 269. Kulcsszavak: diabeteses nephropathia, angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor, hypertonia The role of ramipril in the therapy of diabetic nephropathy In the past two decades the number of diabetic patients has increased dramatically. According to the data of the International Diabetes Federation published in 2012, more than 371 million people suffer from diabetes mellitus, which is responsible for the death of 4.8 million people yearly. Diabetic nephropathy is the most frequent cause of terminal renal failure. The first stage of its development is microalbuminuria. Without an efficient treatment 20 40% of the patients with microalbuminuria suffering from type 2 diabetes mellitus develop chronic renal failure, but only 20% of them become uremic because most of them die beforehand mainly due to cardiovascular disease. The reninangiotensin-system, which is one of the most important elements of the regulation of blood pressure and water-salt metabolism, plays an important role in the development of diabetic nephropathy. Drugs affecting the function of this system are of great significance in the treatment of hypertension. The author rewiews the results of several important studies and animal experiments to demonstrate the role of ramipril in the therapy of diabetic nephropathy. The author concludes that ramipril is one of the angiotensin-converting enzyme inhibitors with the highest number of evidence based beneficial results. Apart from its blood pressure decreasing effect, ramipril protects target organs and it proved to be effective in the treatment of diabetic nephropathy according to most international multicenter clinical trials. Keywords: diabetic nephropathy, angiotensin-converting enzyme inhibitors, hypertension Dézsi, CA. [The role of ramipril in the therapy of diabetic nephropathy]. Orv. Hetil., 2014, 155(7), 263 269. (Beérkezett: 2013. december 2.; elfogadva: 2013. december 19.) A szerkesztőség felkérésére készült közlemény. DOI: 10.1556/OH.2014.29827 263 2014 155. évfolyam, 7. szám 263 269.
Rövidítések Ang II = angiotenzin II; ACE = angiotenzinkonvertáló enzim; ARB = angiotenzinreceptor-blokkoló; BMI = body mass index; DREAM = Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; GFR = glomerulusfiltrációs ráta; HDL = high-density lipoprotein; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation; IFG = (impaired fasting glucose) emelkedett éhomi vércukor; IGT = (impaired glucose tolerance) csökkent glükóztolerancia; LDL = low-density lipoprotein; MICRO-HOPE = MIcroalbuminuria, Cardiovascular & Renal Outcomes Heart Outcomes Prevention Evaluation; NO = nitrogén-oxid; ONTARGET = The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PAI-1 = plazminogén aktivátor inhibitor-1; RAS = renin-angiotenzin rendszer; REIN = Ramipril Efficiency In Nephropathy; RRR = (relative risk reduction) relatív rizikócsökkenés; tpa = szöveti plazminogén aktivátor Az elmúlt két évtizedben a cukorbetegségben szenvedő betegek számának robbanásszerű növekedése figyelhető meg világszerte. Az International Diabetes Federation 2012-es adatai [1] alapján több mint 371 millió ember szenved diabetes mellitusban, amely évente 4,8 millió ember haláláért felelős. Jermendy György és mtsai által publikált reprezentatív felmérés [2] szerint Magyarországon a betegség prevalenciája 2010-ben 7,47% volt a 20 69 éves korosztályban. A diabetes mellitus a leggyakoribb oka többek között a végstádiumú veseelégtelenségnek, és a krónikus vesebetegség negyedik ötödik stádiumában a gyakorisága meghaladhatja az 50%-ot [3]. Kezelés nélkül a microalbuminuriás 1-es típusú cukorbetegek 80%-ánál az albuminürítés évente 10 20%-kal nő. Ha a kifejlett nephropathia (albuminuria>300 mg/ nap) kialakul, akkor a GFR 2 20 ml/perc/éves csökkenése 10 év alatt 50%-ban, 20 év alatt >75%-ban végállapotú veseelégtelenséghez vezet. 2-es típusú diabetesben az anyagcsere-eltérések általában 5 10 évvel megelőzik az anyagcsere-betegség diagnózisának felállítását, ezért annak észlelésekor már gyakran fennáll a microalbuminuria. Kezelés nélkül a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő microalbuminuriás betegek 20 40%-a válik klinikailag manifesztálódó nephropathiássá, de csak 20%-uk lesz uraemiás, mert a többségük meghal, elsősorban cardiovascularis betegség miatt [4]. A diabeteses nephropathia és a renin-angiotenzin rendszer A diabeteses nephropathia kialakulásának első jele a microalbuminuria, az albumin megjelenése a vizeletben. A betegség progressziója során bekövetkező strukturális (glomerulosclerosis, mesangiumfelszaporodás, a bazálmembrán elvékonyodása, az extracelluláris mátrix felszaporodása) és a vese mikrocirkulációjában bekövetkező hemodinamikai változások (emelkedett glomerularis kapilláris nyomás, glomerularis hiperfiltráció) különböző szolúbilis faktorok közvetítésével (például növekedési faktorok, angiotenzin II, endothelin) vagy a nélkül végül veseelégtelenséghez vezetnek [5]. A diabeteses nephropathia kialakulásában a reninangiotenzin rendszernek (RAS) amely többek között a vérnyomás és só-víz háztartás szabályozásának egyik legfontosabb eleme is szerepe van. A RAS működését befolyásoló gyógyszerek ma a magas vérnyomás betegség kezelésében központi jelentőséggel bírnak. A RAS fő peptidje az angiotenzin II (Ang II), amely emellett még az angiotenzinkonvertáló enzim Ang II bradikinin hormonális tengely részeként is kulcsfontosságú szerepet játszik. A máj termelte angiotenzinogénből a vese által a juxtaglomerularis apparátusban képzett renin hatására angiotenzin I jön létre, amely döntően a tüdőben található konvertáló enzim (ACE) hatására alakul át biológiailag aktív Ang II-vé, amely ezután receptorain keresztül fejti ki hatását. Az élettani hatásokért döntően a G-protein receptorcsaládba tartozó AT 1 és AT 2 receptorok felelősek. Az AT 1 receptorok főleg erekben, a szívben, a vesében, az agyban és a mellékvesekéreg glomerulosarétegében találhatók. Az AT 2 receptorok fő előfordulási helye a vese, az agy, a mellékvesevelő és a zsírszövet. Az Ang II egyik legfontosabb farmakológiai hatása a vérnyomás növelése, mivel közvetlenül befolyásolja a vese proximalis tubulusaiban a Na + -transzportot és a mellékvesekéregben fokozza az aldoszteron szekrécióját, így közvetett úton is növeli a Na + - és vízvisszatartást. Emellett a postganglionaris szimpatikus neuronokon facilitálja a noradrenalinfelszabadulást, továbbá az agyi circumventricularis szerveken keresztül serkenti a vízfelvételt. Diabeteses nephropathiában a glomerularis RAS aktivitásának kóros növekedése az arteriola efferens funkcionális szűkületét, ezáltal a glomerulusból történő kiáramlás csökkenését okozza, amely intraglomerularis hypertoniához vezet. A nyomásnövekedés hatására az endothel- és a mesangiumsejtek vongálódása jön létre, ami növeli a proteinuriát. A simaizomsejtek proliferációjának elősegítése és a szívbalkamra-hypertrophia létrehozása az atherogen hatás főleg az AT 1 receptoron keresztül alakulnak ki, amely fokozza a proteinkináz-c aktivitását [6, 7]. Az angiotenzin AT 2 receptorának stimulációja csökkenti a proliferációt, a sejtdifferenciációt, az apoptózist, és mérsékelten vasodilatatiót is eredményez. Figyelemre méltó a renin-angiotenzin rendszer és a fibrinolitikus rendszer kapcsolata is. Az Ang II-szint növekedése növeli az endothelsejtekben a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) expresszióját, ezzel egyidejűleg a bradikinin lebomlása (ACE mediálta reakció) következtében csökken az endothelsejt szöveti plazminogén aktivátor (tpa) termelése, ezáltal az angiotenzinkonvertáló enzim valójában trombogén hatású [8]. Ugyanakkor a renin-angiotenzin rendszerben nem az Ang II az egyetlen aktív peptid. Az Ang II enzimatikusan továbbhasad, angiotenzin III (angiotenzin 2 8), 2014 155. évfolyam, 7. szám 264
angiotenzin IV (angiotenzin 3 8), illetve angiotenzin (1 7) metabolitokra [9, 10]. Az angiotenzin III az AT 1 és AT 2 receptoron fejti ki hatását, míg a két utóbbi saját receptorral rendelkezik. Az angiotenzin (1 7) molekulát az Ang II természetes kompetitív gátlószereként is említik [11], mivel vazodepresszor és antihipertenzív hatású, valamint NO-ot és vasodilatator prosztaglandinokat szabadít fel, egyben fokozza a bradikinin hatásait is. Ezzel együtt ezen Ang II metabolitok pontos hatásmechanizmusának megismerése még további kutatásokat igényel. Genetikai polimorfizmus A diabeteses nephropathia tárgyalásakor nem hagyhatók figyelmen kívül az ACE-gén polimorfizmusával foglalkozó vizsgálatok, amelyek az inzerciós (I) és deléciós (D) allélek klinikai jelentőségét vizsgálják. DD genotípus esetén magasabb plazma angiotenzinkonvertáló enzim szintet tapasztaltak, mint ID vagy II genotípusú páciensek esetében, s ez egyben kifejezettebb Ang IItermelést is feltételez. Megfigyelték, hogy az 1-es típusú cukorbetegeknél, amennyiben a DD genotípusba tartoznak, nagyobb a vesefunkció-beszűkülés esélye, mint az ID és az II genotípus esetén. Hasonlóképpen a 2-es típusú diabetes esetén DD genotípus mellett 10 éven belül szignifikánsan magasabb arányban progrediál a nephropathia és alakul ki uraemia a betegeknél, szemben az ID és II genotípusú kontrollpopulációval [12, 13]. Indikációs körök Ugyanakkor a nagy populáción végzett klinikai tanulmányok sora igazolta, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim gátló kezelés csökkenti a diabetes mellitus kialakulásának kockázatát és mérsékli a proteinuriát, ami szintén a renin-angiotenzin rendszer kóroki szerepét támasztja alá a szénhidrátanyagcsere-zavar és a diabeteses nephropathia kialakulásában. Az ACE-gátlók évtizedek óta a kardiológiai terápiás arzenál bázisát képezik. Az egyik legszélesebb indikációs területtel rendelkező képviselőjük a ramipril, amelyet evidence based vizsgálatok alapján számos indikációs területre törzskönyveztek. A hypertonia kezelése mellett a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére olyan betegek esetén, akiknél manifeszt atherothromboticus cardiovascularis betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel) vagy a diabetes legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral együtt jelentkezik. Vesebetegség kezelésére a microalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabeteses glomerularis nephropathia, a macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, diabeteses glomerularis nephropathia és a 3 g/nap macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, nem diabeteses glomerularis nephropathia esetén. Emellett indokolt a szedése a tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésére és másodlagos prevencióként akut szívinfarktus esetén is [14, 15]. Klinikai vizsgálatok REIN vizsgálat A ramiprillel végzett első nagy vizsgálat, a REIN eredményei arra engedtek következtetni, hogy a ramipril renoprotektív hatásai túlmutatnak a vérnyomáscsökkentő hatáson [16]. Ebben a vizsgálatban a proteinuriás krónikus vesebetegekben a ramipril a placebo, illetve konvencionális (ACE-inhibitort és ARB-t nem tartalmazó) antihipertenzív terápiához képest szignifikánsan (p = 0,002) nagyobb mértékben csökkentette a fehérjeürítést és mérsékelte a GFR-csökkenés ütemét, mégpedig a vérnyomáscsökkentő hatás mértékén túl. Fontos megjegyezni, hogy a ramipril nefroprotektív, proteinuriát csökkentő hatása független volt a proteinuria kiindulási mértékétől. A REIN vizsgálat egyik alcsoportelemzésében [17], ahol a betegeket a body mass index alapján három csoportba osztották (BMI<25 kg/m 2, BMI: 25 30 kg/m 2, BMI>30 kg/m 2 ), a korábbihoz hasonló, de a BMI emelkedésével párhuzamosan fokozódó proteinuriát csökkentő hatást tapasztaltak. HOPE vizsgálat Az első nagy, ramiprillel végzett cardiovascularis kemény végpontú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat a HOPE vizsgálat volt. Ebbe 9297 beteget vontak be, akiknek anamnézisében szívkoszorúér-betegség, stroke, perifériás érbetegség vagy diabetes és legalább egy cardiovascularis kockázati tényező (dokumentált microalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett koleszterinszint, alacsony high-density lipoprotein (HDL) koleszterin szint vagy dohányzás) szerepelt. A vizsgálat (1. táblázat) kimutatta többek között, hogy a ramipril szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát [18]. Emellett 34%-kal csökkentette az új diabetes megjelenését a placeboággal szemben. MICRO-HOPE vizsgálat A MICRO-HOPE vizsgálat a HOPE vizsgálat placebokontrollos alvizsgálata volt, amelyben a cardiovascularis kemény végpontokat, a stroke és az arteria carotis sclerosis alakulását vizsgálták a ramipril és az E-vitamin preventív hatását feltételezve diabeteses nephropathiában, cardiovascularis betegség esetén részben microalbuminuriás cukorbeteg pácienseknél [19]. A betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve négy éven át követték a fentiek mellett a nefroprotektív hatás alakulását a placebóhoz viszonyítva 3577 normotenziós 265 2014 155. évfolyam, 7. szám
1. táblázat A HOPE vizsgálat eredményei Ramipril Placebo Relatív rizikó (95%-os konfidenciaintervallum) % % Betegszám N = 4645 N = 4652 Elsődleges végpontok 14,0 17,8 0,78 (0,70 0,86) <0,001 Myocardialis infarctus 9,9 12,3 0,80 (0,70 0,90) <0,001 Cardiovascularis halálozás 6,1 8,1 0,74 (0,64 0,87) <0,001 Stroke 3,4 4,9 0,68 (0,56 0,84) <0,001 Másodlagos végpontok Összes halálozás 10,4 12,2 0,84 (0,75 0,95) 0,005 Revascularisatio 16,0 18,3 0,85 (0,77 0,94) 0,002 Instabil angina miatti hospitalizáció 12,1 12,3 0,98 (0,87 1,10) NS Szívelégtelenség miatti hospitalizáció 3,2 3,5 0,88 (0,70 1,10) 0,25 Diabetesszel összefüggő szövődmények 6,4 7,6 0,84 (0,72 0,98) 0,03 p-érték 2. táblázat Az ONTARGET vizsgálat renalis végpontjai Ramipril Telmisartan Ramipril + telmisartan p-érték (ramipril vs. ramipril + telmisartan) egfr 2,82 4,12 6,11 <0,0001 Összesített kemény végpont* 13,4% 13,4% 14,5% 0,037 Akut dialízis 0,15% 0,23% 0,33% 0,020 Krónikus dialízis 0,39% 0,36% 0,40% 0,854 *Összes dialízis, szérumkreatinin-duplázódás és összes halálozás. vagy hypertoniás betegnél. A betegek átlagéletkora 65 év, az előzetes átlagos diabetestartam 11 év volt. A bevonás során a betegek 32%-ánál észleltek microalbuminuriát (albumin/kreatinin 2 mg/mmol). A nephropathia diagnosztikus kritériumának 36 mg/mmol-t meghaladó albumin/kreatinin hányadost vagy a 0,3 g/napot meghaladó albumin- vagy a 0,5 g/napot meghaladó fehérjeürítést tekintették [20, 21]. Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy az E-vitaminnak sem előnyös, sem káros hatása nincsen a végpontok tekintetében. A ramiprilt szedő résztvevők közül 117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki súlyosabb fokú nephropathia, amely 22%-os, szignifikáns (p = 0,027) relatív rizikócsökkenésnek (RRR) felelt meg (95% CI 3 40) [22]. ONTARGET vizsgálat A 2001 és 2007 között zajló ONTARGET vizsgálatban is kiemelt figyelmet szenteltek a diabeteses nephropathiás betegeknek. A vizsgálatba bevont 25 620 fő, nagy cardiovascularis rizikójú beteget három csoportba 10 mg ramipril (n = 8576), 80 mg telmisartan (n = 8542) és 10 mg ramipril + 80 mg telmisartan (n = 8502) randomizálták. A betegek 38%-a volt cukorbeteg [23]. Az átlag 56 hónap követési idő után a primer cardiovascularis végpontokat tekintve (szív-ér rendszeri eredetű halálozás, myocardialis infarctus, stroke, szívelégtelenség miatti hospitalizáció) a telmisartan non-inferiornak bizonyult a ramiprilhez képest (RRR: 1,01; 95% CI: 0,94 1,09). A kettős RAS-gátlású csoportban azonban nem volt szignifikáns előny a primer cardiovascularis végpontok tekintetében a monoterápiákhoz képest [24]. A nephropathiás elváltozásokra egy kombinált (halálozás, dialízis, szérumkreatinin-érték megkétszereződése) másodlagos végpontot határoztak meg, amelynek tekintetében már nem volt ilyen homogén az eredmény [25]. A dialízisre kerülő betegek aránya vagy a szérumkreatinin-érték megkétszereződése hasonló volt a telmisartan- (n = 189, 2,21%) és a ramipril- (n = 174, 2,03%) csoportban, viszont szignifikánsan gyakoribb volt (p = 0,038) a kombinált kezelést kapó betegek esetén (n = 212, 2,49%; hazard ratio: 1,24; 95% CI: 1,01 1,51). A becsült glomerulusfiltrációs ráta (egfr) legkisebb mértékben a ramiprilcsoportban csökkent a telmisartanhoz ( 2,82 [SD 17,2] ml/min/1,73 m² vs. 4,12 [17,4], p<0,0001) vagy a kombinációs terápiához ( 6,11 [9, 17], p<0,0001) képest (2. táblázat). Az albuminexkréció fokozódása szignifikánsan kisebb mértékű volt a telmisartan- (p = 0,004) és a kombinációs terápiás csoportban (p = 0,001) a ramiprilcsoporthoz képest. 2014 155. évfolyam, 7. szám 266
A mellékhatásokat tekintve mind az ingerköhögés (1,1% vs. 4,2%, p<0,001), mind az angiooedema (0,1% vs. 0,3%, p = 0,01) nagyobb arányban fordult elő a ramiprilt szedő betegek körében, ugyanakkor mint az már egy korábbi összesített elemzésben [26] is említésre került a daganatos megbetegedések előfordulása 9%-kal magasabb volt az ARB-t szedő betegek körében, mint a kontroll kezelési ágon (9,3% vs. 8,6%; RR: 1,09; p = 0,054) [27]. A telmisartan és ramipril kombináció esetén szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő malignus megbetegedés, mint ramiprilmonoterápia alkalmazása során akár fennállt daganatos betegség a vizsgálat kezdetekor, akár nem (9,7% vs. 8,6%, RR: 1,14; n = 824 vs. 735; p = 0,011). Mindent egybevetve, ezen nagy számú beteg bevonásával végzett vizsgálat során ugyan a telmisartan non-inferioritása igazolódott a ramiprilhez képest, hiszen a monoterápia során jelentős vesevédelem igazolódott minden esetben, de a kettős RAS-gátlás szerepe mind a nagy cardiovascularis betegségek, mind a diabeteses nephropathia kezelésében megkérdőjeleződött. Jelenleg változatlanul az ACE-inhibitorok képezik a diabeteses nephropathia kezelésének bázisát mind a nemzetközi, mind a hazai ajánlások értelmében [4, 28, 29]. A diabeteses nephropathiában kifejtett pozitív hatása mellett az ACE-inhibitor ramipril rendkívül fontos tulajdonsága, hogy nemcsak hogy nem fokozza az újonnan kialakuló diabetes kockázatát, hanem a placebokontrollált vizsgálatok alapján csökkenti is annak incidenciáját [30]. A HOPE vizsgálatban a 4,5 éves utánkövetés során a ramiprilágon 102 (3,6%), míg a placeboágon 155 (5,4%) új keletű diabetes mellitust regisztráltak, amely különbséget a HbA1c-vizsgálatok is megerősítették. DREAM vizsgálat A DREAM studyban 5269, 30 év feletti praediabeteses (IFG, IGT) állapotú beteget vizsgáltak, akiknek korábban nem volt coronariaeseményük. A vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy 15 mg ramipril hároméves alkalmazása során nem volt szignifikáns különbség a cukorbetegség kialakulásában a placebóval és ramiprillal kezelt betegek közt. Mindenképpen kiemelendő azonban, hogy a másodlagos végpontban (IGT, IFG) a ramiprilágon az ACEI alkalmazása a normoglykaemiás állapot visszatérését már szignifikáns mértékben elősegítette, a cardiovascularis végpontok jelentős csökkentése mellett [31], és a betegek májfunkciós eredményei is javultak. A DREAM vizsgálat ez ideig az első és egyetlen olyan ACE-gátlóval végzett nagy nemzetközi tanulmány, amely azt igazolta, hogy az ACE-gátló kezelés nem alkalmas a diabetes megelőzésére. Metaanalízis Egy 2013-ban publikált, 9 randomizált, kontrollált vizsgálatot és több mint 90 000 hypertoniás (ezen belül 72 128 nem diabeteses) beteg adatait összefoglaló tanulmányban, függetlenül a vérnyomáscsökkentés mértékétől, a ramipril szignifikánsan csökkentette a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának esélyét a bétablokkoló/diuretikum kombinációval, és a kalciumcsatorna-blokkoló terápiával szemben. Mindez korrelációt mutatott a koszorúér-események és a szívelégtelenség megjelenésének dinamikájával. Azt itt is megfigyelték, hogy a praediabeteses betegeknél a cukorbetegség kialakulása nem volt megelőzhető a ramipril alkalmazásával, ugyanakkor a normoglykaemiás állapotra visszatérés ebben a vizsgálatban is hamarabb következett be IGT és IGF esetében a kontrollcsoportokhoz képest az ACEIágon [32]. Állatkísérletek A nagy betegszámú, tervezett és hosszú távú humán vizsgálatok mellett számtalan kisebb állatkísérletes vagy pilot vizsgálat segít megérteni a ramipril széles körű hatékonyságát. Cukorbeteg patkányokban ramipril adásával csökkenteni lehetett a Malpighi-test Bowman-tokjának podocytáit érintő, diabetes okozta vesekárosodást [33]. Az atherosclerosis markereként is ismert endothel mediálta vasodilatatio változását és az oxidált LDL makrofágok által történő akkumulációját a ramipril nyúl- és egérkísérletekben pozitív, azaz az atherosclerosist lassító irányba tolta el [34, 35]. A diabetes és ennek kapcsán a magas vércukorszint indukálta proteinkináz-c aktivitásának fokozódása állatkísérletes adatok alapján központi szerepet tölt be a vascularis károsodások kialakulásában. Ugyanígy állatkísérletes adatok támasztják alá, hogy ramiprillel csökkenteni lehet a diabetes kiváltotta proteinkináz-c-aktivitás fokozódását nemcsak a glomerulusokban, hanem a mesenterialis erekben és a retinában is [36, 37]. Az Ang II által stimulált vascularis endothelialis növekedési faktor gátlása ramiprillel a retinavédő hatás egyik lehetséges magyarázata [38]. Következtetések A ramipril egyike a legtöbb evidence based eredménnyel rendelkező ACE-gátlóknak, amelynél a vérnyomáscsökkentő hatáson túlmutató célszervvédelem lehetséges magyarázataihoz különböző állatkísérletek szolgáltatnak számos adatot. A ramipril ezek alapján mind a hazai, mind a nemzetközi kardiológiai, nefrológiai és diabetológiai guideline-ok és a hypertonia kezelésére megfogalmazott ajánlások szerves része, mint elsőként javasolt gyógyszer, akár monoterápia, akár kombináció formájában. Hosszú távú alkalmazása mellett nemcsak a cardiovascularis események száma csökken, hanem a nagy nemzetközi, multicentrikus vizsgálatok alapján a diabeteses nephropathia kezelésénél is bizonyítottan kedvező hatású. 267 2014 155. évfolyam, 7. szám
Irodalom [1] IDF Atlas 2012. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/update2012 [2] Jermendy, G., Nádas, J., Szigethy, E., et al.: Prevalence rate of diabetes mellitus and impaired fasting glycemia in Hungary: crosssectional study on nationally representative sample of people aged 20 69 years. Croat. Med. J., 2010, 51(2), 151 156. [3] McFarlane, S. I., McCullough, P. A., Sowers, J. R., et al.: Comparison of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study equations: prevalence of and risk factors for diabetes mellitus in CKD in the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am. J. Kidney Dis., 2011, 57(3 Suppl. 2), S24 S31. [4] Professional Committee of Internal Medicine and Hungarian Society of Nephrology: Diagnosis and treatment of diabetic nephropathy. [Belgyógyászati Szakmai Kollégium és Magyar Nephrologiai Társaság: A diabéteszes nephropathia vizsgálata és kezelése.] Egészségügyi Minisztérium, Budapest, 2008. [Hungarian] [5] Rodby, R. A.: Pharmacoeconomic challenges in the management of diabetic nephropathy. J. Manag. Care Pharm., 2004, (5 Suppl A), S6 S11. [6] Bíbok, Gy.: The effect of angiotensin receptor antagonists in diabetic nephropathy. (Az angiotenzinreceptor-gátlók hatása diabeteses nephropathiában). LAM, 2002, 12(9), 556 563. [Hungarian] [7] Remuzzi, G., Perico, N., Macia, M., et al.: The role of reninangiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl., 2005, 99, 68, S57 S65. [8] Farkas, K.: Endothelial dysfunction in dyslipidemia. The role of the renin-angiotensin system. (Endotheldiszfunkció dyslipidaemiában. A renin-angiotenzin rendszer szerepe.) LAM, 2006, 16(6), 535 541. [Hungarian] [9] Troyanovskaya, M., Song, L., Jayaraman, G., et al.: Expression of aminopeptidase A, an angiotensinase, in glomerular mesangial cells. Hypertension, 1996, 27(3 Pt 2), 518 522. [10] Ganong, W. F.: The bases of the medical physiology. [Az orvosi élettan alapjai.] Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1990. [Hungarian] [11] Ferrario, C. M., Chappell, M. C., Tallant, E. A., et al.: Counterregulatory actions of angiotensin-(1-7). Hypertension, 1997, 30(3 Pt 2), 535 541. [12] Parving, H. H.: Diabetic nephropathy: prevention and treatment. Kidney Int., 2001, 60(5), 2041 2055. [13] Martin, J. K., Hayney, M. S.: Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism: is there a link to nephropathy in patients with type 1 diabetes? Ann. Pharmacother., 1999, 33(4), 474 479. [14] Smith, W. H., Ball, S. G.: Ramipril. Int. J. Clin. Pract., 2000, 54(4), 255 260. [15] Dézsi, CA.: Differences in the Clinical Effects of Angiotensin- Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: A Critical Review of the Evidence. Am J Cardiovasc Drugs, 01/2014, DOI 10.1007/s40256-013-0058-8. [16] The GISEN Group: Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997, 349(9069), 1857 1863. [17] Mallamaci, F., Ruggenenti, P., Perna, A., et al.: ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria. J. Am. Soc. Nephrol., 2011, 22(6), 1122 1128. [18] Yusuf, S., Sleight, P., Pogue, J., et al.: Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 2000, 342(3), 145 153. [19] Gerstein, H. C., Bosch, J., Pogue, J., et al.: Rationale and design of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vitamin E in high-risk patients with diabetes. The MICRO-HOPE Study. Microalbuminuria, cardiovascular, and renal outcomes. Heart Outcomes Prevention Evaluation. Diabetes Care, 1996, 19(11), 1225 1228. [20] Gerstein, H. C.: Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Metab. Res. Rev., 2002, 18(Suppl 3), S82 S85. [21] Heinig, R. E.: What should the role of ACE inhibitors be in the treatment of diabetes? Lessons from HOPE and MICRO- HOPE. Diabetes Obes. Metab., 2002, 4(Suppl. 1), S19 S25. [22] Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000, 355(9200), 253 259. [23] Teo, K., Yusuf, S., Sleight, P., et al.: Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am. Heart J., 2004, 148(1), 52 61. [24] ONTARGET Investigators, Yusuf, S., Teo, K. K., Pogue, J., et al.: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med., 2008, 358(15), 1547 1559. [25] Mann, J. F., Schmieder, R. E., McQueen, M., et al.: Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet, 2008, 372(9638), 547 553. [26] Sipahi, I., Debanne, S. M., Rowland, D. Y., et al.: Angiotensinreceptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol., 2010, 11(7), 627 636. [27] Dézsi, Cs. A.: Cancer risk of angiotensin II receptor blockers. [Angiotenzin-II-receptor-blokkolók és a rák kockázata.] Card. Hung., 2013, 43(4), 202 206. [Hungarian] [28] Nelson, R. G., Tuttle, K. R., Bilous, R. W., et al.: KDOQI Clinical practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis., 2012, 60(5), 850 886. [29] Verbeke, F., Lindley, E., Van Bortel, L., et al.: A European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Non-dialysis-dependent Chronic Kidney Disease: an endorsement with some caveats for real-life application. Nephrol. Dial. Transplant., 2013 Sep 26. [Epub ahead of print] [30] Yusuf, S., Gerstein, H., Hoogwerf, B., et al.: Ramipril and the development of diabetes. JAMA, 2001, 286(15), 1882 1885. [31] Scheen, A. J.: DREAM study: prevention of type 2 diabetes with ramipril and/or rosiglitazone in persons with dysglycaemia but no cardiovascular disease. Rev. Med. Liege, 2006, 61(10), 728 732. [32] Geng, D. F., Jin, D. M., Wu, W., et al.: Angiotensin converting enzyme inhibitors for prevention of new-onset type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 72,128 patients. Int. J. Cardiol., 2013, 167(6), 2605 2610. [33] Mifsud, S. A., Allen, T. J., Bertram, J. F., et al.: Podocyte foot process broadening in experimental diabetic nephropathy: amelioration with renin-angiotensin blockade. Diabetologia, 2001, 44(7), 878 882. [34] Finta, K. M., Fischer, M. J., Lee, L., et al.: Ramipril prevents impaired endothelium-dependent relaxation in arteries from rabbits fed an atherogenic diet. Atherosclerosis, 1993, 100(2), 149 156. [35] Hayek, T., Kaplan, M., Raz, A., et al.: Ramipril administration to atherosclerotic mice reduces oxidized low-density lipopro- 2014 155. évfolyam, 7. szám 268
tein uptake by their macrophages and blocks the progression of atherosclerosis. Atherosclerosis, 2002, 161(1), 65 74. [36] Osicka, T. M., Yu, Y., Lee, V., et al.: Aminoguanidine and ramipril prevent diabetes-induced increases in protein kinase C activity in glomeruli, retina and mesenteric artery. Clin. Sci. (Lond.), 2001, 100(3), 249 257. [37] Osicka, T. M., Yu, Y., Panagiotopoulos, S., et al.: Prevention of albuminuria by aminoguanidine or ramipril in streptozotocininduced diabetic rats is associated with the normalization of glomerular protein kinase C. Diabetes, 2000, 49(1), 87 93. [38] Gilbert, R. E., Kelly, D. J., Cox, A. J., et al.: Angiotensin converting enzyme inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpermeability in experimental diabetes. Diabetologia, 2000, 43(11), 1360 1367. (Dézsi Csaba András dr., Győr, Vasvári Pál u. 2 4., 9024 e-mail: dcsa62@gmail.com) MEGHÍVÓ VII. Magyar NOTES Konferencia Időpont: 2014. március 1. Helyszín: Semmelweis Egyetem, I. Sebészeti Klinika Tanterem 1082 Budapest, Üllői út 78. Implantátumok alkalmazása a gasztroenterológiában és a sebészetben Szervnövesztés: napjaink májsebészetétől a biotechnológiáig A laparoscopos technika oktatása és értékelése Transanalis endoscopos beavatkozás közvetítése a műtőből Laparoscopos-endoscopos randevous technikák Információ: Dr. Lukovich Péter Telefon: (06-20) 825-8900 Tari Krisztina Telefon: (06-20) 825-8978 E-mail: hungaronotes.hu@gmail.com Bővebb információ: www.hungaronotes.hu A konferencia akkreditációja folyamatban van szakdolgozók és orvosok részére pontszerző. 269 2014 155. évfolyam, 7. szám