Daxas (roflumilast): A krónikus légúti gyulladás gátlása és az exacerbatiok gyakoriságának csökkentése egy új tablettás gyógyszerrel COPD-ben LOSONCZY GYÖRGY DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest Világszerte több mint 210 millió ember szenved krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD). A COPD pathogenesisének középpontjában az inhalált füst (gáz, particulumok stb.) közvetlen szövetkárosító hatása, illetve a veleszületett és az adaptív immunrendszer reakciója által keltett gyulladás és szövetdestrukció áll. Mindezen folyamatok együttes eredményeképpen alakul ki a COPD két fő patológiai jellegzetessége, a nem teljesen reverzibilis légúti obstrukció és az emphysema. A dominálóan bronchitises (köhögés, köpetürítés) altípus életkilátásai rosszabbak, mint a száraz emphysemas típusú betegeké. A bronchitises típusú COPD-sek állapotromlásának üteme gyorsabb, többek között a gyakoribb exacerbatiok miatt. Ebben a csoportban különösen ígéretes az új, tabletta gyógyszerformájú roflumilast (Daxas ), mely a foszfodiészteráz-4 (PDE4) enzim szelektív gátlója. A PDE4 gátlás nyomán a gyulladt légúti nyálkahártya számos sejttípusában, valamint az ott felhalmozódott neutrophil és eosinophil granulocytákban leáll a camp metabolizmus, mely a camp felhalmozódásához és egy sor proinflammatorikus mediátor szintézisének csökkenéséhez vezet. A roflumilast kezelés csökkenti az exacerbatiok számát, javítja a FEV 1 értékét, együtt adható a COPD egyéb gyógyszereivel. 2010-ben az Európai Unióban törzskönyvezték (így Magyarországon is). Leggyakoribb mellékhatásai a diarrhoea (mely 4 hetes kezelés után rendszerint megszűnik) és a testsúlycsökkenés (~2 kg), mely főként a túlsúlyos COPD-s betegekben jellemző. Kulcsszavak: COPD, légúti gyulladás, PDE4, bronchitis, exacerbatio, roflumilast Daxas (roflumilast): Inhibition of chronic airway inflammation and reduce the frequency of exacerbations of COPD is a new drug in tablets More than 210 million individuals suffer from COPD worldwide. COPD is the result of direct tissue damage caused by inhaled smoke (gas, particles, etc.) and the inflammatory response induced by the activation of the innate and adaptive immune system. COPD is characterized by chronic bronchitis and emphysema. In dominantly bronchitic COPD patients (cough, 280 MEDICINA THORACALIS LXV. 4.
SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY sputum) the spontaneous course is accelerated because of more frequent exacerbations. Especially for this group of COPD patients roflumilast provides a new highly effective antiinflam- matory treatment alternative administered per os once daily. It is a specific and selective inhibitor of phosphodiesterase-4 (PDE4). PDE4 is present in many cell types in the inflamed airways and lung tissue it mediates the break-down of camp. Inhibition of camp metabolism results in it s accumulation in inflamed tissues which results in inhibition of proinflammatory mediator synthesis. Roflumilast decreases the frequency of exacerbations, increases FEV 1 and can be administered in combination with other drugs administered in COPD. It is registered in the European Union as Daxas. Adverse effects are diarrhoea (first 4 weeks) and decrease of body weight (median change about 2 kg), which affects overweight patiens mostly. Key-words: COPD, airway inflammation, PDE4, bronchitis, exacerbation, roflumilast A KRÓNIKUS OBSTRUKTÍV TÜDŐBETEGSÉG (COPD) A legújabb GOLD (1) definíció szerint a COPD gyakori, megelőzhető és kezelhető betegség, melyet állandó légúti obstrukció jellemez, a légúti obstrukció perzisztens, sőt rendszerint progresszív, és hátterében a légutak és a tüdő ártalmas részecskékre és gázokra adott felfokozott, krónikus gyulladásos válaszreakciója húzódik meg. Az érintett betegek általános állapotát az exacerbatiok és különféle társbetegségek is befolyásolják. A COPD kialakulásának legfőbb környezeti kockázati tényezője a dohányfüst (aktív és passzív dohányzás), de nagy tömegeket érint a zárt térben keletkező füst (fa-, szén-, szénaégetés zárt térben), valamint a külső környezeti levegő különféle szennyeződéseinek (kipufogógáz, por, vegyszerek, ipari égéstermékek) tartós belégzése. A COPD-t helyes pulmonalis és szisztémás tünetekből álló tü net együttesnek tekinteni. Az inhalált füstök, gázok és gőzök, valamint por a genetikai szempontból fogékonyabb egyénekben okoz COPD-t. A fogékonyság rendkívüli mértékű a gyenge antiproteáz aktivitással rendelkező egyénekben (pl. 1-antitripszin hiány), de sok egyénben a több évtizedes rendszeres dohányzás sem vezet COPDhez. Igaz, az 50 csomag/év dohányzási anamnézissel bírók között közel 50%-os a COPD előfordulása (2). A pulmonalis károsodások légúti gyulladásban, mucociliaris dysfunctioban és a tüdőszövet strukturális sérülésében nyilvánulnak meg. Ezek a folyamatok légszomjhoz, köhögéshez, fokozott légúti váladékképződéshez, valamint a tüdő hyperinflációjához vezetnek. A COPD extrapulmonalis gyulladásos folyamatokat is magába foglal (1), következményes vázizomzat atrophiával és cachexiával, valamint a szív-érrendszer megbetegedésével, diabetes mellitus és osteoporosis kialakulásával. A COPD mintegy 210 millió embert érint világszerte (3), 3 millió ember idő előtti halálozásáért felelős, ami megfelel a korai halálozás 5%-ának (3). Az Egészségügyi Világszervezet úgy becsüli (4), hogy 2030-ra a COPD lesz a 3. vezető halálok (5). A COPD jelentőségét mérni szokták úgy is, hogy milyen gazdasági terhet ró a társadalomra: igazolható például, hogy a súlyos COPD 17-szer több pénzügyi terhet képez, mint a betegség enyhe megjelenése, amiben nagy szerepe van az exacerbatioknak és a kórházi ellátás szükségességének, valamint a COPD súlyosbodó tünetei miatti munkahelyi hiányzásnak (6). MEDICINA THORACALIS LXV. 4. 281
A GYULLADÁS JELENTŐSÉGE A COPD PATHOGENEZISÉBEN A cigarettafüst és az egyéb belélegzett szennyező alkotórészek közvetlen károsító hatásúak a légutak nyálkahártyáján, a tüdő érrendszerében és a tüdő interstitialis állományában, valamint a tüdőtől távol, a keringő vérben, az extrapulmonalis érrendszerben, az izom- és csontszövetben. A szöveti károsodások kialakulásában lényeges szerepet játszik a szervezet veleszületett gyulladásos rendszerének aktivációja. A külső szennyező alkotórészek megjelenésére való válaszképpen a neutrophil granulocytákból és macrophagokból proinflammatorikus és szöveti destrukciót kiváltó mediátorok szabadulnak fel. Mivel a füstexpozíció krónikus, a gyulladásos válasz és a szöveti destrukció is perzisztens. Ennek nyomán tüdőszövet ellenes autoimmun mechanizmusok is aktiválódnak, az adaptív immunválasz fő sejtes közvetítői a CD8 lymphocy- ták. A krónikus gyulladás tartja fenn a COPD intrapul- monális pathologiai jeleit (bronchoconstrictio, ödéma, mucus, emphysema), az extrapulmonalis (szisztémás) gyulladást, valamint alapját képezi az acut exacerbatioknak is (7). Légúti gyulladás jelen van a COPD enyhe és súlyos formájában egyaránt (8). GOLD I-es súlyosságú COPD-ben például a légutak 35%-ában mutatható ki neutrophil, 60%-ában macrophag és 80%-ában CD8 infiltráció (8). Ugyanezek az értékek GOLD IV-es COPD-ben rendre 100%, 90% és 100% (8). Exacerbatiok során a gyulladásos sejtinfiltráció súlyosbodik. Egyértelmű, hogy a COPD kezelése csak a krónikus gyulladás megfékezése révén lehet sikeres. AKUT EXACERBATIOK A GOLD (1) a következőképpen definiálja a COPD acut exacerbatioját: A COPD-ben szenvedő beteg tüneteinek akut súlyosbodása, a súlyosbodás mértéke meghaladja a stabil COPD napról-napra való tüneti variabilitását és a gyógyszeres kezelés megváltoztatásához is vezet (1). Az akut exacerbatiokat főként bakterialis és virális fertőzések váltják ki (1), együtt járnak a gyulladás biomarkereinek koncentráció fokozódásával (9,10). A gyakori exacerbatiok a COPD spontán progressziójának felgyorsulásával járnak (11), rontják a beteg életminőségét, növelik a hospitalizációk számát és a mortalitást. Közel 20 éve ismert, hogy stabil COPD-ben mintegy 20 neutrophil granulocyta található 1 mm 2 -nyi területű légúti nyálkahártya területen, exacerbatioban ez a szám 250/mm 2 -re fokozódik (12). Stabil COPD-ben a keringő vérben mért neutrophil kemoattraktáns IL-8 koncentráció attól is függ, hogy a stabil COPD-s betegnek a megelőző évben 0 2, vagy több mint 3 exacerbatioja volt (13). Utóbbiakban több mint 3-szoros a szérum IL-8 koncentráció, vagyis a gyakori exacerbatiok közötti stabil időszakokban is fokozott proinflammatorikus aktivitás (granulocyta kemotaxis) jellemző. De bizonyos klinikai jelek alapján előre jelezhető, hogy a beteg a gyakori exacerbatiokban szenvedő COPD-s betegcsoportba tartozik : a hevesebb krónikus gyulladás krónikus köhögést és nagyobb mennyiségű köpetürítést tart fenn (14). Utóbbi tünetek mellett az exacerbatiok átlagos száma évi 2 exacerbatio feletti, míg e tünetek hiányában 1 alatti (14). Más szerzők hasonló megfigyeléseket tettek: krónikus bronchitises tünetek hiányában az átlagos évi exacerbatio gyakoriság 0,7 volt, szemben a bronchitisesekben tapasztalt 1,2-vel (15). Ugyanezek a szerzők azt is igazolták, hogy a súlyos exacerbatiok gyakrabban jelentkeztek a krónikus bronchitises tünetektől szenvedők körében (p<0,0238). Hurst és mtsai (16) felmérték, hogy GOLD II-III-IV. stádiumú betegek között egyre nagyobb a hosszú hatású béta-2 agonistával és inhalált szteroiddal kezeltek aránya, mégis, a stádium előrehaladásával egyre gyakoribbak az exacerbatiok (I. táblázat). A fenti táblázatban szereplő adatokat annak a tükrében még komolyabban kell venni, hogy az exacerba- tiok mintegy fele nem jut az orvosok tudomására (17). A lezajlott exacerbatiokra ugyanakkor következtetni lehet, ha a betegektől megkérdezzük, hogy az elmúlt évben volt-e állapotromlása, melyet antibiotikummal, vagy orális szteroiddal kezeltek, illetve sor került-e ilyen okból kórházi kezelésre. Amennyiben bármelyik fenti kérdésre a válasz igen, akkor az évi 2-nél gyakoribb exacerbatio valószínűsége a nem -mel válaszoló csoportéhoz képest 5,72-szeres (16). 282 MEDICINA THORACALIS LXV. 4.
SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY I. táblázat: A COPD-s betegek között az ún. gyakori exacerbator típus előfordul a GOLD II., III. és IV. stádiumban (16) GOLD hosszú hatású béta-2 inhalált exacerbatio gyakori stádium agonistával corticosteroiddal gyakoriság/1 év exacerbatorok kezeltek aránya (%) kezeltek aránya (%) (szám/beteg) (>2/év) aránya II. 67 60 0,85 22 III. 83 80 1,34 33 IV. 86 86 2,00 47 A COPD DIAGNÓZISÁNAK FELÁLLÍTÁSA TÜNETEK + KOCKÁZATI TÉNYEZŐK köhögés köpetürítés légszomj dohányzás foglalkozási kockázat zárt téri/ SPIROMETRIA kültéri légszennyezés 1. ábra: A COPD diagnózisának felállítása a tünetek, a kockázat és a spirometriai eredmények alapján történik (1). A COPD diagnózisának felállítása a tünetek, a kockázat és a spirometriai eredmények alapján történik (1) (1. ábra). Az új GOLD (1) megváltoztatta a COPD súlyosság szerinti beosztását és egyúttal a súlyossági fokozathoz illesztett terápiás ajánlásokat (1). A korábbi GOLD a I IV. súlyossági fokozatokat a FEV 1 érték csökkenésének mértéke alapján szabta meg. Az új GOLD (1) is figyelembe veszi a FEV 1 csökkenés mértékét, de ugyanilyen súllyal javasolja annak értékelését, hogy az előző évben 0 1, vagy >2 exacerbatio zajlott, valamint azt, hogy milyen súlyosak a COPD-s beteg fulladásos panaszai és egyáltalán, milyen mértékű általános állapotromlással (életminőség romlással) állunk szemben. Az új GOLD tehát a jövőre nézve is gyakori exacerbatornak tartja azt a COPD-s beteget, aki az előző évben 2, vagy több exacerbation esett át, valamint a korábbinál erőteljesebben veszi figyelembe a COPD extrapulmonalis tüneteit. A gyógyszeres terápia célja nemcsak a légúti obstrukció (FEV 1 ) javítása, hanem az összes tünet csökkentése, a progresszió lelassítása, az exacerbatio megelőzése és a mortalitás csökkentése. KEZELÉS A COPD kezelésében a dohányzás elhagyása esszenciális. Súlyosabb formákban elengedhetetlen a légzési rehabilitáció is. Minden súlyossági fokozat mellett javasolt a nem kimerítő, de megfelelő fizikai aktivitás. Ajánlott az influenza (évenként) és a pneumococcus (4 5 évenként) vakcináció. A gyógyszeres kezelési javaslat sokat változott 2011-ben (1). A COPD enyhe és nem (vagy ritkán) exacerbalódó formáiban (A) rövid hatású muszkarinerg antagonistákat, vagy rövid hatású béta-2 agonistákat javasolnak inhalációs formában. Ha a hasonló mértékben csökkent légzésfunkciós értékekkel bíró és ritkán exacerbáló betegnek az életminősége rosszabb, vagy jobban fullad (B), akkor alkalmazható a hosszú hatású muszkarinerg antagonista (LAMA), vagy az egyik hosszú hatású béta-2 agonista (LABA), szintén inhalációs formában. Súlyosan csökkent FEV 1 érték, vagy gyakori exacerbatiok mellett, de viszonylag kevés tünet, enyhe fulladás esetében (C) LABA + inhalációs szteroid kombináció, vagy LAMA monoterápia javasolt. Rossz légzésfunkció, gyakori exacerbatiok és súlyos panaszok mellett (D) a C csoportnál említett gyógyszerek emelt adagjai adhatók. Az új GOLD (1) a fenti ajánlással egyenrangú második választást is felkínál a gyógyszeres terápia megválasztásában. E második választás lehet LAMA, vagy LABA már az A csoportban, ezek kombinációja a B és C csoportban. A C csoportban adható foszfidiészteráz-4 gátló roflumilast (Daxas ) monoterápia is. A D csoportnak gyógyszeres kezelésként az inhalációs szte- MEDICINA THORACALIS LXV. 4. 283
roid és LAMA kombinációt javasolja, itt is megjelenik az új tablettás gyulladásgátló, a foszfidiészteráz-4 gátló roflumilast + inhalációs szteroid és LABA hármas kombinációban, valamint a Daxas + LAMA kombináció. Az új GOLD a theophyllinről csak mint alternatív szerről emlékezik meg, nem említi sem mint első, sem mint második választási lehetőséget. A gyógyszeres kezelés kulcskérdéseinek az új GOLD a következőket tartja: a. A B csoport betegeiben a hosszú hatású bronchodilatatorok részesítendők előnyben a rövid hatásúakkal szemben. b. A C és D csoportban az inhalációs szteroid + LABA kombináció, vagy a LAMA inhalációs kezelés az elsőként javasolt terápiák. c. A Daxas a D csoportban ajánlott második választásként a gyakori exacerbációkban szenvedő krónikus bronchitiseseknek és mint alternatív választás a C csoportban. d. Inhalációs, vagy orális kortikoszteroid monoterápia nem ajánlott COPD-ben. e. Theophlyllin csak akkor ajánlott, ha a többi hosszú hatású bronchodilatator nem érhető el. f. A COPD progresszióját gyakran gyorsítják társbetegségek. A COPD kezelését a társbetegségek rendszerint nem befolyásolják és fordítva, a társbetegségeket is úgy kell kezelni, mintha COPD nem állna fenn. A DAXAS (ROFLUMILAST) A roflumilast a foszfodiészteráz-4 (PDE4) enzim specifikus gátlószere. A PDE4 nagy mennyiségben van jelen gyulladásos sejtekben és a gyulladásos légúti simaizom sejtekben (18). A PDE4 intracelluláris enzim, hatására gyorsul a camp degradációja. A PDE4 gátlás nyomán a sejtekben felhalmozódik a camp. Ennek eredménye a gyulladásos és a kóros szöveti átépülési mechanizmusok gátlása lesz. PDE4 gátlással kapcsolatos pozitív klinikai tapasztalatok több, mint 10 éves múltra tekintenek vissza (19). A roflumilast fékezi a dohányfüst által keltett tüdőszöveti gyulladást (20), a ciliaris diszfunkciót (21), a tüdő emphysemás és fibrotikus átépülését (21), az oxidatív stresszt (22) és a tüdő érrendszerének átépülését is (23). Mivel a légutak neutrophil sejtes inváziója a COPD egyik legjellegzetesebb pathológiai sajátossága, figyelemre méltó, hogy a roflumilast csökkenti a dohányfüst által keltett pulmonalis neutrophil akkumulációt (24). Ez a folyamat szteroidokkal nem csökkenthető (25). De a roflumilast csökkenti a T- és B-lymphocyták, a dendritikus sejtek és macrophagok felhalmozódását 7 hónapos dohányfüst expozíció nyomán is (25). A mucus hypersecretio a COPD másik lényeges pathológiai eleme, melyet inhalációs szteroidokkal kezelni nem lehetséges (26). A mucus hypersecretio pedig rontja a ciliaris tisztító mechanizmust, melynek szerepe van a progresszió felgyorsulásában (27). A roflumilast fékezi a mucus hypersecretiot (28) és serkenti a ciliaris működést is (29). A PDE4 gátló roflumilast megelőzi a 7 hónapos dohányfüst expozíció nyomán kifejlődő kísérletes emphysemat, csökkenti a légutakban a subepithelialis fibrosist (21). Itt említendő, hogy a roflumilast mérsékli a krónikus hypoxia hatására fellépő intra-acinaris arteriolák media hypertrophiáját is (21). Roflumilast hatására csökken a tüdőszövet lipid hidroperoxid és más reaktív oxigéngyökök képződése (30). Ez részben a neutrophil akkumuláció és aktiváció mérséklésének köszönhető (31). Harmincnyolc COPD-ben szenvedő beteggel (az átlagos FEV 1 a kívánt érték 61%-a volt) végzett, placebo kontrollált vizsgálatban igazolták, hogy roflumilast hatására csökkent a köpet neutrophil, lymphocyta és macrophag sejtszáma, valamint IL-8, neutrophil elasztáz, eosinophil kationos fehérje, és 2-macroglobulin tartalma (32). Mindezt a postbronchodilatator FEV 1 érték szignifikáns, mintegy 69 ml-es fokozódása kísérte. A dohányfüst hatására a pulmonalis érrendszer is átépül. Az intima rétegvastagsága fokozódik, számos arteriola elzáródik. A jelenség már dohányos, még nem COPD-s személyek tüdejében is megfigyelhető (33). Roflumilast-tal megelőzhető a kísérletes pul- monalis hypertonia és cor pulmonale több formája is (23). 284 MEDICINA THORACALIS LXV. 4.
SZPONZORÁLT KÖZLEMÉNY FARMAKODINAMIKA, FARMAKOKINETIKA ÉS METABOLIZMUS Számos vizsgálatban tanulmányozták a roflumilast biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját. A per os bevitt roflumilast 80%-a hasznosul, vagyis a célmolekulához jut (33), amit a bevételkor elfogyasztott pl. bőséges reggeli sem befolyásol. Csúcs kon cent rációját kb. 1 óra múlva éri el. A plazmakoncentráció 8 31 óra alatt feleződik, vagyis a szer napi egyszeri adása elegendő. A roflumilast gyorsan roflumilast-n-oxiddá metabolizálódik, ám a gyulladásgátló hatásért éppen e metabolit felelős. A metabolizmust a cytochrom P450 (CYP3A4 és CYP1A2) végzi. A rifampycin, mely a CYP erélyes induktora, gyorsítja, míg a fluvoxamine, mely gátolja a CYP-et, lassítja a roflumilast metabolizmust. Ezek az interakciók azonban nem olyan erősek, hogy az adagolást meg kellene változtatni. Más, a COPD-s betegekben gyakran alkalmazott gyógyszerekkel semmiféle interakciót nem tapasztaltak. FÁZIS II VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI Bredenbröker és mtsai (34) kettős-vak, parallel csoportos elrendezésben hasonlították össze a napi 250 és 500 g roflumilast és a placebo hatását FEV 1 35 75% közötti COPD-s betegekben. Mindkét dózisban a roflumilast fokozta a FEV 1 értéket a placebo-val összehasonlítva. A nagyobb adag hatása is nagyobbnak bizonyult. A másik tanulmányban Böszörményi- Nagy és mtsai (35) a szer 500 g-os adagjának elhagyása utáni hatásokat elemezték. Igazolták, hogy a szer elhagyása után a légzésfunkció romlott, bár a hatás egy része elhúzódóan fennmaradt az elhagyás után is. A DAXAS JELENLEGI HELYE AZ EURÓPAI UNIÓ SZÁMOS ORSZÁGÁBAN A Daxas a fenntartó bronchodilatator kezelés mellett a súlyos, krónikus bronchitis által dominált és gyakran exacerbálódó COPD tartós kezelésében indikált. A Daxas napi egyszeri tablettás szer, bevételének ideje nem függ az étkezéstől. A roflumilast csökkenti az exacerbatio gyakoriságát (36) és javítja a postbronchodilatator FEV 1 értékét (36). Más tanulmány szerint a roflumilast azokban a súlyos COPD-s betegekben csökkentette az exacerbációk számát, akik a bronchitises (köhögő, köpetürítő) típushoz (37), vagy akik a gyakori exacerbatioban szenvedő alcsoportba (38) tartoztak. Nemrég igazolták, hogy a roflumilast, ha inhalált hosszú hatású béta- 2 agonistával kombinációban adták, szignifikánsan tovább csökkentette az exacerbatiok számát (38). Rabe eredményei (39) rámutatnak, hogy a roflumilast csökkenti az exacerbatiok gyakoriságát akár rövid, akár hoszszú hatású bronchodilatatorral (antimuszkarinerg, vagy béta-2 agonista) kombinációban alkalmazták. Fontos megfigyelés volt, hogy a roflumilast az inhalációs szteroiddal kezelt COPD-s betegek között is csökkentette az exacerbatiok számát (37). A roflumilast tehát hatásosan csökkenti az exacer- batiok gyakoriságát, de a legnagyobb hatást a gyakran exacerbáló és dominánsan krónikus bronchitises tünetekkel bíró betegekben látták. A Daxas jótékony hatása akkor is megjelenik, ha a COPD-s beteg már fenntartó bronchodilatator, vagy inhalációs szteroid terápiát kap. BIZTONSÁGOSSÁG A Daxas általánosságban jól tolerált gyógyszer. Több mint 4000 Daxas és több mint 4000 placebo kezelt COPD-s beteg 1 éves kezelése után a leggyakoribb mellékhatás a diarrhoea volt (II. táblázat). II. táblázat: A Daxas mellékhatásai 4438 beteg 1 éves kezelésének alapján (40) mellékhatás roflumilast (n=4438) placebo (n=4192) diarrhoea 9,5% (420) 2,70% (113) testsúly csökkenés 7,5% (331) 2,15% (089) nausea 4,7% (209) 1,40% (060) hátfájdalom 3,2% (142) 2,20% (092) influenza 2,8% (124) 2,70% (112) insomnia 2,4% (105) 1,00% (041) étvágycsökkenés 2,1% (091) 0,40% (015) MEDICINA THORACALIS LXV. 4. 285
Ezt követte a testsúlycsökkenés és a hányinger (40). A gastrointestinalis mellékhatások azonban az érintett betegek 70%-ában 4 héten belül spontán szűntek (41). A testsúly csökkenése az első 6 hónapban lépett fel és a test zsírtartalmának (nem izomszövet tömegének) csökkenésével állt kapcsolatban (42). A testsúly csökkenése a túlsúlyos és kövér COPD-s betegekben kétszer nagyobb mértékű volt, mint a normális testsúlyúak körében (43). Az összes betegben észlelt testsúlycsökkenés mediánja 2,1 kg volt. A közlemény megjelenését a Nycomed Pharma Kft. támogatta. Irodalomjegyzék: 1. www.goldcopd.org (2011) 2. Rennard SI, Vestbo J. COPD: the dangerous underestimate of 15%. Lancet 2006; 367: 1216-1219. 3. Diette GB, Orr P, McCormack MC et al. Is pharmacologic care of chronic obstructive pulmonary disease consistent with the guidelines? Population Health Management 2010; 13: 21-26. 4. WHO. COPD Fact Sheet No 315. 2011. available from www.who.int/ mediacentre/factssheets/fs315/en/index.html 5. WHO. Chronic respiratory diseases. Accessed 2011. http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html 6. Wouters EFM. The burden of COPD in The Netherlands: results from the Confronting COPD survey. Respir Med 2003; 97: S3-S14. 7. Stockley RA, Rennard SI, Rabe K et al. (Editors). Chronic Obstructive Pulmonary disease. Oxford, England: Blackwell Publishing; 2007: 860. 8. Hoggs JC, Why does airway inflammation persist after the smoking stops? Thorax 2006; 61: 96-97. 9. Parera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007;29: 527-534. 10. Papi A, Bellettato F et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114-1121. 11. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007; 370: 786-796. 12. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1642-1652. 13. Bhowmilk A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000; 55: 114-120. 14. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P et al. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest 2009; 135: 975-982. 15. Kim V, Han MK, Vance GB et al. The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene Study. Chest 2011; 140: 626-633. 16. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. Susceptibility to exacerbation in chronicobstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363: 1128-1138. 17. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-1422. 18. Pryzwansky KB, Madden VJ. Type 4A camp-specific phosphodiesterase is stored in granules of human neutrophils and eosiophils. Cells Tissue Res 2003; 312(3): 301-311. 19. Barnette MS. Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Prog Drug Res 1999; 53: 193-229 20. Carnini C, Caruso P, Bassani F et al. Cigaretta smoke induced inflammatory and oxidative response in mice and pharmacological intervention studies involving compounds with different mechanism of action. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179, A2025. 21. Cortijo J, Iranzo A, Milara X et al. Roflumilast a phosphodiesterase 4 inhibitor, alleviates bleomycin-induced lung injury. Br J Pharmacol 2009; 156(3): 534-544. 22. Muzaffar S, Shukla N, Angelini GD, Jeremy JY. Roflumilast N-oxide inhibits NADPH oxidase expression and activity in human pulmonary artery smooth muscle cells. Proc Br Pharmacol Soc 2008; 6, 027P. 23. Izikki M, Reffestin B, Klar J. et al. Effects of roflumilast, a phosphodiesterase-4 inhibitor, on hypoxia- and monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330(1): 54-62. 24. Hardaker EL, Freeman MS, Dale N et al. Characterisation of a model that mimicks aspects of hyper-inflammatory response observed during an acute exacerbation of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179, A5351. 25. Martonara PA, Beume R, Lucattelli M, Wollin L, Lungarella G. Roflumilast fully prevents emphysema in mice chronically exposed to cigaretta smoke. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 848-853 26. Guleria R, Singh TR, Sinha S, Padhy K, Gupra K, Pande JN. Effect of single inhalation of a salbutamol, ipratropium bromide and beclomethasone on mucociliray clearance in patients with chronic obstructive airway disease. Indian J Chest Dis Allied Sci 2003; 45(4), 241-246. 27. Agusti AG. COPD, a multicomponent disease: implications for a management. Respir Med 2005; 99(6): 670-682. 28. Mara M, Sarria B, Buenestado A, Cortijo J, Cerda M, Morcillo EJ. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells. Thorax 2005; 60(2): 144-152. 29. Wohlsen A, Wollin I, Marx D, Beume R. Effect of roflumilast and other camp elevating agents on airway beat ciliary frequency in proximal and distal airways in rat precision cut lung slices. Presented at: 5th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD5). Birmingham, UK, 28-30 June 2006 (PosterP25). 30. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD. Chest 2000; 117(5 Suppl. 1), 303S-317S. 31. Hatzelmann A, Schudt C. Antiinflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J Pharmacol Exp Ther 2011; 297(1), 267-279. 32. Sanz MJ, Cortijo J, Taha MA et al. Roflumilast inhibits leukocyte-endothelial cell interactions, expression of adhesion molecules and microvascular permeability. Br J Pharmacol 2007; 152(4), 481-492. 33. Santos S, Peinado VI, Ramirez J et al. Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients with mild COPD. Eur Respir J 2002; 19(4), 632-638. 34. Bredenbröker D, Syed J, Leichtl S, Rathgeb F, Wurst W. Roflumilast, a neworally active, selective phosphodiesterase 4 inhibitor, is effective int he treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 20 (Suppl. 38), 374S. 286 MEDICINA THORACALIS LXV. 4.