A neuroendokrin-immunológia immunológia korszerű diagnosztikus és terápiás lehetőségei neuro-ophthalmológiaiophthalmológiai betegségekben (endokrin orbitopathia) NEUROOPHTHALMOLÓGIA A KLINIKAI GYAKORLATBAN 2009 ÁPRILIS 03. Balázs Csaba dr. Budai Irgalmasrendi Kórház Belgyógyászat
Hormones, peptides and neurotransmitters, cytokines regulate the human body. Understanding the complex interactions ti of fthese systems is a challenge for the 21st century Harbuz M. Trends Endocrinol Metab. 2003 Mar;14(2):512.
Prolactin TSH-T4-T3 Stressz hormonok GH-IGF-1 Sex hormonok hatásai
Az immunrendszer szabályozása nem autonom, hanem más reguláló rendszer(ek) kontrollja alatt áll Autonom idegrendszer (neurotransmitterek) Pituiter és perifériás iá hormonok: ACTH Mellékvese szteroid hormonjai Pajzsmirigy j hormonok Gonadális szteroidok
Prolactin mrna in lymphocytes detected with a fluorescent probe (green),, the nuclei are stained blue
Integrált immun és endokrin rendszer A neuroendokrin sejtek cytokineket termelnek A lymphocyták A lymphocyták neurotransmittereket és hormonokat képeznek
Az immunrendszer agyi szabályozása Korai citokin release Memória B sejtek aktiválása Klonális expanzió Késői citokin release DC érés Szenzoros Vizuális Auditórikus ik Izérző Szagló Motoros Cholinerg antiinflammatórikus szabályozás T sejt érés
Integrated medicine
Clinical Practice Graves' Ophthalmopathy Luigi Bartalena, M.D., and Maria Laura Tanda, M.D. N Engl J Med Volume 360(10):994-1001 March 5, 2009
Graves orbitopathy 9th Congress of European Endocrine Society Csaba Balázs Department of Endocrinology of St John Hospital, Budapest, Hungary
Endokrin ophthalmopathia hogyan nevezzelek? Graves ophthalmopathia thi (GO) Thyroid eye disease (TED) Thyroid associated ophthalmopathia p (TAO) Endokrin orbitopathia Endokrin ophthalmopathia thi
Az ophthalmopathia definiciója: A pajzsmirigy autoimmun betegségeihez, leginkább a Basedow-Graves kórhoz társuló, gyakran progresszív szembetegség, amelyet jellemez: Conjuctivitis Periorbitalis oedema Proptosis Látászavar (homályos látás, kettőslátás) Látásromlás, látásvesztés
Gyulladásos ( nedves ) stádiumban lévő y ( ) orbitopahia (Balázs Cs et al, 2006)
Hegesedést, látásromlást és kettőslátást mutató Hegesedést, látásromlást és kettőslátást mutató orbitopathia
Pretibialis myxoedema
Ophthalmopathia p epidemiológiája Wiersinga W., Bartalena L. 2009) Incidenciája: 13,9/év/100 000 lakos (USA) Nőkben 16/100 000/év Férfiakban 2,8/100 000/év A Basedow kóros betegek közel 50%-ban subklinikus formában van jelen A betegek 5%-ban alakul ki súlyos infiltratív forma Életkor : két maximum 20-30 év 45-65 év
Az ophthalmopathia megjelenésének formái: Lokalizációja lehet: Bilaterális (85-90%) Unilaterális (10-15%) Nemi arány: nőknél 9,3 szor gyakoribb A hyperthyreosishoz való viszonya: Megelőzi ő i(15-20%) Egyidejüleg lép fel (45-50%) Követi (20-30%)
IgG típusú autoantitestek kötődése a szemizomszövethez (perimíziumhoz és endomíziumhoz)(balázs Cs et al, 2002) Indirekt jelölés, szekunder antitest anti-humán IgG peroxidáz jelzett, kromogén: aminoetil- karbomazol, magfestés:hematoxilin-eozin (nagyítás 1250x).
IgA típusú autoantitestek tit t kötődése a szemizomrostokhoz (keresztmetszet)(balázs Cs et al, 2002). Streptavidin-immunogold indirekt jelölés, a szekunder antitest antihumán IgA F(ab) 2, kromogén: ezüst t(i) -ion, magfestés hematoxilin-eozin (nagyítás 1250x)
A szemtünetek miért társulnak döntően a Basedow-Graves kórhoz? Van-e közös autoantigén a pajzsmirigy és a retrobulbaris szövetekben?
TSH receptor expressziója a pajzsmirigyben és az izmokban (Balázs et al, 2006) pajzsmirigy külső szemizom szívizom vázizom
Az ophthalmopathia pathomechanizmusa B lymphocyta TSH-R elleni antitest fibroblastok Citokinek (TNFα) GAG T lymphocyta Oedema, gyulladás Ophthalmopathia
Genetika HLA B8 RR: 3.8 HLA DR3 RR: 4.8 B8-DR3 RR: 16.7 (ophthalmopathiára számítva) CTL4: (G/G 78%!, A/A 38%) Glükokortikoid receptor: RR: G/G allel lényegesen kisebb!
Exogén faktorok az ophthalmopathia p pathomechanizmusában Dohányzás Radiojód kezelés
Ophthalmopathia diagnosztikája Anamnesis: (familiaris háttér? Pajzsmirigy betegség fennállásának ideje? Van-e könnyezés? Van-e fényérzékenység, idegentestérzés?) Fizikális vizsgálat: (conjunctivitises jelek?, proptosis?) Képalkotó eljárások: á UH, CT, MRI Laboratóriumi vizsgálatok
Képalkotó eljárások (CT, MRI) CT f l ét l t di li é l t li CT felvétel: a m. rectus medialis és lateralis megnagyobbodását mutatja
Laboratóriumi vizsgálatok Immunológiai vizsgálatok: TSH-R elleni antitestek! Gyulladásos markerek (TNF-alpha, IL-6, sil-6r) Hormonok: TSH, FT3, FT4, Prolactin (az aktuális hormonális státusz nem perdöntő a szemtünetek alakulásában, de cél az euthyreosis!)
Az orbitopathia súlyosságát jelző aktivitási index. 1 pont, ha a jelenség megfigyelhető az alábbiak közül, az összeg: clinical activity score= CAS (Wiersinga et al, 2004) Fájdalom a szem mozgatásakor Retrobulbaris feszítő érzés Hyperaemia a conjunctiván Hyperaemia a szemhéjakon Szemhéjak oedemája Periorbitalis oedema Chemosis Proptosis (fokozódó, 2 mm vagy több 1-3 hó alatt) Látásélesség é romlása (1-3 hónapon belül) Szemmozgások akadályozottsága 1-3 hónapon belül
Az endokrin orbitopathia aktivitása és súlyossága közötti időbeli eltérés Betegség aktivitása Betegség súlyossága idő
Ophthalmopathia kezelésének módjai: Szteroid kezelés Orális : (hatékonysága 25-30%, Wiersinga W. 1999) Intravénás nagy dózisú, pulzatív metilprednisolon (összdózis 10-12 g (hatékonyság 75-80%, Bartalena 2009) Retrobulbaris irradiáció: 20 Gy összdózisban (hatékonyság 60-65%, Wiersinga W., 2007) A szteroid és a retrobulbaris irradiáció kombinálása (hatékonyság 80-85%, Wiersina et al.2008) ) Nagy dózisú immunglobulin kezelés Octreotid kezelés (előzetes OctreoScan előtt, Krassas 2004) TNF-alpha szint csökkentése (Pentoxiphyllin, Balázs Cs et al.. 2005), Biológiai kezelés (Remicade, Rituximab Smith et al, 2008)
Az endokrin ophthalmopathia javulása
Az endokrin ophthalmopathia megelőzésének szintjei: Elsődleges prevenció: (ophthalmopathia nincs) Dohányzás abbahagyása Genetikai iháttér tisztázása á (familiaritas?) i Másodlagos prevenció: (csak jelzett tünetek) Dohányzás abbahagyása Thyreosztatikus kezelés Ó Óvatosság a radiojód terápia indikációjában Harmadlagos prevenció: jellemző tünetek Kerülni mind a hyper-, mind a hypothyreosist Dohányzás abbahagyása (passzív dohányzás kerülése!!!) Helyi kezelés (pentoxifyllin?)
Napjaink aktuális feladatai: Centrumok kialakítása: (megfelelő személyi és strukturális háttérrel) ( team munka megszervezése ) Kutatói bázisok integrálása Oktatás (graduális és posztgraduális) Gondozási hálózat kiépítése (integrálása) Életminőség: az életminőségre vonatkozó nemzetközi paraméterek alkalmazása Beteg klubok megszervezése ( TED Clubs )
Együttműködések a diagnosztikában, kezelésben és gondozásban: Beteg Endokrinológus Szemész Radiológus Háziorvos