Célpontban az optimalizált és egyénre szabott inhalációs terápia dr. Horváth Alpár 1, dr. Balásházy Imre 2, dr. Sárkány Zoltán 3, dr. Tomisa Gábor 1, dr. Bártfai Zoltán 4, dr. Farkas Árpád 2 1 Chiesi Hungary Kft., Budapest 2 Magyar Tudományos Akadémia Energiatudományi Kutatóközpont Környezetfi zikai Laboratórium, Budapest 3 Marosvásárhelyi Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem, Marosvásárhely 4 Soproni Erzsébet Oktató Kórház és Rehabilitációs Intézet, Tüdőgyógyászati Osztály és Szakrendelés, Sopron Az obstruktív tüdőbetegségek (asztma, COPD) kezelésében használatos inhalációs gyógyszerek és az ezekhez szorosan kapcsolódó inhalációs eszközök megfelelő megválasztása kritikus kérdés a terápiás hatékonyság szempontjából. Az elmúlt években a hatóanyag fejlesztések mellett örvendetes módon egyre nagyobb hangsúlyt kapnak az eszközfejlesztések is. Ennek ellenére napjainkban még kevés a technológiailag fejlett magas depozíciós hatásfokkal rendelkező innovatív eszköz. A terápiás döntések során fontos az eszközök által leadott hatóanyagok fi zikai jellemzőinek ismerete, de legalább ennyire fontos a célterület kérdése is. A megfelelően kiválasztott eszköz gyógyszer párossal, mely fi gyelembe veszi a beteg légzési jellemzőit, légzési kapacitását, közelebb juthatunk az optimalizált egyénre szabott terápiás megoldáshoz. Jelen összefoglaló közleményben szeretnénk bemutatni azokat a legfontosabb tényezőket, amelyek alapvetően befolyásolják az optimális depozíciót és ezáltal az elvárt terápiás hatást. Kulcsszavak: inhalációs eszköz, eszközfejlesztések, részecske depozíció, célterület, kezelés optimalizálás Optimized and personalized inhalation therapy in focus Careful selection of the suitable inhaler and appropriate aerosol drug is of key importance from the perspective of the effi ciency of COPD and asthma therapy. Nowadays, advances in the fi eld of drug development are complemented by research efforts oriented towards the development of more effective inhalation devices. However, there is only a restricted number of innovative devices to date, yielding high lung deposition. Besides the knowledge of physical parameters characterizing the emitted drug, the question of target area within the airways is also essential. A knowledge based device-drug selection accounting for the breathing characteristics of the patients may lead to a more optimized and personalized therapy. The aim of this review is to present the current trends in drug and device development and to analyse the factors affecting airway deposition and the desired therapeutic effect. Key-words: inhalation devices, device development, particle deposition, target area, treatment optimization 76 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2.
2016. ÁPRILIS ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Számos, több száz vagy akár ezer éves tárgyi bizonyíték is van arra, hogy már a régmúlt fejlett civilizációi (egyiptomiak, görögök, indiaiak, kínaiak) felismerték az inhalációs kezelés lehetőségét, annak fontosságát és sikerrel alkalmazták azt (1). A XX. század elejétől a természettudományok, különösen a fizika, kémia, valamint az analitika robbanásszerű fejlődésével fokozatosan előtérbe kerültek olyan hatóanyagok (adrenalin, hydrocortizon), amelyek potenciálisan alkalmasnak bizonyultak az obstruktív tüdőbetegségek kezelésére. Ezzel párhuzamosan, de sokkal lassúbb ütemben fejlődésnek indultak az inhalációs eszközök is. Az egyre tisztább hatóanyagok pontos adagolhatóságának igénye felgyorsította a segéd- és hordozóanyagok kutatását és kiválasztását. Számos próbálkozást követően a lehetséges hordozóanyagok közül végül a laktózra esett a választás, melyet első alkalommal 1948-ban az Aerohalerben alkalmaztak sikeresen (2). Ebben az időszakban a bizonyítottan hatékony kezeléseket tekintve a betegszámok még nem haladták meg a tízes nagyságrendet. Modern inhalációs terápiáról 1955-től szokás beszélni, amikor Charles Thiel kifejlesztette az első olyan hatóanyaggal feltöltött túlnyomásos inhalációs rendszert (napjainkban pmdi), amely ha nem is magas hatásfokkal, de már alkalmas volt a gyógyszerpermet megfelelő adagjának a légutakba történő bejuttatására. Az általa alkalmazott nyomáscsökkentő szelepet már annak idején is forradalmi technológiai megoldásnak értékelték, továbbfejlesztett változatát napjainkban is alkalmazzák. Az első pmdi (Medihaler Riker) 1956-ban, majd az első szárazpor inhalátor (Fisons Spinhaler ) 1970-ben került kereskedelmi forgalomba (3). 1969-ben a napjainkban is előszeretettel használt salbutamol pmdi (Ventolin ) elindult világhódító útjára, mely közel fél évszázad elteltével is világszerte az egyik leggyakrabban alkalmazott készítmény az asztmás betegek tüneti kezelésében (4). Röviddel a hosszú hatású béta 2 -receptor agonista hörgtágítók (LABA) bevezetését követően, amelyek ugyan komoly áttörést jelentettek az asztmás betegek életminőségének javításában, bebizonyosodott, hogy kizárólag tüneti kezelést alkalmazva nem sikerült csökkenteni az asztmás halálozást, sőt a hörgtágítók monoterápiában való alkalmazása (salmeterol) növelheti azt (5). Az elhíresült Salmeterol Multicenter Asthma Research vizsgálatot követően az elmúlt évtizedben sorra jelentek meg, illetve kerültek előtérbe, az asztma oki kezelésének számító inhalációs szteroidot (ICS) tartalmazó készítmények mono- vagy kombinációs (ICS+LABA) terápia formájában. A hatóanyagfejlesztések mellett élénkültek az eszközfejlesztések is, de az ideális, minden beteg esetében bizonyítottan magas hatásfokot elérő eszköz még várat magára. A lemaradás az eszközök hatékonysága tekintetében jóval jelentősebb, mint azt napjaink technológiai fejlettségi szintjét figyelembe véve elvárhatnánk. Bizakodásra ad viszont okot az a tény, hogy hazai és nemzetközi tudományos üléseken, valamint szakmai folyóiratokban egyre többször kerülnek szóba a hatóanyagok mellett az inhalációs eszközök, azok tulajdonságai, és ezáltal az egyre inkább egyénre szabható terápia jelentősége úgy asztmában, mint COPD-ben. Közleményünkben szeretnénk áttekintést adni azon legfontosabb tényezőkről, amelyek alapjában meghatározzák az inhalációs eszközök hatékonyságát, továbbá olyan hatóanyag és eszköz jellemzőkről, amelyeket a kutatók mellett a napi betegellátásban résztvevő kollégáknak is érdemes ismerniük és figyelembe venniük, amikor különböző eszközök tulajdonságairól és hatékonyságáról tájékozódnak, vagy éppen inhalációs eszközt választanak betegeik számára. A hatékonyságot befolyásoló fontos tényezők és jellemzők 1. Az optimális terápiás hatás kulcstényezői. Mindenekelőtt tekintsük át azokat a fontosabb tényezőket, amelyek alapjában véve meghatározzák az inhalációs gyógyszerek használatát, hatékonysá- MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2. 77
Optimális gyógyszer depozíció BETEG Életkor Gazdasági, társadalmi helyzet Egészségkultúra Betegség súlyossága A betegség, illetve a gyógyszer személyes elfogadása Eszközhasználat helyessége GYÓGYSZER FORMULÁLÁS Hatóanyag jellemzők Inhalábilis részecske frakció Magas finomrészecske frakció Stabilitás Biztonságosság Költségek ESZKÖZ Magas depozíció a célterületen Egyszerű eszközhasználat Az eszköz megjelenése (design) Egyenlő dózisok Véletlen túladagolás vagy aluldozírozás lehetőségének kiküszöbölése Alacsony előállítási költség 1. ábra Fontosabb tényezők, amelyek jelentősen befolyásolhatják az inhalációs eszközök optimális légúti depozícióját gát és optimális légúti depozíciójuk lehetőségét (6). Ezen tényezőket három fő csoportba sorolhatjuk (1. ábra). Az egészségügyre korábban jellemző paternalista szemlélet háttérbe szorulásával egyre hangsúlyosabb tényezővé válik maga a beteg: életkora (életkortól függő szempontok: design, eszköz egyszerűsége, könnyű használhatósága), gazdasági, társadalmi helyzete (gyógyszer térítési díja), az egészségkultúra szintje (ismeretek a betegségről, egészségtudatosság), a betegség jellege, súlyossága (enyhe/súlyos, krónikus/intermittáló megbetegedés), a betegség és a gyógyszer személyes elfogadása, illetve a kapott eszköz használatának ismerete. Az eszköz legfontosabb feladata, hogy a hatóanyagot egyszerű, biztonságos használat mellett, megbízható egyenletes dózisokban, megfelelő hatásfokkal a célterületre juttassa és mindezt lehetőség szerint költséghatékonyan tegye. Mindemellett egyre fontosabb elvárás úgy a betegek, mint az orvos és a szabályozó hatóságok részéről, hogy az eszközt megbízhatóan lehessen használni hosszú ideig (akár hónapokig) változó környezeti körülmények között, kiküszöbölve a véletlen túladagolás, illetve aluldozírozás lehetőségét. Az eszköz elfogadását jelentősen növelheti annak gyors, egyszerű használhatósága (2 3 lépésben), optimális mérete, formája, designja. A beteg és az eszköz mellett az alap, azaz kiemelten fontos tényező, maga a gyógyszer formulálása. Napjainkban számos hatóanyag és hatóanyag kombináció érhető el különböző gyártóktól. Az inhalábilis részecskefrakció, a hatóanyag stabilitása, a fizikokémiai jellemzők, az alkalmazott hordozó és segédanyagok jelentős eltérést mutathatnak. Mindezek az adott hatóanyag szelektivitásával, felszívódási sebességével, felezési idejével, a szisztémás keringésben található szabad frakció mértékével kiegészítve alapvetően meghatározzák az adott hatóanyag biztonságossági profilját, a várható hatás/mellékhatás arányt. A magas hatóanyag fejlesztési költségek befolyásolhatják azt, hogy a gyártó milyen hangsúlyt és költséget tud, illetve akar fektetni az eszközfejlesztésre. 2. A részecskék légúti depozícióját meghatározó tényezők. A légúti depozíciót a hatóanyag és az eszköz tulajdonságai, valamint a betegek betegségükkel szorosan összefüggő légzési jellemzői és légúti geometriai (morfológiai, morfometriai) sajátosságai egyaránt befolyásolják (1. táblázat). 78 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2.
2016. ÁPRILIS ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Annak megítélése, hogy a felsorolt paraméterek közül egy adott betegnél és eszköznél melyek a legfontosabbak, nehéz feladat. Ennek ellenére e paraméterek közül nagy bizonyossággal kiemelhető a részecske mérete, méreteloszlása, ezzel szoros összefüggésben a finom részecske frakció (FPF) nagysága, illetve az eszköz optimális belégzési áramlási sebessége, ellenállása és a beteg légzési módja (a betegség adott stádiumában milyen légzésfunkciós kapacitással rendelkezik). Mint látjuk, egy igen bonyolult soktényezős rendszerről van szó, ahol ráadásul az egyes tulajdonságok változása más tulajdonságok azonnali módosulásához vezethet. Példa erre, hogy a betegség súlyosbodásával csökkenhet a belégzési csúcsáramlás, amelyre a beteg képes. Amennyiben az eszköz áramlási-sebesség függően adja le a rá jellemző részecskeméret-eloszlást és dózist (a szárazpor belégzőkre jellemző), úgy jelentősen módosulhat az elérhető maximális légúti kiülepedés, sőt maga a hörgőrendszeri kiülepedéseloszlás is. Különösen lényeges a leadott finomrészecske frakció áramlási sebesség érzékenysége. Mindezek egyenes következménye lehet, hogy a gyógyszerbevitel nem kellő gondosságú megtervezése, a fennálló technológiai korlátok miatt az eszköz nem tud megfelelő légúti gyógyszer-depozíciót biztosítani. Kizárólag egy-két paramétert kiemelni a fentiek közül és azzal jellemezni egy gyógyszert és a beteget megtévesztő lehet. Aki ezt fenntartás nélkül elfogadja, annak számolnia kell azzal, hogy ezáltal téves terápiás döntések sorozatát hozhatja, ami hoszszú távon a betegek számára is káros lehet. Amikor MMAD-ról vagy finom részecske frakcióról (FPF) hallunk, mindig merüljön fel bennünk az a kérdés, hogy milyen körülmények között mérték ezeket. Mivel a DPI eszközök esetében az emittált dózis és a méreteloszlás is a megszívás erejétől függ, az in vitro körülmények között, általában impaktorral meghatározott értékek nem azonosak az adott egyén adott gyógyszerbevételi légzési mintázatára kialakuló méreteloszlással. Azt is érdemes megjegyezni, hogy a légúti depozíció nemcsak az MMAD-tól, hanem a teljes részecskeméret-eloszlástól függ. Elegendő arra gondolni, hogy az MMAD definíciójából 1. táblázat Inhalációs gyógyszerek depozícióját meghatározó legfontosabb tényezők Tulajdonság aeroszol tulajdonsága részecske tulajdonsága fiziko-kémiai tulajdonságok eszköz légút légzési mód Meghatározó paraméter MMAD, részecskeméret-eloszlás geometriai standard deviáció (GSD) finom részecske frakció (FPF) átmérő alak tömegsűrűség (bulk density) rázósűrűség (tap density) töltés oldhatóság higroszkóposság gyógyszerleadási időtartam belégzés kezdetéhez viszonyított gyógyszerleadás kezdő időpontja (időzítés) levegő és gyógyszerrészecske eszközelhagyási sebessége és szöge optimális belégzési áramlás minimális sebessége eszköz ellenállása légzőrendszer geometriai jellemzői (légutak átmérői, hossza, szöge, száma) betegség (asztma/copd) hatása a légúti struktúrákra belégzés áramlási sebessége és ideje, azaz a belégzés térfogata és időtartama benntartás időtartama, azaz a légzési szünet hossza kilégzés időtartama adódóan, két lényegesen különböző méreteloszlásnak is lehet azonos az MMAD-ja. Mindemellett, e területen a legfontosabb fejlesztési irányt a belégzési áramlástól minél kevésbé függő emittált dózis és finomrészecske frakció elérése, valamint az alacsony belégzési sebesség esetén is hatásosan működő belégzők kifejlesztése jelenti. MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2. 79
Aeroszol diffúzió A 5 A 4 orr A 9 száj gyomor A 1 A A 2 8 A 11 A 3 A 10 A 7 A 6 gravitáció A 13 impakció szisztémás keringés A 12 máj first pass A 1 részecske inhaláció A 2 szájon, gégén átjutott részecskék tüdő-depozíciója A 3, A 4, A 5 szájon vagy orron keresztül exhalált részecske A 6 tüdőben kiülepedett hatóanyag felszívódása a szisztémás rendszerbe A 7, A 8, A 9 belégzés, illetve kilégzés során a száj/orrgaratban kiülepedett részecskék felszívódása A 10 szájban, garatban kicsapódott részecskék lenyelése A 11 felszívódás a gyomor/bél rendszerből A 12 first pass inaktiválódás A 13 hatóanyag szisztémás rendszerből történő visszajutása a tüdőszövetbe 2. ábra A részecskék sorsa a szervezetben 3. A részecske sorsa a szervezetben (2. ábra). Az inhalációs eszközt elhagyó részecske számára az első akadályt a szájüreg, illetve a garat jelenti. Itt az áramlás sebessége viszonylag nagy és az áramlás többnyire turbulens. Ebben a régióban a gyógyszer-depozíciót gyakorlatilag a részecskék légúti impakciója, azaz tehetetlen ütközése, okozza. E kiülepedési mechanizmus annál intenzívebb, minél nagyobb a részecske átmérője és az áramlás sebessége. Az inhalálhatónak tartott részecskeméret tartományon belül is jelentős különbség lehet, egy adott áramlási sebesség mellett, a garaton átjutó részecskemennyiséget illetően. E frakció az 1 5 μm mérettartományon belül is drasztikusan változhat. Ezért e mérettartományt egyetlen felső légúti depozíciós frakcióval leírni nem helyes. A nano-tartomány részecskéi a felső légutakban szintén igen jelentős depozíciós frakciót eredményezhetnek, mivel azok diffúziója nagyon intenzív. Azonban a mai aeroszol gyógyszerek nanoméretű tömegfrakciója még elhanyagolható. A tizedmikrontól a megközelítőleg két mikronos részecskeátmérőig a felső légutak szűrőképessége nem jelentős. Jó példa erre a töredezett pollen, amely a légutakba jutva az arra érzékeny egyéneknél asztmás rohamot idézhet elő (7). Lamináris áramlással alacsony sebesség mellett nagyobb részecskék is jelentős számban átjuthatnak a garat-gége által képzett akadályon (soft mist technológia) (8). Azonban a pmdi-ok és DPI-ok esetében az áramlási sebesség általában nagy. Így a jó hatásfokkal való átjutáshoz, illetve a későbbi magas tüdő-depozícióhoz kisebb méretű részecskék szükségesek (alacsony MMAD, magas finomrészecske frakció). A szájba, garatba kicsapódó részecskéket a beteg ideális esetben kiöblíti vagy lenyeli (A 10 ), illetve a hatóanyag egy része az inhalálást követően azonnal elkezd felszívódni a nyálkahártyáról (A 8 ). A gégén átjutva a továbbiakban a hörgők elágazásai jelentik a legnagyobb kihívást a részecskék számára. A depozíció innentől döntően impakciós (becsapódásos), illetve gravitációs kiülepedéssel történik. A diffúziónak csak a szubmikronos tartományban (néhány tizedmikron alatt) lehet számottevő jelentősége. A hosszú benntartási idő (10 s körül) a gravitációs és a diffúziós kiülepedésnek kedvez. Benntartás alatt az impakciós depozíció gyakorlatilag nulla. A napjainkban alkalmazott kisrészecskés készítmények kilélegzett részecskefrakciója (A 3, A 4, A 5 ) a légúti depozíciós hatásfokukhoz képest nem számottevő (9). Kilégzés során is történik minimális kiülepedés úgy a légutakban, mint a száj, illetve orrüregben. Légúti depozíció esetén a részecske a légzőrendszer nyálkahártyájára (száj, orr, garat, gége, tüdő), majd hatóanyag célsejtekhez kötődik, kifejti hatását, végül inaktiválódik vagy felszívódik a szisztémás keringésbe. Tekintettel a bejuttatott kis hatóanyagmennyiségre, illetve ezek gyors felszívódására a tisztulás (clearence) mértéke minimális. Az ezzel eltávolí- 80 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2.
2016. ÁPRILIS ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY tott hatóanyag jelentős része szintén a gyomorba kerül. A hosszabb felezési idejű hatóanyagok esetében "first passt" követően is juthat vissza hatóanyag a tüdőbe. 4. Hatóanyag és eszközfejlesztések. Napjainkban az inhalációs gyógyszerek fejlesztésének legfontosabb sarokkövei az új hatóanyagok kifejlesztése, valamint a bejuttatásukra alkalmas hatékony eszközök megalkotása, kiválasztása és fejlesztése. A tényleges egyénre szabhatóság, a hatás-mellékhatás arány optimalizálása érdekében mihamarabb pontosítani kell a különböző hatóanyagok tüdőbeli célterületeit, valamint figyelembe kell venni az eszközválasztáskor a beteg légzési kapacitását, ennek jellemzőit a gyógyszerek inhalációjakor használt manőverek során. A tüdőgyógyászatban alkalmazható új hatóanyagok és hatóanyagcsoportok kifejlesztésének terén az elmúlt években, évtizedben egyre jelentősebb lemaradás tapasztalható pl. a cardiovascularis vagy metabolikus területekhez képest. Mindez annak ellenére van így, hogy Európában a morbiditás, mortalitás, valamint az egészségügyi költségek tekintetében a légzőszervi megbetegedések kiemelkedő helyet foglalnak el. Nem beszélve arról, hogy a jelenlegi támadáspontú gyógyszerek sok esetben csak tüneti kezelésre alkalmasak, de definitív megoldást nem vagy csak korlátozottan tudnak a betegek számára biztosítani. Az inhalációs gyógyszerekre hosszú kutatás-fejlesztési idő és magas kutatási költség jellemző. Egységnyi kiinduló vegyületre vetítve más területhez viszonyítva alacsony a sikeresen törzskönyvezett gyógyszerek száma (10). Mindemellett a generikus készítmények térnyerése veszélyezteti az újabb, innovatív készítmények kutatási és piacra vezetési költségeinek megtérülését és ezáltal visszafoghatja az innovatív gyógyszeripari szereplők vállalkozó kedvét az új kutatási irányok feltérképezése tekintetében. A többnyire évtizedek óta jelen lévő hatóanyag csoportokba (ICS, LABA, LAMA, LTRA) ugyan fokozatosan érkeznek új hatóanyagok, de ezek az esetek nagy részében összegzett hatásukban nem tudják felülmúlni elődeiket. Elgondolkodtató mindez és felveti azt a kérdést, hogy az újonnan kifejlesztett hatóanyagokkal van-e a gond, vagy a bejuttatásukra szánt eszközökben is keresni kell a hibát? A következő néhány évre előretekintve a kezelésben jelentősebb áttörés lehetőségét rejtő új hatóanyag csoportok piaci megjelenésének valószínűsége alacsony. Az ígéretesnek tűnő új hatóanyagok fázis I II vizsgálati szakaszban vannak. Jellemzőbb az, hogy a már meglévő hatóanyagokat kombinálják újra a gyártók kettes-hármas kombinációs terápiák formájában. Az asztma-terápia kutatásának fókuszában stabilan a gyulladáscsökkentés áll. Specifikus gyulladásos mediátorok és enzimek inhibitorai (leukotrien-, anticytokin-, chemokine antagonista), széles spektrumú gyulladáscsökkentők (új típusú szteroidok pl. SEGRA; PDE4, IKKβ, p38 MAPK, PI3K-γ inhibitorok), allergiás folyamatokra specifikus gyulladáscsökkentők (anti IgE, Syk kinase inhibitor, c-kit inhibitor), immunterápiák (TLR-agonista, T-cell peptid) mutatkoznak új hatékony terápiás megoldásként (11). A COPD kutatásfókuszában az erőteljes hörgtágítás és az új típusú gyulladáscsökkentés áll. A monociták, neutrofilek célzott semlegesítésére a CXCR2 antagonista tűnik ígéretes megoldásnak. Széles spektrumú gyulladáscsökkentőként a PDE4 inhibitorok, p38 MAPK, JAK, NF-κB kinase és PI3 kinase-γ;-δ kerülhet alkalmazásra. Az esetek egy részében megfigyelhető szteroid rezisztenciát theophylline, nortriptyline, macrolid vagy a szelektív PI3K-δ inhibitor tudja visszafordítani (12). Mindemellett a társbetegségként jelentős számban jelen lévő cardiovasculáris megbetegedések miatt ígéretes kezelési lehetőségnek ígérkezik a statinok alkalmazása is (13). További új csoportok lehetnek a Rho-kinase gátlók (ROCK) (14), illetve a simaizom miosin-gátlók (15). A hatóanyag bejuttatásra alkalmas új ideális eszköz kifejlesztése vagy a jelenleg elérhetők közül egy adott egyén számára a legmegfelelőbb kiválasztása nem egyszerű feladat. Az elmúlt években gyakran alkalmazott inhalációs eszközök depozíciós hatásfokában igen jelentős különbségek mutatkoznak (16). MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2. 81
2. táblázat Néhány az elmúlt 10 év fejlesztéseként megvalósult szárazpor inhalátor Gyártó Eszköz** (forgalomba hozatal éve) Fontosabb tulajdonság#* Optimális inspiratorikus áramlási sebesség (25, 28) Almirall (AstraZeneca, Berlin Chemie) Genuair (2012) Közepes ellenállású (59,4 Pa 1/2 /(l/s)), színes ellenőrző ablakkal (zöld/piros) ellátott porinhalátor. MMAD=2,4 µm. Adagoló gombja lezár, amikor az eszköz kiürül (19, 20, 21). > 45 L/perc Chiesi NEXThaler (2012) Jelentős mennyiségben extrafinom részecskéket is előállító közepes ellenállású (66,8 Pa 1/2 /(l/s)), belégzésre 35 l/perc áramlási sebesség esetén aktiválódó porinhalátor. MMAD =1,1-1,7 μm. Nem áll fenn a túladagolás vagy hatóanyag elvesztésének veszélye (22, 23, 24). > 35 L/perc Cipla Revolizer (nincs adat) Az eszközben keskeny kapszulakamra biztosítja a hatóanyag leválásához szükséges megfelelő turbulenciát, melyet egy hosszú keskeny szájrész követ, amely laminárisra változtatja az áramlást. Közepes ellenállású, 44 l/perc áramlási sebességnél aktiválódó eszköz (25). > 44 L/perc GSK Ellipta (2013) Mérsékelt áramlási ellenállású (52,2 Pa 1/2 /(l/s)) eszköz. MMAD = 3,7-3,8 μm. Előre adagolt, külön bliszterekben tárolt hatóanyagának, illetve a be nem inhalált hatóanyag elkülönítésének köszönhetően nem áll fenn a túladagolás veszélye (26). > 40 L/perc Novartis Breezhaler (2009) Alacsony ellenállású (37,2 Pa 1/2 /(l/s)) eszköz. MMAD = 2,5-3,5 μm. A beteg ellenőrizni tudja, hogy a teljes dózis belégzésre került-e (27). > 50 L/perc # Az eszközök ellenállási átlagai a PUBMED-en 2005 2015 között elérhető közlemények alapján kerültek kiszámításra. A felhasznált adatok, illetve az ehhez tartozó szakirodalom a levelező szerzőnél elérhetőek. * Amennyiben egyazon eszközbe eltérő fiziko-kémiai tulajdonsággal rendelkező hatóanyagokat tesznek, az eszközt elhagyó részecskék MMAD-ja a táblázatban feltüntetettől eltérő lehet. Az MMAD-k hatóanyag és áramlási sebesség függők. ** A forgalomba hozatal éveként az eszközben elsőként engedélyezett gyógyszer (EMA, illetve decentralizált törzskönyvi eljárás) forgalomba hozatali idejét jelöltük meg. A gyógyszeripart világszerte a leginnovatívabb szektorok egyikeként tartják számon, de az eszközök fejlesztése terén mutatott lemaradása szinte elképzelhetetlen lenne az ipar más területein. Ez az elmaradás jóval komolyabb, mint azt a hatóanyag fejlesztések esetében tapasztalhatjuk. A sok esetben 15 20 évvel ezelőtti fejlettségi szintet mutató generikus hatóanyagot tartalmazó eszközök, továbbá az egyes innovatív gyártók kiváló hatóanyagaihoz párosított nem megfelelő hatékonyságú eszközök jelentősen visszavetik azokat az eredményeket, amelyek az asztmás vagy COPD-s betegek kezelésében napjainkban elérhetőek lennének. Kivételek természetesen mindig vannak. Egyes generikus gyártók felismerték azt, hogy egy hatásfokában az originálisnál jobb innovatív eszközben 82 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2.
2016. ÁPRILIS ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 3. táblázat A leggyakrabban használt inhalációs gyógyszerek receptorainak hörgőrendszeri eloszlása Receptor Receptorok elhelyezkedése a hörgőrendszer eloszlásainak megfelelően Jellemzően centrális (nagylégút) Jellemzően perifériás (kislégút) Alveoláris régió Hivatkozás szteroid +++ +++ +++ 36 béta 2 + ++ +++ 39 M3 Ach +++ + +/- 39 Receptor Receptorok elhelyezkedése a tüdőstruktúráknak megfelelően Magasabb Alacsonyabb Megtalálható Hivatkozás szteroid alveolus fala, bronchialis erek endotheliuma, simaizomzata légúti epithelium, simaizom mastocita, bazofil, neutrofil, eosinofil granulocita, limfocita, monocita, makrofág 40 béta 2 légúti simaizom, alveoláris fal, II. típusú pneumocyta légúti epithelium, submucosa mirigyei, vasculáris simaizom kapilláris endothelium 41, 42 M3 Ach légúti simaizom légúti epithelium, submucosa mirigyei makrofág, T-limfocita 43, 44 forgalmazva a már generikusnak számító hatóanyagot, az originális készítményhez hasonló vagy jobb terápiás eredményt tudnak elérni, akár dózis csökkentést alkalmazva is (17, 18). Örvendetes viszont, hogy időnként kivételekkel is találkozunk. A pmdi-ok területén a Chiesi, Takeda, Teva, a soft mist inhalerével pedig a Boehringer alkalmaz olyan innovatív megoldásokat, amelyek jelentősen növelik a tüdőbeli depozíciót. Előbbiek jelentősebb mennyiségű finom részecskét (MMAD<2μm), utóbbi a lassú köd (soft mist) technológiát alkalmazva ér el kiváló depozíciós értékeket. A szárazpor inhalátorok (DPI) területén szintén kaphatók előremutató eszközök. A 2. táblázat foglalja össze azon új fejlesztésű szárazpor inhalátorokat, illetve ezek jellemzőit, amelyekkel az elmúlt években Magyarországon is találkozhattunk vagy a közeljövőben nagy valószínűséggel találkozni fogunk. 5. Célterületek a tüdőben. Asztmában a teljes légút érintett. A légúti simaizom hypertrophiája és/ vagy hyperplasiája úgy a nagy-, mint a perifériás kislégutakban megfigyelhető (29, 30). A nagylégutakra a hyperplasia, míg a kislégutakra a hypertrophia a jellemzőbb (31). COPD-ben döntően a perifériás légutak érintettek (32). A COPD alapvetően a kislégutak betegsége, mely később generalizálódva az egész tüdőt érinti. A tüdőben a hatóanyagok célterületét elsősorban a receptor elhelyezkedés térbeli és sűrűségbéli eloszlása, illetve a megbetegedés lokalizációja határozza meg. Obstruktív tüdőbetegségekben ez utóbbinak jelentős szerepe lehet a gyógyszerek kívánatos regionális depozícióeloszlására, mivel a hörgőrendszer összehúzódása (szűkületei), nem egyenletesen jelentkeznek, sok esetben regionális variabilitást mutathatnak, így a gyógyszer célterülete egyénenként is, valamint egy beteg esetében a betegség súlyosságától és állapotától függően is változhat. A heterogén hörgőszűkület, illetve aeroszol eloszlás tényét bronchoconstrikcióval rendelkező asztmás betegekben PET-CT vizsgálatokkal bizonyították. A depozíció tekintetében különbséget tapasztaltak a bronchoconstrikcióktól dista- MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2. 83
lisan a légutakban, valamint a lebenyek szintjén is (33). A nem megfelelő mennyiségű, illetve a nem megfelelő célterületre juttatott hatóanyag, potenciálisan terápiás hatástalanságot, vagy helyi, illetve szisztémás mellékhatásokat válthat ki (34, 35). Asztmában és COPD-ben inhalációs formában leggyakrabban bronchodilatátorokat (LABA, LAMA) és szteroidokat alkalmaznak. Ezek receptorai a hörgőrendszerben mindenhol megtalálhatóak, de különböző receptor sűrűséggel (3. táblázat). A hatóanyag célterületének meghatározásakor két fontos kérdést kell vizsgálni. Az adott receptor milyen sűrűséggel helyezkedik el a hörgőrendszerben a légúti generációknak megfelelően (nagylégút/ kislégút/alveoláris régió), illetve a hörgőrend szöveti struktúrájában (epithel sejtek, simaizom, erek, tüdőparenchyma, stb). A szteroid receptorok, melyek az ICS-ek célpontjai a teljes hörgőrendszerben nagy számban megtalálhatóak (36). E receptorok kiváló célpontjai az inhalációs szteroidoknak, melyek hatása viszont dózis és hatóanyagfüggő. A hosszú hatású hörgtágítók (LABA) döntően a béta 2 -receptorokon fejtik ki hatásukat. Számuk a bronchialis simaizomban egyenletesen magas a teljes hörgőrendszerben. A légúti epithelium, submucosa mirigyeivel kiegészülve a béta 2 -receptorok jelenléte növekszik a periféria felé haladva. Legnagyobb számban a tüdő parenchymában vannak jelen (37, 38). Az emberi tüdőben az M3Ach-receptorok felelősek a bronchialis tónus és a mucus szekréció szabályozásáért. Elhelyezkedésüket tekintve a nagylégutakban sokkal sűrűbben találhatóak, mint a kislégutakban és egyes vizsgálatok szerint nem kimutathatóak a tüdőparenchymában (39). Obtruktív betegségekben a receptorszámra, mint időben és térben dinamikusan változó adatra kell tekinteni. A tachyphylaxia, a receptorok up- és down regulációja főleg számbeli, míg a gyulladásos sejtek migrációja (a gyulladás fokozódása miatt) számban és elhelyezkedésében (térben) is jelentősen módosítja adott tüdőterületen a receptorok számát (főleg a szteroid receptorokét) és egymáshoz viszonyított arányát (45). Mindezek mellett azt sem szabad elfelejtenünk, hogy az egymásra való hatások (szinergizmusok) is jelentősen módosulhatnak nem fiziológiás esetekben. Következtetések Napjainkban az inhalációs eszközök fejlettségi szintje alulmúlja a gyógyszeripar lehetőségeit, és nagy valószínűséggel a betegek és orvosok elvárásait, jelentős mértékben elmaradva a hatóanyag fejlesztésektől. Ezt felismerve egyes innovatív és generikus gyártók intenzív eszközfejlesztésekbe, illetve felvásárlásokba kezdtek. Az elkövetkező 5 10 évben a verseny a hatékony és jó eséllyel okos eszközök piacán fog eldőlni. Nem eldöntött kérdés még, hogy az ideális belégző por vagy oldat technológiás eszköz lesz-e vagy esetleg mindkettő megmarad. Tekintettel arra, hogy egyre inkább a stabil finomrészecske frakció irányába halad a kutatás, jó eséllyel éveken belül a szubmikronos részecskét előállító eszközök megjelenése is várható. A napi terápiás döntésben a hatóanyagok tulajdonságai mellett ma már számos egyéb tényezőt is figyelembe lehet venni, ezzel biztosítva a betegek számára az optimális, egyénre szabott terápia lehetőségét. A beteget, a hatóanyagot és az eszközt egységében kell elemezni. A rendelkezésre álló eszközök közül olyat válasszunk, amely megbízhatóan magas depozíciót biztosít a betegség esetleg változó célterületén. Optimalizálva a depozíció-eloszlást, növelhető a terápiás hatás és minimalizálható a hatóanyag azon mennyisége, amely potenciálisan mellékhatást képes kiváltani. A fentieket figyelembe véve, minden esetben érdemes olyan terápiás megoldást választani, ahol rugalmasan változtatható a dózis, hiszen állapotromlások idején jóval alacsonyabb depozíciós értékeket várhatunk a beszűkült hörgőrendszer, illetve a korlátozott belégzési csúcsáramlás miatt. Amennyiben a beteg olyan készítményt kap, ahol nem módosítható a dózis, akkor nincs esélye arra, hogy dózisnöveléssel hasson a célterületre. A beteg légzésfunkciós paramétereinek, valamint a gyógyszer és eszköz egyes tulajdonságainak ismeretében, számítógépes modellekkel, egyénre 84 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2.
2016. ÁPRILIS ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY szabhatóan számítható a felsőlégúti, valamint a légúti generációszám szerinti depozíció-eloszlás, a betegség súlyossági állapotát is figyelembe véve. További fontos jövőbeli cél lehet egy olyan eszköz- és szoftverrendszer kifejlesztése (46), amely segít a szakembereknek minden egyedi esetben a leghatékonyabb eszköz kiválasztásában. Rövidítések anti IgE: (anti immunoglobulin E), azaz immunoglobulin E ellenes antitest c-kit inhibitor: (CD117 receptor inhibitor), azaz CD117 masztocita/őssejt növekedési faktor CXCR2 antagonista: (CXC-chemokine receptor 2 antagonist), azaz CXC chemokine receptor 2 antagonista FPF: (fine particle fraction), azaz fino m részecske frakció GSD: (geometric standard deviation), azaz geometriai standard deviáció ICS: (inhaled corticosteroids), azaz inhalációs kortikoszteroid IKKβ: (inhibitor of nuclear factor kappa-b kinase subunit ß), azaz nukleáris kappa-b ß alegység kinase inhibitor JAK: (Janus kinase), azaz Janus kinase transcripciós aktivátor LABA: (long acting beta 2 -agonist), azaz hosszú hatású béta 2 -receptor agonista LAMA: (long-acting muscarinic antagonist), azaz hosszú hatású muszkarin antagonista LTRA: (leukotriene receptor antagonist), azaz leukotrién receptor antagonista MMAD: (Mass Median Aerodynamic Diameter), azaz tömeg szerinti medián aerodinamikai átmérő p38 MAPK: (p38 mitogen-activated protein kinase), azaz p38 mitogen aktivált protein kinase PDE4: (phosphodiesterase-4 inhibitors), azaz foszfodiészteráz-4 inhibitor PI3K-γ and δ: (phosphoinositide 3-kinase γ and δ), azaz phosphoinositide 3-kinase γ és δ pmdi: (pressurized metered dose inhaler), azaz adagolószelepes inhalációs készülék ROCK: (Rho-associated protein kinase), azaz Ras homolog gén család serine/threonine kinase fehérje SEGRA: (selective glucocorticoid receptor agonist), azaz szelektív glucocorticoid receptor agonista Syk kinase inhibitor: (spleen tyrosine kinase inhibitor), azaz lép tyrosine kinase inhibitor T-cell peptid: citotoxikus T-sejt activátor TLR agonista: (toll-like receptors agonist), azaz toll-like receptor agonista IRODALOMJEGYZÉK 1. Anderson P. J. History of Aerosol Therapy: Liquid nebulization to MDIs to DPIs, Resp Care 50: 1139-1150, 2005 2. Sanders M. Inhalation therapy: an historical review. Prim Care Respir J 2007; 16(2): 71 81. 3. Frijlink HW, de Boer AH. Trend sin the technology-driven development of new inhalation devices. Drug Discov Today Technol 2005; 2(1): 47-57. 4. http://www.fiercepharma.com/special-reports/top-20-generic-molecules-worldwide; http access date 2015.08.09. 5. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129(1): 15-26. 6. Ibrahim M, Verma R, Garcia-Contreras L. Inhalation drug delivery devices: technology update. Med Devices (Auckl) 2015; 12(8): 131-139. 7. Horváth A, Balásházy I, Farkas Á et al. Quantification of airway deposition of intact and fragmented pollens. Int J Environ Health Res. 2011; 21(6): 427-40. 8. Anderson P. J. Use of Respimat Soft Mist inhaler in COPD patients. Int J COPD 3: 251-259, 2006. 9. G Poli, B Lipworth. Relationship of in vitro particle size to in vivo lung deposition and exhaled fraction. Thorax 2015; 70: A225-A226. 10. Barnes PJ, Bonini S, Seeger W et al. Barriers to new drug development in respiratory disease. Eur Respir J 2015; 45(5): 1197-1207. 11. Barnes PJ. New drugs for asthma. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33(6): 685-694. 12. Barnes PJ. Development of New Drugs for COPD. Curr Med Chem 2013; 20(12): 1531-1540. 13. Loukides S, Bartziokas K, Vestbo J et al. Novel anti-inflammatory agents in COPD: targeting lung and systemic inflammation. Curr Drug Targets 2013; 14(2): 235-245. 14. Amano M, Nakayama M, Kaibuchi K. Rho-kinase/ROCK: A key regulator of the cytoskeleton and cell polarity. Cytoskeleton 2010; 67(9): 545-554. 15. Pannirselvam M, Jia Z, Durham N et al. Characterization of a Long Acting Smooth Muscle Myosin Inhibitor, CK-2125927, as a Novel Therapeutic Mechanism for Bronchodilation. The FASEB Journal. 2011; 25: 1020.6. 16. Jókay Á, Farkas Á, Füri P et al. Az asztma kezelésében néhány gyakran használt kombinált aeroszol gyógyszer (ICS-LABA) légúti kiülepedéseloszlásának numerikus modellezése. Med Thor 2015; 1(68): 47-57. 17. Canonica GW, Arp J, Keegstra JR et al Spiromax, a New Dry Powder Inhaler: Dose Consistency under Simulated Real-World Conditions. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015 Oct;28(5):309-19. 18. Weisfeld L, Shu Y, Shah TP. Bioequivalence of budesonide plus formoterol (BF) Spiromax and BF Turbohaler (with and without charcoal block) in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015 Jul;53(7):593-602. 19. Bretaris Genuair Alkalmazási előirat http://www.ema.europa.eu/ ema/index. jsp? curl=pages/ medicines/ human/medicines/002706/ human_med_001570.jsp&mid= WC0b01ac058001d124; http access date 2016. 01. 10. MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2. 85
20. Chrystyn H, Niederlaender C. The Genuair inhaler: a novel, multidose dry powder inhaler. Int J Clin Pract 2012; 66(3): 309 317. 21. Ciciliani A, Wachtel H, Langguth P. Comparing Respimat Soft MistTM Inhaler and DPI Aerosol Deposition by Combined In Vitro Measurements and CFD Simulations. Respiratory Drug Delivery 2014; 2, 453-456. 22. Corradi M, Chrystyn H, Cosio BG et al NEXThaler, an innovative dry powder inhaler delivering an extrafine fixed combination of beclometasone and formoterol to treat large and small airways in asthma. Expert Opin Drug Deliv 2014; 11(9): 1497-1506. 23. Kanniess F, Scuri M, Vezzoli S et al. Extrafine beclomethasone/ formoterol combination via a dry powder inhaler (NEXThaler ) or pmdi and beclomethasone monotherapy for maintenance of asthma control in adult patients: a randomised, double-blind trial. Pulm Pharmacol Ther 2015; 30: 121-127. 24. Buttini F, Brambilla G, Copelli D et al. Effect of Flow Rate on In Vitro Aerodynamic Performance of NEXThaler in Comparison with Diskus and Turbohaler Dry Powder Inhalers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015. Sep 10. [Epub ahead of print] 25. Malhotra G, Rege P, Mhapsekar V et al. Revolizer : the next generation novel single dose dry powder inhaler. Respiratory Drug Delivery 2014. Volume 2, 2014: 401-404. 26. Svedsater H, Dale P, Garrill K et al. Qualitative assessment of attributes and ease of use of the ELLIPTA dry powder inhaler for delivery of maintenance therapy for asthma and COPD. BMC Pulm Med 2013; 13:72. 27. Vectura. Positive Results for Once-Daily Ultibro Breezhaler Versus Combination Therapy (Tiotropium Plus Formoterol); 2014 [updated May 21, 2014; cited October 2, 2014]. http://www. vectura.com/media/press-releases/2014/21-may-2014a.aspx. Access date 10.02.2014. 28. http://asa-net.at/wp-content/uploads/2015/05/plakat-inhalative-therapie_2015.pdf http access date: 2016. 01. 16. 29. Saetta M, Di Stefano A, Rosina C et al. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1991 Jan; 143(1): 138-143. 30. Carroll N, Elliot J, Morton A et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993 Feb; 147(2): 405-410. 31. Ebina M, Takahashi T, Chiba T, et al. Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-D morphometric study. Am Rev Respir Dis 1993 Sep; 148(3): 720-726. 32. Kuwano K, Bosken CH, Paré PD et al. Small airways dimensions in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993 Nov; 148(5): 1220-5. 33. Greenblatt EE, Winkler T, Harris RS et al. Analysis of Three Dimensional Aerosol Deposition in Pharmacologically Relevant Terms: Beyond Black or White ROIs. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2015 Apr; 28(2): 116-129. 34. Darquenne C. Aerosol deposition in health and disease. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2012; 25: 140-147. 35. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of β2agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1497-1504. 36. Barnes PJ. Distribution of receptor targets in the lung. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 345 351. 37. Dekkers BG, Pehlic A, Mariani R et al. Glucocorticosteroids and β-adrenoceptor agonists synergize to inhibit airway smooth muscle remodeling. J Pharmacol Exp Ther 2012; 342: 780 787. 38. Yates D, Kharitonov SA, Barnes PJ. An inhaled glucocorticoid not prevent tolerance to the bronchoprotective effect of a long-acting inhaled ß2-agonist. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1603 1607. 39. Ikeda T, Anisuzzaman ASM, Yoshiki H et al. Regional quantification of muscarinic acetylcholine receptors and ß-adrenoceptors in human airways. Br J Pharmacol 2012; 166(6): 1804 1814. 40. Adcock IM, Gilbey T, Gelder CM et al. Glucocorticoid receptor localization in normal and asthmatic lung. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 771 782. 41. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists. Paediatr Respir Rev 2001; 2(1): 57 62. 42. Barnes PJ, Basbaum CB, Nadel JA et al. Localization of ß-adrenoreceptors in mammalian lung by light microscopic autoradiography. Nature 1982; 299: 444 447. 43. Tayebati SK, El Assouad D, Ricci A, Amenta F. Immunochemical and immunocytochemical characterization of cholinergic markers in human peripheral blood lymphocytes. J Neuroimmunol 2002; 132: 147 155. 44. Peter J. Barnes "Distribution of Receptor Targets in the Lung", Proceedings of the American Thoracic Society, Vol. 1, Nineteenth Transatlantic Airway Conference (2004), pp. 345-351. 45. Herke P. A leukotrién-, kortikoszteroid-, béta-adrenerg- és muszkarinreceptorok légzőrendszerbeli eloszlása. Orvostovábbképző szemle 2014 jun. 1-8. 46. Kerekes A, Farkas Á, Balásházy I et al. Aeroszol gyógyszerek légzőrendszeri depozícióeloszlásának mérése és numerikus modellezése. Med Thor 2013 LXVI.(1):11-20. 86 MEDICINA THORACALIS 69. ÉVF. 2.