Klinikai Farmakoterápia Speciál Kollégium A krónikus szívelégtelenség korszerű kezelése Dr. Hőgye Márta SZTE ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ SZEGED
A szívelégtelenség definíciója Komplex pathofiziológiai folyamatok által létrejött progresszív klinikai szindróma, melynek lényege a szív pumpafunkciójának csökkenése. Consensus Recommendation for the Management of CHF. 1999. jan.
Krónikus szívelégtelenség Definíció A szívelégtelenség olyan klinikai szindróma, amikor funkcionális vagy strukturális okból a szív nem képes a bal kamra töltésére. (ACC/AHA) Patofiziológiai állapot, amikor a kóros szívműködés miatt a szív pumpafunkciója nem elégíti ki a metabolikus szükségletet. (E.S.C)
Krónikus szívelégtelenség Epidemiológia: A szívelégtelenség prevalenciája Európában 0,4-28%. (10 millió beteg) (Magyarországon kb: 300.000) USA-ban: 5 millió! Elsősorban idősek betegsége. A szívelégtelen betegek 80%-a 65 évnél idősebb Szisztolés szívelégtelenség prevalenciája 7 1,3% Diasztolés szívelégtelenség prevalenciája = 1,7%
A krónikus szívelégtelenség diagnózisa és therápiája European Heart Journal (2001) 22, 1527-1560 Task Force Report Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology: W. J. Remme and K. Swedberg (Co-Chairmen)
ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult : Executive Summary Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Goldstein S, Gregoratos G, Jessup ML, Noble RJ, Packer M, Silver MA, Stevenson LW. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38:2101-13.
Krónikus szívelégtelenség Terminológia I. Elavult elnevezések: Pangásos szívelégtelenség - mivel a szívelégtelenség nem jár feltétlenül folyadékretencióval. Dekompenzáció - mivel ez a kifejezés csak a destabilizálódott szívelégtelenségre van fenntartva.
Krónikus szívelégtelenség Terminológia II. Efogadott elnevezések: szisztolés és diasztolés szívelégtelenség akut és krónikus szívelégtelenség jobb és balszívfél-elégtelenség Tünetes (NYHA II-IV), vagy aszimptomatikus balkamra diszfunkció. (NYHA I.) A jelen ajánlások a felnőttkori krónikus szisztolés formára vonatkoznak.
Krónikus szívelégtelenség A szívelégtelenség progresszív folyamat Legfontosabb prognosztikai tényezők: - ejectiós fractio (EF) - NYHA stádium Az átlagos 5 éves túlélés tünetes szívelégtelenségben = 50%
Szívelégtelenség szemléletének fejlődése Kardiorenalis Digitalis és diuretikum a vesevérellátás javítására Hemodinamikai Vasodilatorok vagy pozitív inotrop szerek a kamrafalfeszülés befolyásolására Neurohormonalis ACE inhibitor, β-blocker, és más gyógyszerek a neurohormonalis aktivitás gátlására 1950-60 1960-1970 1990-2000 évek Papper, Arch Intern Med 1999.
Szívelégtelenségben szerepet játszó neuromodulátorok ACE-gátlók Angiotenzin II receptor blockolók β - blockolók Aldosteron antagonisták
Cardiovascularis kontínuum Myocardialis ischaemia ISZB Koronaria thrombosis Myocardialis infarctus Neurohormonalis aktiváció Izomtömeg vesztés Arrhythmia Remodeling Hirtelen halál Atherosclerosis BKH Rizikó faktorok Hyperlipidaemia Hypertensió Diabetes Inzulin rezisztencia Kamrai tágulás Szívelégtelenség Halál Dzau és Braunwald után. Am Heart J. 1991;131:1244-1263.
New York Heart Association Classification (NYHA-osztályozás) szívelégtelenségben NYHA I. st. Nincs panasz, bár szívbetegség ténye fennáll NYHA II. st. Enyhe panaszok jelentős fizikai terhelésre NYHA III. st. Súlyos panaszok fizikai terhelésre NYHA IV. st. A legkisebb fizikai terhelés sem végezhető el, a panaszok nyugalomban is fennállnak (E.S.C.)
Krónikus szívelégtelenség Az ESC ajánlás a NYHA st-kat használja: E.S.C terápiás elvek: Stádium Tüneti Túlélést javító NYHA I. ACE-I Béta-blokkoló NYHA II. NYHA III. NYHA IV. foly.retenció esetén diuretikum diuretikum+ digitalis mint NYHA III. + poz. inotrop ACE-I Béta-blokkoló ACE-i + Béta-blokkoló, + spironolakton mint NYHA III.
Krónikus szívelégtelenség Az új ACC/AHA módszertani javaslat új stádium beosztásának Célja: a prevenció, és a progresszió lassítása, ezzel a túlélés javítása Mindezek érdekében a terápiás elvek meghatározása A NYHA stádiumokkal szemben a stádiumokat ABCD betűkkel jelölik
Krónikus szívelégtelenség A diagnozishoz és stádiumba soroláshoz az alábbi diagnosztikus vizsgálatokra van szükség. (ACC/AHA ajánlás) Anamnézis, fizikális státusz Volumen státusz (foly. retenció) Laborvizsgálatok: chol, LDL, HDL, triglic, Hgb, Htk, T 3 -T 4, TSH, vese, májfunkció, elektrolitek EKG és MRtg 2D és Doppler-echo Koronarográfia (angina vagy revaszkularizáció lehetősége esetén) 6 perces séta-teszt Dobutamin-stress echo (életképesség) BNP (magas negatív prediktív értékű)
A st. B st. =(NYHA I.) C st. (NYHA II-III. és stabil IV.) Magas, rizikó CHF-re, de nincs strukturális eltérés és CHF-tünet (Celluláris inzultus?) Strukturális szívbetegség áll fenn, de nincs CHF tünet Strukturális szívbetegség definitív CHF tünetekkel D st. (NYHA IV. instabil st.) Reftrakter, végstádiumú CHF (Spec. teendőt igényel, igen gyors progressio!) Betegek: - ISZB - Hypertonia - Diab. mellitus - cardiotox. agensek Betegek: - St. p. AMI (remodelling) - BK. syst. dysf. - bill. betegség Betegek: - ismert strukturális szívbetegség - dyspnoe! Betegek: - gravis CHF tünetek nyugalomban is (kórházi kezelésben) Therápia: Rizikó reductio! Therápia: Az A st-ú teendők mellett: - ACE-I - β- blokkoló Therápia: Az A st. - Diuretikumok - ACE-I - β -blokk., digitális Therápia: Az A, B és C st-ú kezelések mellett i.v. inotrop keringésjavító eszközök, Htx.
Krónikus szívelégtelenség Terápiás elvek az ABCD st-k szerint: A stádium = magas rizikó prevenció! Magas a rizikó a bal kamra-diszfunkció kialakulása szempontjából! Ez a st. jeleníti meg az ACC/AHA ajánlás új prevenciós szemléletének lényegét! Paradigma váltás = nem rizikófaktorokról, hanem rizikóról beszélünk
Krónikus szívelégtelenség Magas rizikót jelent: Hypertonia (HOT, HOPE, PROGRESS) Diabetes mellitus Atherosclerosis (chol, trigl ), (4S, HPS) Toxicus ágensek (kiiktatásuk, dohányzás, NSAID elhagyása) Szűrés jelentősége!
Krónikus szívelégtelenség A st Rizikó redukció - Hypertonia kezelése (ACE-I) - Dohányzás abbahagyása - Antilipaemiás kezelés (chol, triglic. csökkentés) - Fizikai tréning - Alkohol, drog elhagyása
Krónikus szívelégtelenség Az A stádium terápiás elvei a prevenció elvei! (ACC/AHA ajánlás) 1. Sziszt.-s és diaszt.-s vérnyomás normalizálása az ajánlások szerint 2. Lipid-szintek normalizálása 3. Életmód-változtatás (dohányzás, alkohol, gyógyszerek) 4. ACE-gátlók hypertonia, diabetes mellitus, és atherosclerosis esetén 5. Frekvenciakontroll supraventr. tachyarrhytmiákban 6. Pajzsmirigyfunkció kezelése 7. Szűrés szívelégtelenség tünetei és panaszai irányába ismételten
Krónikus szívelégtelenség B stádium (NYHA: I.) Panaszmentes balkamra diszfunkciós betegek Echocardiográfiás szűréssel fedezhetők fel! Terápiás elvek: Az A stádiumú ajánlások + - ACE-gátlók (SAVE, SOLVD, HOPE) - Béta-receptor blokkolók - Billentyű műtét
Krónikus szívelégtelenség C stádium (NYHA: II-III és stabil IV) tünetes szívelégtelenség Terápiás elvek: (ACC/AHA ajánlás) Az A + B stádiumú ajánlások + - vízretenció esetén diuretikum - ACE-gátló mindenkinek - Béta-blokkoló mindenkinek - Digitális - NSAID, antiarritmiás szerek (kivéve amiodaron) és calcium-antagonista szerek (kivéve amlodipin) elhagyása - Aldosteron-antagonista (kis adagban) ( RALES ) ARB csak ACE-I intolerancia esetén javasolt! ( CHARM ) Hármas kombináció: Azaz ACE-I + béta-blokkoló + ARB, együtt nem adható! (Val-Heft)
Krónikus szívelégtelenség D stádium (refrakter, végstádiumú szívelégtelenség) = Instabil, decomp. NYHA: -IV. Terápiás elvek: ACC/AHA ajánlás Az A + B + C stádiumú ajánlás + - a vízretenció gondos kezelése - Refrakter szívelégtelenség kezelése, specializált központba irányítás - Szívtransplantációra jelöltek kiválasztása Speciális ellátás: - i.v. pozitív inotróp szerek - mechanikus keringéstámogatás (IABP, LVAD) - szívtransplantáció, műszív - mitr. insuff. miatt műtét, fordított remodelling (RESTORE)
Krónikus szívelégtelenség Összefoglalás Az ACC/AHA és az E.S.C. ajánlás lényege a hármas terápiás elv követése: 1. A szívelégtelenség prevenciója szűréssel 2. A szívelégtelenség progressziójának lassítása 3. A szívelégtelenség tüneti kezelése Fő különbség az ACC/AHA új stádiumbeosztása
Szívelégtelenség kezelése ACE-gátlók (ARB) Béta-blokkolók Spironolacton Digoxin Diuretikumok
RAAS: a vérnyomás szabályozása RR juxtaglomerularis sejtek renin-szekréció A RAAS 600 millió évvel ezelőtt, a kétéltűekkel egyidőben alakult ki. Plazma: a renin angiotenzinogenből angiotensin I (AI)-et hasít le ez konvertálódik angiotensin II (AII)-vé az angiotenzinkonvertáz enzim (ACE) által Vérnyomásemelkedés: gátolja a további renin felszabadulást (negatív feedback) Angiotenzin II emeli a vérnyomást: Arteriolák kontrakciója Mellékvesekéreg aldoszteron szekréció hypothalamus ADH szekréció TPR vértérfogat Vérnyomás emelkedik
ACE-I Túlélés Halálozás valószínűsége 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 p< 0.002 Placebo p< 0.001 Enalapril CONSENSUS N Engl J Med 1987;316:1429 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Hónapok 8 9 10 11 12
ACE-I Túlélés 50 40 p = 0.0036 Placebo n=1284 % Mortalitás 30 20 Enalapril n=1285 n = 2589 CHF - NYHA II-III - EF < 35 SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325:293 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Hónapok 48
ACE-I Túlélés 50 40 p = 0.30 Placebo n=2117 % Mortalitás n = 4228 No CHF symptoms EF < 35 SOLVD (Prevention) N Engl J Med 1992;327:685 30 20 10 0 0 6 12 Enalapril n=2111 18 24 30 36 42 48 Hónapok
XSOLVED - Treatment
XSOLVED - Prevention
Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival Study ATLAS Event Free* Survival % 100 75 50 *Combined all-cause mortality plus all-cause hospitalisations Risk reduction 12% p=0.002 25 High-dose Low-dose 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Follow-up (months) Packer M et al, Circulation 1999;100: 2312-2318
Az ACE-gátló kezelés alapja krónikus szívelégtelenségben Neurohumorális hatások keringő RAS szöveti RAS aldoszteron szekréció szimpatikus aktiváció Hemodinamikai hatások utóterhelés előterhelés perctérfogat perifériás perfúzió Strukturális hatások kardiális remodelling vaszkuláris remodelinget Javulás a NYHA stádiumban Javulás CHF-tüneti score-okban Javulás a terhelhetőségben Lassítják a betegségprogressziót Növelik a túlélést
Az ACE-gátlók adagolása a szívelégtelenségben ACE-gátló Kezdő adag Fenntartó adag Benazepril 2,5 mg 5-10 mg 2x Captopril 6.25 mg 3x 25-50 mg 3x Enalapril 2,5 mg 10 mg 2x Lisinopril 2,5 mg 5-20 mg Quinapril 2,5-5 mg 5-10 mg Perindopril 2 mg 4 mg Ramipril 1,25-2,5 mg 2,5-5 mg 2x Cilazapril 0,5 mg 1-2,5 mg Fosinopril 10 mg 20 mg Trandolapril 1 mg 4 mg
RAAS-on ható szerek hatása Nem-ACE út ACE út Angiotenzinog inogén Renin ACEi Szöveti plazminog minogén aktiv tivátor, chymase, stb. Angiotenzin in I Angiotenzin in II AT1-receptor ACE ARB Bradykinin Inaktív metabolitok Vasoconstrictio Cellularis hypertrophia Só és víz retentio Szimpathikus aktiváció Adapted from Hollenberg NI. Am J Man Care 1998:4(suppl 7)S384-387
Szöveti vs. nem szöveti ACE-gátlók Szöveti ACE-gátlók ramipril trandolapril quinapril fosinopril Zsíroldékonyság nagy Nem-szöveti ACE-gátlók captopril enalapril benazepril cilazapril perindopril spirapril Vízoldékonyság nagy
Gyógyszeres kezelés krónikus szívelégtelenségben (gyógyszerenként) ACE inhibitorok (E.S.C) Első vonalbeli szerek: asymptomatikus balkamra diszfunkciótól a súlyos CHF-ig (NYHA I-IV-ig) ( A ) Kis dózissal kezdve feltitrálandók az effektív, legnagyobb tolerálható dózisig ( A )
ACE-gátlók - Problémák Tünetmentes hypotonia - nincs teendő Tünetes hypotonia - dózis csökkentés Köhögés - megszakítás Angioneurotikus oedema - azonnali stop Vesefunkció romlás - sek, kreatinin
Catecholaminok és mortalitás 1 0,8 túlélés 0,6 0,4 NA 400 ng/l NA 600 ng/l NA 800 ng/l 0,2 0 1 2 3 4 5 év
b-blokkolók szívelégtelenségben Survival 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Survival 1.0 0.8 0.6 US Carvedilol Programme Carvedilol (n=696) Placebo (n=398) 65% rizikó csökkenés p<0.001 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Days 32% rizikó csökkenés p<0.0001 CIBIS-II Packer et al (1996) Bisoprolol Placebo 0 200 400 600 800 Time after inclusion (days) CIBIS-II Investigators (1999) % Túlélés 100 90 80 70 60 50 % Túlélés 100 90 80 70 60 50 Placebo 35% rizikó csökkenés p=0.00014 0 4 8 12 16 20 24 28. Hónapok Placebo MERIT-HF 34% rizikó csökkenés p=0.0062 COPERNICUS Carvedilol 0 4 8 12 16 Hónapok. 20 Metoprolol CR/XL 24 The MERIT-HF Study Group (1999)
β-blokkolók szívelégtelenségben NYHA I. NYHA II. NYHA III. NYHA IV. CAPRICORN US CP CIBIS II MERIT HF COPERNICUS
Béta-receptor blokkolók CHF-ben Minden CHF-betegnek ajánlott enyhétől a súlyos fokú CHF-ig ischaemiás és nem ischaemiás erdetű bal kamra diszfunkcióban egyaránt. ( A ) diuretikummal és ACE-gátlóval együtt
Béta-receptor blokkolók Adagolási séma a tanulmányok alapján Béta-blokkoló Első ds. Napi ds. Cél ds. Titrációs idő mg mg/nap mg/nap Bisoprolol 1,25 2,5-3,75-5- 7,5-10 10 hetek-hónapok Metoprolol succ.cr 12,5/25 25, 50, 100, 200 200 hetek-hónapok Carvedilol 3, 125 6,25-12,5-25-50 50 hetek-hónapok
Béta-blokkolók - Hogyan alkalmazzuk? Alacsony dózissal kezdeni Két hetes időközökben emelni Céldózisra törekedni (maximális tolerálható dózisig) Felvilágosítás!
Béta-blokkolók - Problémák A panaszok rosszabodása - csak kezdetben Bradycardia tünetekkel - dózis csökkentés Tünetes hypotonia - dózis csökkentés Csak fokozatosan szabad abbahagyni!
Spironolacton Súlyos szívelégtelenségben (NYHA III.-IV.) Hogyan alkalmazzuk? 25 mg naponta sek szintet ellenőrizni
Probability of survival 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 0.65 0.60 0.55 0.50 0.45 Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) Risk reduction 30% p<0.001 Spironolactone Placebo 0.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Hónap Pitt B et al. N Engl J Med 1999;10:709-717
DIGOXIN hatása a CHF progressziójára % CHF Romlás 30 20 Placebo n=93 DIGOXIN megvonás DIGOXIN: 0.125-0.5 mg /d (0.7-2.0 ng/ml) EF < 35% Class I-III (digoxin+diuretic+acei) 10 0 p = 0.001 DIGOXIN n=85 RADIANCE N Engl J Med 1993;329:1 0 20 40 60 Napok 80 100
Digoxin A szokásos napi dózis (p. os) 0,25-0,375 mg, ha a serum kreatinin normál Telítő dózisra nincs szükség. Kezdő dózis 0,25 mg/nap Digoxin therápia előtt se-k, és vesefunkció ellenőrzés szükséges
Diuretikumok I. A diuretikumok alapvető fontosságúak a tünettel bíró CHF-s betegek kezelésében amikor oedema van jelen, akár tüdőpangás, akár perifériás oedema formájában ( A ) annak ellenére, hogy ezek hatását a túlélésre még egyetlen tanulmány sem bizonyította Gyors javulás észlelhető a dyspnoét illetően ( B ) ACE-gátlóval adandó ( C )
Angiotensin II. receptor antagonisták ACE gátló intolerancia esetén: Angiotensin II. receptor antagonisták (ARBs) javasoltak ( C ) ACE-gátlóval kombinálva az ARB -k javítják a CHF tüneteit, csökkentik a hospitalizációk számát és a szívelégtelenség progresszióját ( B )
Angiotensin II. receptor antagonisták Jelenleg elérhető ARB-k: Gyógyszer Napi dózis (mg) Losartan 50-100 Valsartan 80-320 Irbesartan 150-300 Candesartan cilexetil 4-16 Telmisartan 40-80 Eprosartan 400-800
A diastolés szívelégtelenség kezelése I. Az ajánlás spekulatív, mivel megfelelő számú adat még nem áll rendelkezésre ( C ) 1. Béta-receptor blokkoló: a szívfrekvencia lassítására, hogy a diasztolés idő nyúljon 2. Verapamil tipusú Ca-antagonisták hasonló céllal. Néhány tanulmány szerint Verapamillal némi funkcionális javulást értek el HCM-ben
A diastolés szívelégtelenség kezelése II. 3. ACE-gátlók javíthatják a relaxációt, és hosszútávon a hypertrofia regressiojához vezethetnek, valamint csökkentik a hypertoniát 4. Diuretikumok hasznosak lehetnek, ha folyadék retenció áll fenn, de óvatosan használandók, mert a preload csökkentése a stroke volumen és a perctérfogat csökkenéséhez vezethet
A szívelégtelenség kezelésének lehetőségei II. (általános és gyógyszeres) Gyógyszeres kezelés: ACE-inhibitorok Diuretikumok Bétareceptorok blokkolók Aldosteron antagonisták Angiotensin receptor antagonisták Szívglikozidok Vasodilatátorok (nitrátok/hydralizin) Pozitív inotróp szerek Anticoagulánsok Antiarrhytmiás szerek Oxygén (E.S.C.)
A szívelégtelenség kezelésének lehetőségei III. Eszközös és sebészi kezelés Revaskularizáció (kathéteres intervenciók és szívsebészet) Pacemakerek ICD Szívtranszplantáció Keringéstámogató készülékek (IABP) Műszív Ultrafiltráció, haemodialysis
Általános irányelvek a szívelégtelenség kezelésében: II. Válogatott esetekben: A pitvarfibrilláció megszüntetése vagy frekvenciájának kontrollálása Pitvarfibrillációnál anticoaguláns kezelés bevezetése, különösen ha korábban thromboembólia már volt Coronaria-revascularizációs eljárások ischaemiás, de viabilis myocardium esetén (ABG, PTCA, Stentek) Secunder prevenció ( β - rec.blokkók, Aspirin, ACE-I, lipidcsökk.)
Thromboemboliás komplikációk megelőzése és kezelése Rutinszerűen anticoagulálni nem szükséges a DCM-es betegeket. kivéve: A magas kockázatúakat, akiket tartósan anticoagulálni kell (Syncumar) - paroxism., vagy chron. pitvarfibrilláció - korábbi thromboemboliás esemény - extrém balkamra dilatáció - intracavitális thrombus jelenléte - jelentősen csökkent ejectios fractio Javasolt: PF-ban az INR érték optimálisan: 2,0-3,0 között Előzetes thromboembolia esetén: 3,0
Antiarrhytmiás kezelés Antiarrhytmiás therápia rutinszerűen nem javasolt. (eltekintve a β-blokkolóktól) - pitvarfibrilláció - nsvt - SVT esetén gyógyszeres, vagy eszközös therápia - VT - resusc. után amiodaron ICD Első pitvarfibrilláció esetén Sikeres cardioversio Sikertelen cardioversio cardioversio SR fenntartása amiodaronnal digitális, β-blokkoló, és/vagy amiodaron
Általános irányelvek a szívelégtelenség kezelésében: III. A gyógyszeres therápiában kerülni: Antiarrhytmiás gyógyszert tünetmentes kamrai arrhytmiáknál A legtöbb Ca-antagonistát Non-steroid gyulladáscsökkentőket Egyéb irányelvek: Influenza és pneumococcus ellen immunizáció Szoros ambuláns kontroll, gondozás, hogy azonnal felismerhető legyen a progressio megindulása!
A jövő Kezelési stratégiák 100 75 50 25 0 21. század Palliáció Kezelés Prevenció
Köszönöm a figyelmet!