A nem szteroid gyulladáscsökkentôk kockázata

LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 95 A nem szteroid gyulladáscsökkentôk kockázata FARSANG Csaba THE RISK OF NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS Az elmúlt évtizedben számos eredeti és összefoglaló közlemény, valamint metaanalízis eredménye jelent meg a nem szteroid típusú gyulladáscsökkentôk (NSAID) cardiovascularis biztonságosságáról. Ezeket több korábbi közlemény összefoglalja. Miután ezeket a gyógyszereket nagyon gyakran alkalmazzuk, és közülük sok recept nélkül is (OTC) kapható, kockázataik különös figyelmet érdemelnek. Idôközben újabb analízisek is napvilágot láttak mind a régebbi, mind az újabb, a korábbi összefoglalókból kimaradt készítményekrôl (paracetamol, aceclofenac), ezért fontos öszszegezni ezeket az adatokat, és ismételten felhívni a figyelmet az NSAID-ek közötti mellékhatásbeli különbségekre is. nem szteroid gyulladásgátlók, paracetamol, aceclofenac, terápiás biztonság During the past ten years, a number of original publications, reviews and metaanalyses were published on the cardiovascular (CV) safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). These data were summarised in several previous publications. As this group of medicines is very frequently used and many of them are available over the counter (OTC), their risks require particular attention. Recently, new analyses have been published on previously discussed preparations as well as on new drugs that had been omitted from previous analyses (paracetamol, aceclofenac), thus, it is important to review these data and draw attention again to differences in side effects among NSAIDs. nonsteroidal antiinflammatory drugs, paracetamol, aceclofenac, therapeutic safety dr. FARSANG Csaba (levelezési cím/correspondence): Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum/Szent Imre Hospital, Cardiometabolic Centre; H-1115 Budapest, Tétényi u. 12 16. E-mail: hunghyp@t-online.hu Érkezett: 2012. február 21. Elfogadva: 2012. február 27. A nem szteroid gyulladáscsökkentôk (NSAID) cardiovascularis (CV) kockázatával kapcsolatban a korábbi összefoglaló közleményt (1) követôen is több publikáció és metaanalízis eredménye látott napvilágot. Az újabb adatok részben a már ismertetett, részben a korábbi analízisekbôl kimaradt NSAID-ek CV és egyéb kockázatait érintik, ezért a téma fontosságát hangsúlyozandó aktuális az újabb ismereteket is röviden összefoglalni. Emellett a hazai gyakorlatban is sûrûn alkalmazott aceclofenackal szerzett klinikai tapasztalatok összefoglalása is szükséges, ugyanis az utóbbi szer nem szerepelt a már ismertetett metaanalízisekben, illetve összefoglalókban. Minthogy a cardiovascularis kockázat fokozódása mellett az NSAID-kezelés leggyakoribb mellékhatásai a gyomor-bél rendszert érintik, célszerûnek tûnt röviden áttekinteni az erre vonatkozó újabb adatokat is. Újabb adatok a nem szteroid gyulladásgátlók cardiovascularis kockázatáról NSAID-kezelés idôskorban Régóta ismert, hogy a különbözô ízületi és csontrendszeri betegségek is, és a cardiovascularis kockázat is az életkor elôrehaladtával, azzal arányosan fokozódik, ezért fontos ismerni, hogy az életkor hogyan befolyásolja az NSAIDek CV kockázatát, hiszen e szerek alkalmazásának gyakorisága is arányosan nô az életkorral. Erre vonatkozó újabb adatokat ismerhettünk

96 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Különös aggodalomra adott okot az a tapasztalat, hogy a vény nélkül is kapható diclofenackal történt kezelés CV kockázata volt a legnagyobb. meg a nagy betegszámú INternational VErapamil trandolapril STudy (INVEST) vizsgálat adatainak post hoc analízisébôl. A vizsgálatba 22 000 hypertoniás, nagy CV kockázatú, stabil állapotú coronariabeteget vontak be a mindennapi gyakorlatnak megfelelô körülmények között. A betegek közül 882 szedett tartósan (átlagosan 2,7 évig) rheumatoid arthritis, osteoarthritis-arthrosis vagy lumbago miatt NSAID-et: ibuprofent, naproxent vagy celecoxibot. Adataikat összehasonlították azokéval, akik csak intermittálóan (n=7286) vagy soha sem (n=14 408) szedték ezeket a szereket. A vizsgálat primer végpontja [összmortalitás, nem halálos myocardialis infarktus (MI), nem halálos stroke együttese] az NSAID-et krónikusan szedôk között 4,4 esemény/100 betegév, míg az intermittáló NSAIDszedôk között 3,7 esemény/100 betegév volt. A különbség szignifikánsnak bizonyult (HR 1,47; p=0,0003). Ezt alapvetôen a CV mortalitás növekedése (HR 2,26; p<0,0001) okozta, és ez nem volt kapcsolatban a vérnyomás változásával. Nem tapasztaltak szignifikáns különbséget az említett NSAID-gyógyszereket szedôk CV eseményekre vonatkozó adatai között, ezért a szerzôk véleménye szerint a CV kockázat fokozódásában csoporthatás állapítható meg (2). Kockázat az egészségesnek tartott egyének körében Az NSAID-kezelés kockázatát Dániában tanulmányozták a regiszterükben talált 1 028 437 olyan, egészségesnek tartott (jellemzôk: öt éve nem volt kórházban, két éve semmilyen más gyógyszert nem kapott) egyénre vonatkozóan, akik 1997 és 2005 között legalább egy alkalommal beváltottak olyan receptet, amely NSAID típusú gyógyszert tartalmazott. A vizsgálat legfontosabb adatai megtalálhatók a már korábban írt összefoglalókban, ennek ellenére fontos ismételten felhívni néhány szempontra a figyelmet. Nyolc éve alatt összesítették a CV mortalitás és a CV események (MI, stroke) gyakoriságát. Azt tapasztalták, hogy az NSAID-et nem szedôkhöz képest az ibuprofen 29%-kal növelte a nem halálos stroke gyakoriságát, a rofecoxib 66%-kal (OR: 1,66), a diclofenac 91%-kal (OR: 1,91) növelte a CV mortalitást. Az összefüggés dózisdependensnek mutatkozott: cross-over analízis adatai azt a tendenciát mutatták, hogy a kisebb dózisú, <100 mg/die diclofenac esetében a CV események (MI, stroke) kockázata kisebb volt (23%), mint a nagyobb, >100 mg/die adagot szedôk esetében (104%). A rofecoxib napi <25 mg adagja is kisebb CV kockázatot jelentett RÖVIDÍTÉSEK COX: ciklooxigenáz enzim CI: konfidenciaintervallum CV: cardiovascularis HR: hazard ratio: a kockázat mértéke OR (odds ratio): esélyhányados RR: relatív rizikó (52%), mint a >25 mg/die dózis (73%). A celecoxibra vonatkozóan nem tudtak megbízható következtetést levonni a kis esetszám miatt, de tendencia mutatkozott a CV kockázat növekedésére. A naproxen összhangban más korábbi vizsgálatokkal nem növelte a CV kockázatot, de tendencia mutatkozott a nem halálos és halálos stroke gyakoriságának fokozódásában (3). Ezek az eredmények összhangban vannak az American Heart Associationnek a krónikus fájdalom kezelésére alkalmazható NSAID-ekre vonatkozó, 2007-ben publikált állásfoglalásával (4), noha ezt az Amerikai Reuma Társaság (ARA) bizonyos szempontból aggályosnak tartotta. Kockázat coronariabetegek esetében Az igazolt coronariabetegek bevonásával végzett, és az elôzô fejezetben ismertetett INVEST vizsgálat újonnan publikált adatai (2) mellett Dániában alkalmazott adatregiszter is hasznos adatokat szolgáltatott az NSAID alkalmazásáról coronariabetegekben. 83 675 olyan beteget találtak, akik 1997 és 2006 között elsô MI után kerültek kórházba, és élve távoztak onnan. A betegek átlagéletkora 68 év, 63%-uk férfi volt. Közülük 35 405 beteg (az összes betegszám 42,3%-a) legalább egy NSAID-receptet kiváltott: ibuprofent 23%, diclofenacot 13,4%, rofecoxibot 4,7%, celecoxibot 4,8%. A megfigyelési idôszak alatt 35 257 haláleset plusz új MI történt (42,1%). Az ismétlôdô MI kockázata az NSAID-kezelés elkezdését követô hetekben volt a legnagyobb (HR: 1,45; CI: 1,29 1,62), és a kockázat fokozódása a kezelés egész idôtartama alatt megmaradt (90 napi NSAID-kezelés után HR: 1,55; CI: 1,46 1,64). Az NSAID-kezelés 45%-kal növelte a halál plusz MI kockázatát a kezelés elsô hetében, és 55%-os kockázatnövekedés volt tapasztalható három hónapon keresztül. Különös aggodalomra adott okot az a tapasztalat, hogy a vény nélkül (OTC) is kapható diclofenackal történt kezelés CV kockázata volt a legnagyobb (a kezelés elsô hetében HR: 3,26; CI: 2,57 3,86); nagyobb, mint a rofecoxibé, amit 2004-ben a CV kockázatot növelô hatása miatt kivontak a forga-

FARSANG: A NEM SZTEROID GYULLADÁSCSÖKKENTÔK KOCKÁZATA 97 lomból. Mivel a diclofenacnak is jelentôs a COX- 2-szelektivitása, a szerzôk javaslata szerint a coronariabetegeknek, ha NSAID-kezelésre szorulnak, COX-1-re is ható szert kell adni, a lehetô legkisebb adagban és legrövidebb ideig (5). Az NSAID-kezelés az NSTEMI kockázatát fokozza Az ST-elevációval nem járó MI (NSTEMI) több vonatkozásban, elsôsorban a kezelés megválasztásában, de a prognózisban is különbözik az STelevációval járó MI (STEMI) -tôl. Ezért is fontos annak a vizsgálatnak az ismerete, amelyik elsô alkalommal analizálta az NSAID-kezelésnek az MI kockázatát fokozó, korábbi tanulmányokban egyértelmûen bizonyított hatását az MI két típusa tekintetében. A Franciaországban alkalmazott regiszterben levô 55 kardiológiai centrum 1152, MI-t elszenvedett betegének 67,3%-ában STEMI, 32,7%- ában NSTEMI alakult ki. Adataikat 2790, háziorvosi praxisokból származó kontrollegyénével hasonlították össze, akik életkora és nem szerinti megoszlása nem tért el. A diclofenac szedése az MI-t megelôzô két hónapban szignifikáns összefüggést mutatott az NSTEMI-vel (OR: 2,8), de nem a STEMI-vel. Az ibuprofen és a naproxen szedése nem volt összefügésbe hozható az NSTEMI-vel, de tendencia mutatkozott (OR: 0,37) a STEMI kockázatának csökkentésére. Az NSAID-ek alkalmazása és a STEMI, valamint az NSTEMI gyakorisága vizsgálatakor szignifikáns (p=0,02) heterogenitást tapasztaltak. Ez arra utal, hogy az NSAID-alkalmazás és a STEMI vagy az NSTEMI kialakulása közötti patofiziológiai kapcsolat különbözô lehet. A szerzôk eredményeik magyarázatául feltételezik a naproxen thrombosist gátló hatását, amely azonban nem érvényesül a STEMI-t elôidézô, nagyobb volumenû thrombosis esetén. Úgy vélik, hogy a prevencióra alkalmazott acetilszalicilsav szedését nem szabad abbahagyni akkor, ha a beteg naproxenkezelésre szorul (6). Újabb metaanalízis McGattigan a korábbi elemzéseit 31 esetkontrollos és 21 kohorsztanulmánnyal kiegészítve öszszesen 2,7 millió beteg körében keletkezett, 184 946 CV esemény (halálos és nem halálos MI, halálos és nem halálos stroke, CV eredetû hirtelen halál) összességét involváló, új metaanalízist publikált (7). A Forest-plot analízisek eredményei alapján összefoglalóan megállapította, hogy 1. táblázat. Az NSAID-ek és a cardiovascularis események relatív kockázata NSAID Relatív kockázat (95% CI) Etoricoxib 2,05 (1,45 2,88) Etodolac 1,55 (1,28 1,87) Rofecoxib 1,45 (1,33 1,59) Diclofenac 1,40 (1,27 1,55) Indomethacin 1,30 (1,19 1,41) Meloxicam 1,20 (1,07 1,33) Ibuprofen 1,18 (1,11 1,25) Celecoxib 1,17 (1,08 1,27) Naproxen 1,09 (1,02 1,16) Piroxicam 1,08 (0,91 1,30) Valdecoxib 1,05 (0,81 1,36) a rofecoxib és a diclofenac egyenlô mértékben fokozza a fent említett események CV kockázatát, és az indomethacin rizikót fokozó hatása is jelentôs. A celecoxib szintén dózisfüggôen fokozta a CV kockázatot. Analízisének eredményeit az 1. táblázat tartalmazza. Megállapították, hogy a naproxen a korábbi analízisekkel szemben biztonságosabbnak bizonyult, mint az ibuprofen (7), de numerikusan (RR-számai alapján) roszszabbnak tûnt, mint a piroxicam vagy a valdecoxib. Új adatok az NSAID-ek gastrointestinalis kockázatáról Crohn-betegség és colitis ulcerosa Régóta ismert, hogy az NSAID és az acetilszalicilsav növeli a gastrointestinalis (GI) ulceratio, a vérzés és a gyulladásos bélbetegség (IBD) kockázatát. Ismert az is, hogy spondylarthritisek esetén a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa kockázata eleve nagyobb, ebben valószínûsíthetôen genetikai okok is szerepet játszhatnak. 2011-ben új bizonyítékot is közöltek arra vonatkozóan, hogy az NSAID-kezelés hosszú távon vagy gyakran alkalmazva fokozza a Crohnbetegség és a colitis ulcerosa kialakulásának kockázatát is (8). A prospektív, kohorsz Nurses Health Studyba bevont 76 814 nô (1990-ben átlagéletkoruk 57 év volt) adatait dolgozták fel 1990 2008 között. A vizsgálati idôszak 18 éve alatt 123 igazolt Crohn-betegség és 117 colitis ulcerosa keletkezett. A relatív kockázat becslésére Cox proportional hazards modellt alkalmaztak, és adataik elemzésekor figyelembe vették az egyéb befolyásoló tényezôket (dohányzás, me- Az NSAIDkezelés hosszú távon vagy gyakran alkalmazva fokozza a Crohnbetegség és a colitis ulcerosa kialakulásának kockázatát.

98 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A közölt adatok alapján az aceclofenac nem rosszabb, mint a CV biztonságosság tekintetében legkedvezôbbnek tartott naproxen. nopauza-status, hormonkezelés) is. A nôbetegek 44%-a rendszeresen használt acetilszalicilsavat, 37% pedig rendszeresen használt valamilyen NSAID-et a vizsgálat kezdetekor. Az NSAID-et nem szedôkhöz képest azok körében, akik havonta több mint 15 napig szedtek NSAID-et, szignifikánsan nagyobb volt a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa kockázata 100 000 ember közül mintegy 15 esetben, azonban e kockázat nem túl nagy. A zömmel kis dózisú acetilszalicilsavat szedôknél nem tapasztaltak ilyen kockázatnövekedést (8). Gastrointestinalis daganatok Korábbi randomizált vizsgálatok eredménye szerint az NSAID-ek csökkentik a praecancerosus polypusok kialakulásának kockázatát. Egy új vizsgálat azt is mutatja, hogy csökkenthetik a rákspecifikus mortalitást is. A Women s Health Initiative vizsgálatba bevont 160 143 olyan, posztmenopauzában levô nôbeteg adatait dolgozták fel, akiknek a vizsgálatba történt bevonáskor nem volt colorectalis rákja. A vizsgálat 10 éve alatt 2119 bizonyított új colorectalis carcinoma keletkezett, és emiatt 492 haláleset történt. Azon nôbetegek esetében, akik hosszabb idôn át (három évig vagy tovább) szedtek NSAID-et vagy acetilszalicilsavat a vizsgálatba történt bevonásuk után, szignifikánsan, 28%- kal kisebb volt a rákhalálozás kockázata (HR: 0,72; CI: 0,54 0,95), mint azokban, akik nem szedtek ilyen gyógyszereket. A preventív hatás a szedés idôtartamával és az alkalmazott gyógyszerek adagjával szignifikáns összefüggést mutatott: a hosszabb ideig és a nagyobb adagokat szedôk esetében kisebb volt a colorectalis rák okozta mortalitás, mint a rövidebb ideig vagy kisebb dózisokat alkalmazók körében. Azok között, akik legalább 10 évig szedték az NSAID-et, a colorectalis rák kockázata 35%-kal kisebb volt, mint azok esetében, akik nem szedtek NSAID-et. Az analízis azt is mutatta, hogy azoknál a nôknél, akik a vizsgálatba történt bevonásukat megelôzôen legalább 10 évig rendszeresen szedtek NSAID-et, szintén szignifikánsan kisebb volt a colorectalis mortalitás, mint azok között, akik egyáltalán nem szedtek ilyen szereket (9). A paracetamol hepatotoxicitása Régóta ismert, hogy a paracetamol (acetaminophen) hepatotoxicus hatása az akut májelégtelenség vezetô etiológiai tényezôje, ilyenkor szignifikánsan gyakrabban válik szükségessé a májtranszplantáció (OR: 2,25; CI: 1,23 4,12; p=0,009). Egy nagy, egy centrumban végzett kohorszvizsgálat szerint az egy dózisban vagy nyolc órán belül ismételten bevett >4,0 g adagban alkalmazott paracetamol halálos hepaticus vagy cerebralis szövôdményt vagy vesepótló, illetve légzésasszisztáló kezelést szükségessé tevô renalis komplikációt is okozhat (10). A vizsgálatban 1992 és 2008 között, paracetamoltoxicitás miatt kórházba felvett, 663 beteg közül 161 (24,3%) a szer több alkalommal történt, jelentôs túladagolása miatt került életveszélyes állapotba. A betegekben a paracetamol szérumszintje >10 mg/l, az ALT-szint >1000 IU/l volt, és kizártak minden egyéb, akut májelégtelenséggel járó betegséget. A betegek mortalitása, illetve a májtranszplantáció szükségességének kockázata nagy volt (OR: 2,25; CI: 1,23 4,12; p=0,009). Ezek a betegek rendszeres alkoholfogyasztók is voltak, ami fokozhatta a hepatotoxicus hatást. Mortalitásuk szignifikánsan (p=0,025) nagyobb volt (37,3%), mint azoké, akik egy alkalommal vettek be a szokásosnál jelentôsen nagyobb dózist (27,8%). Akut gyógyszeres kezelésként antidotumnak N-acetilcisztein adását javasolják (10). Az aceclofenac biztonságossági vizsgálatai Az aceclofenac az NSAID-csoportba tartozó szer. Kémiai szerkezetében levô hasonlóság ellenére jelentôsen eltér a diclofenactól: 2-[2-[2- [(2,6-diklorofenil)amino]fenil]acetil]oxiacetik acid. Ennek tulajdonítható, hogy gyulladásgátló hatása erôsebb a többi NSAID-énél (11), mert a ciklooxigenáz enzimet gátló effektusa mellett egyéb, a gyulladásban szerepet játszó citokinek hatását is gátolja. Következésképpen csökkenti a PGE-2 termelôdését, csökkenti a neutrophil granulocyták migrációját és adhézióját azáltal is, hogy csökkenti az adhéziós molekulák expreszszióját (VCAM, ICAM). Mindemellett jelentôs antioxidáns hatása is van. A COX2-gátló hatása erôsebb, mint a COX1-gátló, ez a gastroenteralis mellékhatások tekintetében számos vizsgálattal igazolt szignifikáns elônyt jelent (12 15), következményesen a betegek terápiahûsége is igen jó (16). Több vizsgálatba bevont, 3574 beteg utánkövetésének metaanalízise mutatta, hogy az aceclofenackal történt, egy hónapig tartó kezelés esetén a placebótól nem különbözött a szer mellékhatásprofilja. Egyéb NSAID-del történt kezeléssel (piroxicam, tenoxicam, diclofenac, naproxen, ketoprofen, indomethacin) összehasonlítva jobb biztonságossági paramétereket (beleértve a GI mellékhatásokat is) bizonyítottak (17), de nem fordítottak kellô figyelmet a CV

FARSANG: A NEM SZTEROID GYULLADÁSCSÖKKENTÔK KOCKÁZATA 99 2. táblázat. Vizsgálatok aceclofenackal Aceclofenackal kezeltek száma 2656 beteg Egyéb NSAID-del összehasonlítás történt 1902 beteg diclofenackal 756 beteg naproxennel 276 beteg piroxicammal 117 beteg tenoxicammal 285 beteg indomethacinnal 386 beteg ketoprofennel 82 beteg A vizsgálatok közül: hatékonyságra (efficacy) irányuló vizsgálat: 22 biztonságossági vizsgálat: 6 Nyílt, nem kontrollált vizsgálat: 6 A vizsgálatokba bevont betegek száma 612 Randomizált vizsgálat: 16 Placebóval összehasonlító vizsgálat 1 Aktív hatóanyaggal összehasonlító vizsgálat 15 Ezek közül az alábbi hatóanyagokkal történt összehasonlítás: diclofenackal 5 vizsgálatban naproxennel 3 vizsgálatban piroxicammal 1 vizsgálatban tenoxicammal 2 vizsgálatban indomethacinnal 3 vizsgálatban ketoprofennel 1 vizsgálatban mellékhatásokra, ezért az alábbiakban a GI mellékhatások mellett ezeket is áttekintem. Az idézett közlemények közül a legújabbat 2004- ben publikálták, és a kockázatanalízis szempontjából a CV kockázatot nem tekintették prioritásnak. Megjegyzendô az is, hogy ezek néhány vizsgálattól eltekintve amelyek két évig tartottak rövid távú (15 nap, három hat hónapig tartó) vizsgálatok voltak, azaz az expozíció betegévekben kifejezve kisebb volt, mint a korábbi metaanalízisekbe bevont vizsgálatok esetében. Eddig 28, III. fázisú klinikai vizsgálat történt aceclofenackal, melyekben nemcsak gastrointestinalis, hanem egyéb típusú biztonságossági adatokat, illetve mellékhatásokat is ismertettek. A cardiovascularis mellékhatásokra vonatkozólag ezekbôl a vizsgálatokból lehetett következtetést levonni. Ezeket a vizsgálatokat a 2. táblázatban összesítettem. A GI és CV mellékhatások gyakoriságát az összes vizsgálatban regisztrált esetek alapján a 3. táblázatban mutatom be. Itt szükséges megjegyezni, hogy a placebokezeléssel kontrollált vizsgálatban 62 beteg kapott aceclofenacot és 64 beteg placebót, így az erre vonatkozó mellékhatás-öszszehasonlítás statisztikai számításának alapját is ez a vizsgálat képezte. A 3. táblázatban látható, hogy a legtöbb NSAID-del végzett vizsgálat publikációjában nem fordítottak kellô figyelmet a CV mellékhatásokra, nem közöltek adatot. A fejfájás és a szédülés az indomethacinkezelés alkalmával, a vérnyomáscsökkenés vagy -emelkedés csak a diclofenacterápia esetén tért el az aceclofenackezelés során tapasztaltaktól. Kiemelkedôen sok GI mellékhatást a diclofenac-, a piroxicam-, az indomethacin- és a ketoprofenkezeléskor közöltek, míg az aceclofenac esetében a GI mellékhatások és a fejfájás gyakorisága nem tért el a placebokezeléskor tapasztaltaktól. A naproxent és az aceclofenacot három vizsgálatban hasonlították össze. E vizsgálatok összesített GI mellékhatásait tekintve az aceclofenac szignifikánsan jobbnak bizonyult (12 vs. 21%, p<0,01), mint a naproxen. 3. táblázat. A gastrointestinalis és cardiovascularis mellékhatások gyakorisága az összes vizsgálatban regisztrált esetek alapján Kezdeti elemszám Fejfájás Szédülés Palpitatio srr csökken srr nô GI mellékhatás Aceclofenac 2656 1,88% 1,50% 0,52% 1,16% 1,76% 15,51% Diclofenac 756 2,50% 1,32% 0,10% 3,83%* 4,23%* 38,31%** Naproxen 276 0,36% NA NA NA 1,08% 19,57% Tenoxicam 285 1,40% 1,40% NA NA NA 16,49% Piroxicam 117 0,85% NA NA NA NA 29,06%** Indomethacin 386 7,77%* 3,62%* 0,77% NA 0,51% 31,87%** Ketoprofen 82 NA 2,43% NA NA NA 62,20%** Placebo 64 1,56% NA NA NA NA 15,63% *p<0,05 **p<0,001 GI: gastrointestinalis; srr: szisztolés vérnyomás; NA: nincs adat

100 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Összegzés A fentieket összefoglalva megállapítható, hogy a korábbi közleményekben foglaltakkal egyezôen kiemelkedôen nagy kockázatúnak tartandó a diclofenac (a CV kockázatot fokozó hatása miatt) és nagy dózis vagy gyakori alkalmazás (>4 g/die) esetén a paracetamol (hepatotoxicitása miatt). Ugyanakkor az is megállapítható, hogy az aceclofenacnak nincs több, CV tünetekre utaló mellékhatása, mint a legtöbb NSAID-nek. Az is egyértelmû, hogy CV biztonságosság szempontjából a közölt adatok alapján az aceclofenac nem rosszabb, mint a CV biztonságosság tekintetében legkedvezôbbnek tartott naproxen, noha megjegyzendô, hogy kemény végpontokat (AMI, stroke, szívelégtelenség) az aceclofenackal végzett vizsgálatok publikációiban nem közöltek. Irodalom 1. Farsang Cs. A nem szteroid gyulladáscsökkentôk cardiovascularis kockázata. LAM 2011;21(4):249-55. 2. Bavry AA, Khaliq A, Gong Y, et al. Harmful effects of NSAIDs among patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2011;124:614-20. 3. Fosbøl EL, Folke F, Jacobsen S, et al. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3:395-405. 4. Antman E. 2007 American Heart Association scientific statement on use of NSAIDs, excluding aspirin, for chronic pain. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3:2156-64. 5. Schjerning Olsen A-M, Fosbøl EL, Lindhardsen J et al. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2011;123:2226-35. 6. Grimaldi Bensouda L, Rossignol M, Danchin N, et al. Risk of ST versus non-st elevation myocardial infarction associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Heart 2011;97:1834-40. 7. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; DOI:10.1371/journal.pmed.1001098. Available at: http://www.plosmedicine.org 8. Ananthakrishnan A. NSAIDs can raise risk for Crohn s disease. Am Coll Gastroent (ACG) 2011. Annual Scientific Meeting and Postgraduate Course. Abstract #6. 2011. 9. Coghill AE, et al. NSAIDs lower rate of colorectal-cancerspecific death. Tenth Annual American Association for Cancer Research (AACR) International Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research: Abstract A69, 2011. 10. Craig DGN, Bates CM, Davidson JS, et al. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are asociated with adverse outcomes following paracetamolinduced hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 2011;73:285-94. 11. Ward D, Veys E, Bowdler J. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1995;14:656-62. 12. Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Ansoleaga JJ. Comparative study of the efficacy and safety of aceclofenac and tenoxicam in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1996;15: 473-7. 13. Martín-Mola E, Gijón-Baños J, Ansoleago JJ. Aceclofenac in comparison to ketoprofen in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1995;15:111-6. 14. Yanagawa A, Kudo T, Shimada J, et al. Endoscopic evaluation of aceclofenac-induced gastroduodenal mucosal damage: a double-blind comparison with sodium diclofenac and placebo. Jap J Rheumatol 1998;8:249-59. 15. Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, et al. Upper gastro-intestinal bleeding associated with the use of NSAIDs New vs. older agents. Drug Safety 2004;27:411-20. 16. Lemmel E, Leeb B, Bast J, et al. Patient and physician satisfaction with aceclofenac: Results of the European observational cohort study. Current Med Res and Op 2002;18:146-53. 17. Peris F, Bird HA, Serni U, et al. Treatment compliance and safety of aceclofenac vs. standard NSAIDs in patients with common arthritic disorders: a meta-analysis. Eur J Rheumatol Inflamm 1996;16:37-45. RGD: 75399/HU

Kiadja: Literatura Medica Kiadó, Budapest Felelôs kiadó: Cserni Tímea, ügyvezetô igazgató A szerkesztôség és a kiadó címe: 1021 Budapest, Hûvösvölgyi út 75/A Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: (1) 316-4556, fax: (1) 316-9600. E-mail: lam@lam.hu. Honlap: www.elitmed.hu Lege Artis Medicinæ 2012 ISSN 0866-4811 A folyóiratban megjelent valamennyi eredeti írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztôséget illeti. A megjelent anyagnak vagy egy részének bármely formában való másolásához, felhasználásához, ismételt megjelentetéséhez a kiadó írásbeli hozzájárulása szükséges. A Literatura Medica Kiadó a LAM-ban közölt hirdetések tartalmáért sem a kereskedelmi, sem a magánjellegû hirdetések esetében nem vállal felelôsséget. Címlap: Szívizom fluoreszcens mikroszkópos képe. Forrás: SAFA Képügynökség Nyomdai munkák: BLACKPRINT Nyomda, Budapest