A FABRY-KÓR NEUROLÓGIAI SZÖVÔDMÉNYEI

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A FABRY-KÓR NEUROLÓGIAI SZÖVÔDMÉNYEI VASTAGH Ildikó 1, CONSTANTIN Tamás 2, KÉRI Anna 1, RUDAS Gábor 3, FEKETE György 2, BERECZKI Dániel 1 1 Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika, Budapest 2 Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest 3 Szentágothai János Tudásközpont, MR Kutatóközpont, Budapest NEUROLOGICAL COMPLICATIONS OF FABRY-DISEASE Vastagh I, MD; Constantin T, MD; Kéri A, MD; Rudas G, MD; Fekete Gy, MD, DSc; Bereczki D, MD Ideggyogy Sz 2011;64(1 2):29 35. Bevezetés A Fabry-betegség X-kromoszómához kötötten öröklôdô lizoszomális tárolási betegség. Az α-galaktozidáz A enzimet kódoló gén defektusa következtében glikoszfingolipidek, elsôsorban a globotriaosylceramid (GL-3) halmozódik fel az erek falában, a szívizomsejtekben, a veseepithelsejtekben, a hátsó gyöki és az autonóm idegrendszer ganglionsejtjeiben. Ennek megfelelôen a betegség tünetei szerteágazóak. Elsôsorban a férfiak betegek, azonban a betegség heterozigóta nôk esetében is elôfordulhat, de ilyenkor a betegség általában idôsebb életkorban manifesztálódik és enyhébb lefolyású. Fabry-kórban perifériás és központi idegrendszeri szövôdmény alakulhat ki. Betegek A közép-magyarországi régió Fabry-betegeinek és a génhordozóknak a kezelése a Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikáján történik. A szerteágazó tüneteknek megfelelôen a betegek gondozását interdiszciplináris munkacsoport végzi. Jelenleg négy hemizigóta férfi beteget, négy heterozigóta nôbeteget és három heterozigóta tünetmentes génhordozót tartunk számon. Eredmények A Fabry-kór neurológiai szövôdményeinek részletes ismertetése után saját betegeink komplikációit, képalkotó vizsgálatainak az eredményeit foglaljuk össze. Következetés Közleményünkkel arra szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy a gyermekkorban, serdülôkorban jelentkezô tisztázatlan eredetû acroparaesthesia, hôintolerancia, a fiatal felnôttkorban kialakuló stroke, TIA vagy tünetmentes fehérállományi ischaemiás eltérés esetén gondolni kell a Fabry-kórra mint ritka monogénes betegségre. A betegség korai diagnosztizálásával és az enzimpótló kezelés idôben történô megkezdésével a tünetek részben visszafordíthatóak, a progresszió lassítható. Background Fabry-disease (FD) is a rare X-linked lysosomal storage disease. Deficiency of alpha-galactosidase A activity leads to the accumulation of neutral glycosphingolipids, primarily globotriaosylceramide (GL-3) in various tissues, particularly blood vessels, kidneys, myocardium and in ganglions of the peripheral and autonomic nervous system and causes diverse symptoms. The classical phenotype is seen in most males and rarely in females. In women, symptomes start later and the severity is milder. Both peripheral and central nervous system can be both affected. Objectives Fabry-patiens and gene-carriers in the central region of Hungary are treated in the 2nd Pediatric Department, Semmelweis University. These patients are consulted by an interdisciplinary team. At present, four hemizygous male, four heterozygous female Fabry-patients and three asymptomatic heterozygous gene carriers are followed. Results After reviewing the neurological complications of FD, we present clinical and neuroimaging data of our patients. Conclusion We emphasize that neurologists should suspect the rare monogenic FD in the case of acroparaesthesia and heat-cold intolerance in childhood or adolescence; clinical signs of TIA/stroke or unexplained MRI alterations suggesting small vessel disease in young adults. Early diagnosis and introduction of enzyme replacement therapy (ERT) can halt or reverse progression. Kulcsszavak: Fabry-betegség, vékonyrost-neuropathia, autonóm neuropathia, fiatalkori stroke, fehérállomány-betegség, dolichoectasia Keywords: Fabry-disease, thin fibre neuropathy, autonomous neuropathy, stroke of the young, white matter disease, dolichoectasia Levelezô szerzô (correspondent): Dr. VASTAGH Ildikó, Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika; 1083 Budapest, Balassa u. 6. E-mail: ildiko@neur.sote.hu Érkezett: 2009. szeptember 29. Elfogadva: 2010. október 19. www.elitmed.hu Ideggyogy Sz 2011;64(1 2):29 35. 29

A Fabry-betegség (FB) a lizoszomális tárolási betegségek csoportjába tartozó, X-kromoszómához kötötten, recesszív módon öröklôdô betegség 1. Elôfordulási aránya 1:40 000 2. Elsôsorban fiúk és férfiak érintettek. A betegség manifesztálódhat heterozigóta nôkben is, de náluk a betegség általában idôsebb életkorban kezdôdik és enyhébb lefolyású. A betegség oka a lizoszomális α-galaktozidáz A (α-gal) enzimet kódoló gén defektusa. Az enzimet kódoló génszakasz az X-kromoszóma hosszú karján (Xq22) található, és eddig több mint 245 különbözô mutációját (missense, nonsense, deléció, inzerció) közölték. A mutációk többsége öröklött, csak kisebb hányaduk új mutáció. A csökkent enzimaktivitás következtében glikoszfingolipidek, elsôsorban a globotriaosylceramid (GL-3) halmozódik fel a plazmában és különbözô szövetekben 3, 4. A GL-3 lerakódik az erek endotheljében és simaizomsejtjeiben, a szívizomsejtekben, a veseglomerulus és -tubulus epitheljében, a hátsó gyöki és az autonóm idegrendszer ganglionsejtjeiben. A GL-3 felhalmozódása sejttípustól függôen celluláris diszfunkcióhoz, szöveti átépüléshez, fibrosishoz, ischaemiához és végül többszervi elégtelenséghez vezet 5. A Fabry-betegség tünetei A Fabry-betegségben általában több szerv, szervrendszer károsodik. A betegség kezdeti tünetei az acroparaesthesia, angiokeratoma, hypohidrosis, hôintolerancia már gyerekkorban megjelenhet. A szív-, a központi idegrendszeri és a veseszövôdmények felnôttkorban manifesztálódnak. A Nemzetközi Fabry Regiszter adatai szerint az elsô tünetek megjelenése és a diagnózis felállítása között átlagosan 16 év telik el 5 7. A sokféle tünet miatt a korai diagnózis felállítása sokszor azon múlik, hogy az orvos gondol-e a betegségre. A betegeket érdemes a Fabry-kór diagnosztizálásában és kezelésében járatos centrumokba irányítani. A csökkent enzimaktivitás bizonyítása után történik a mutációanalízis, amelyet minden magyarországi beteg esetében elvégeztek 4. Ezt követôen fontos a családfaelemzés és így retrospektív módon több családtag betegségét is diagnosztizálhatjuk. A génhordozó családokban pedig fontos az utódok vizsgálata 8. A Fabry-betegség nem idegrendszeri manifesztációja A betegek nagyobb részében megtalálható az angiokeratoma, mely a hason, háton, tomporokon, nemi szerveken található jellegzetes bôrelváltozás. Gyerekkorban, serdülôkorban, a felnôttkor elején jelentkezô ismeretlen eredetû proteinuria, fokozatosan rosszabbodó vesefunkció is felkeltheti a betegség gyanúját. Ismeretlen eredetû cardiomyopathia, szívritmuszavar esetén is gondolni kell a betegségre. A családban elôforduló, leginkább férfiak esetében manifesztálódó végstádiumú vesebetegség, hypertrophiás cardiomyopathia is erre az öröklôdô betegségre irányíthatja a figyelmet 5 8. A Fabry-betegség neurológiai tünetei A Fabry-betegség idegrendszeri tüneteit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A tüneteket a klasszikus felosztás szerint két nagy csoportba soroljuk, perifériás és központi idegrendszeri tünetekre 5, 9, 10. A perifériás idegrendszer károsodása általában korábban, akár már gyermekkorban, vagy serdülôkorban is megjelenhet. A központi idegrendszer károsodása felnôttkorban jelentkezik. A fül-orr-gégészettel és a szemészettel határterületet képezve a táblázatban felsoroltuk ezeket a tüneteket is. A 2. táblázat a Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikáján gondozott betegek és génhordozók neurológiai manifesztációját mutatja be. A perifériás idegrendszer károsodása és vizsgálata VÉKONYROST-NEUROPATHIA Fabry-betegségben a vékony myelinisalt (Aδ) és a myelinhüvely nélküli (C) rostok károsodása jellemzô 11, 12. Általában már gyerekkorban a végtagok distalis részén égô, hasító, lancináló fájdalom alakul ki. A fájdalmat provokálja a hômérséklet-változás, láz, infekció, emocionális és fizikai terhelés, stresszhelyzet. Az ismétlôdô fájdalom olyan mértékben ronthatja az életminôséget, hogy suicid gondolatokat vagy akár szándékot is kiválthat 6. Az elektroneurográfia (ENG) a vastag motoros és szenzoros rostok vezetési sebességét vizsgálja. FB-ben azonban a vékony myelinisalt és myelinhüvely nélküli rostok károsodnak. Ezt támasztja alá az a tanulmány is, amelyben az ENG-vizsgálat során sem a szenzoros, sem a motoros idegvezetési sebességben nem találtak szignifikáns eltérést életkortól és a tünetek fennállásának idôtartamától függetlenül a kontrollcsoporthoz képest 13. A vékony rostok károsodásának objektív vizsgálata bôrbiopsziából történhet. Az epidermalis rétegben immunhisztokémiai módszerrel igazolható a vékony 30 Vastagh: A Fabry-kór neurológiai szövôdményei

1. táblázat. A Fabry-betegség neurológiai manifesztációi Perifériás idegrendszer Perifériás neuropathia [acroparaesthaesia, (fájdalmas) vékonyrost-polyneuropathia] Autonóm neuropathia (szimpatikus, paraszimpatikus rendszer károsodása) Központi idegrendszer Ischaemiás stroke (stroke, TIA) Haemorrhagiás stroke Epilepszia MR-eltérések Pszichiátriai/kognitív zavarok Vasculopathia Kanyargós erek Arteria carotis communis intima-media rétegének (IMT) megvastagodása Érzékszervi manifesztáció Hallószerv Vertigo Hallásvesztés Tinnitus Szem Cornea verticillata Szubkapszuláris cataracta Kanyargós erek Amaurosis rostok számának a csökkenése. A corneában konfokális mikroszkóppal is kimutatható a vékony rostok károsodása. Szemikvantitatív vizsgálati módszer a kvantitatív szenzoros teszt (Quantitative Sensory Testing, QST), mely komputerizált, félig szubjektív módszer. A vizsgálattal a vibráció, a hideg és a hôfájdalom érzésküszöböt lehet mérni. Emellett a különbözô érzésféleségek változásának az érzékelését lehet meghatározni. Az ERT hatását QST-vel vizsgálták 25 egészséges kontroll és 22 Fabry-beteg esetében. A betegek vizsgálatát megismételték az ERT megkezdése után 5 6 és 18 23 hónap múlva. 18 23 hónapos kezelés után az agalzidáz-β szignifikánsan javította a vibráció és a hô-fájdalom érzékelést 12. A FÁJDALOM LOKALIZÁCIÓJA, VIZSGÁLATA A fájdalom általában a végtagok distalis részén jelentkezik, de az autonóm idegrendszer érintettségének megfelelôen nagy százalékban fordul elô hasi fájdalom is. A hasra lokalizált fájdalom a férfiak 37%-ában, a nôk 50%-ában fordult elô. A fájdalom lehet akut, de lehet krónikus is. Az ERT a fájdalmat is csökkenti. A fájdalom mértéke szignifikánsan csökkent 36 hónapos α-agalzidáz-kezelés után 14. A fájdalom becslésére különbözô kérdôívek 2. táblázat. A Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikán jelenleg kezelt hemizigóta férfi és heterozigóta Fabry-betegek neurológiai manifesztációjának megjelenése a kialakulás feltehetô életkori idôpontjával. Az angiokeratomát és a proteinuriát is feltüntettük mint gyakori és könnyen észrevehetô tünetet. A táblázatban nem szerepel a klinikán kontrollált három tünetmentes heterozigóta génhordozó Csoport Kezelt, hemizigóta férfiak Kezelt, heterozigóta nôk Jelenlegi életkor 17 a éves 31 b éves 32 éves 53 éves 23 c éves 42 c éves 45 a éves 51 b éves Angiokeratoma 13 év 16 év 11 év Proteinuria 16 év 25 év 21 év 18 év 43 év 50 év Perifériás idegrendszer Acroparaesthesia 13 év 16 év 26 év 46 év Autonóm neuropathia 14 év 45 év 43 év Központi idegrendszer Stroke 22 év Epilepszia *16 év MR (CT) -eltérés 22 év 52 év *22 év 41 év 50 év Kognitív hanyatlás 22 év *3-4 év Hallószerv Vertigo Hypacusis 21 év 41 év 51 év Tinnitus 18 év Szem Cornea verticillata 20 év Szubkapszuláris cataracta Kanyargós erek Amaurosis 20 év 33 év IMT ACC 30 év 50 év A jelenlegi életkor mellett, az azonos felsôindex-jelzés a betegek közötti rokoni kapcsolatot jelenti. Rokoni kapcsolat nincs, ha a felsô indexben nincs jelzés. *: nem a Fabry-betegség, hanem más betegség megnyilvánulása Ideggyogy Sz 2011;64(1 2):29 35. 31

használatát (például Brief Pain Inventory, McGill Pain Inventory) javasolják 7, 14. Ezeket azonban az adott ország nyelvére le kell fordítani és validálni kell. Hazánkban a vizuális analógskálát (VAS) használjuk. Az életminôség vizsgálatára Magyarországon is alkalmazott Short Form Health Survey 36-ot ajánlják, mely a betegnek nemcsak a testi, hanem a szociális és pszichés állapotát is feltérképezi 15. Az életkor elôrehaladtával a nôbetegek életminôségének romlása kifejezettebb 6. AUTONÓM NEUROPATHIA A perifériás autonóm idegrendszer károsodása hypo- vagy anhidrosist, vérnyomás-szabályozási zavarokat, hõintoleranciát, a nyál- és könnytermelés csökkenését okozhatja. A bélmûködés renyhe, fájdalmas lehet. A szimpatikus idegrendszer vizsgálatára egyes közlemények a szimpatikus bôrválasz vizsgálatát (SSR, sympathetic skin response) javasolják 13, mások azonban a Fabry-betegek esetében ezzel a módszerrel nem találtak szignifikáns eltérést 11, 12. A paraszimpatikus rostok károsodására az EKG-n az RR-intervallum variabilitásának a csökkenése utal. A vizsgálatot normális légzés és 6/perces légzésszámú hiperventiláció alatt végzik és a betegek 57%-ában találtak kóros értéket 9. Klinikánkon ezzel a módszerrel követjük betegeinket. A központi idegrendszer érintettsége és vizsgálata A Fabry-betegség központi idegrendszeri manifesztációja a betegek 20-as éveiben vagy késôbb alakul ki. Az irodalomban ismert felosztás szerint cerebrovascularis komplikáció lép fel a leggyakrabban, TIA vagy maradandó károsodás, azaz ischaemiás vagy vérzéses stroke. Külön megemlítik az epilepsziát, a tünet nélküli MR-eltéréseket és a pszichés, illetve kognitív zavarokat 16. TIA, STROKE ELÔFORDULÁSA FABRY-KÓRBAN 1. ábra. Koponya-MR FLAIR-szekvencia: ötvenéves heterozigóta, ERTben részesülô nôbeteg tünetmentes fehérállományeltéréseit mutatják a nyilak A 18 55 éves férfiak esetében kialakult cryptogen stroke hátterében 5%-ban igazolható Fabry-kór, míg a nôknek csak 3%-ában 17, 18. Nagyszámú, 721, fiatal felnôttkori cryptogen stroke-on átesett beteg adatainak elemzése alapján arra az eredményre jutottak, hogy a stroke kialakulásakor a Fabry-betegek fiatalabbak a többi beteghez képest (férfiak 38,4±13, nôk 40,3±13,1 vs. nem FB 47,9±9,6 év). A stroke-os Fabry-betegek 52,4%-ában, a heterozigóta nôk 42,9%-ában (vs. nem FB 14,6%) találtak MR-vizsgálattal periventricularis fehérállományi eltérést. Érdekes, hogy az FB-ben szenvedôk esetében a vertebrobasilaris területi stroke jelentôsen nagyobb arányban fordult elô (férfiak 42,9%, nôk 57,1% vs. nem FB 21,4%), míg az a. cerebri media területi stroke kisebb arányban alakult ki az FB-ben szenvedô férfiak esetében (28,6% vs. nem FB 64,1%). Figyelemre méltó, hogy a Fabry-kór diagnosztizálása elôtt már a betegek felének volt ismert cerebrovascularis betegsége 18. A cerebrovascularis komplikációk megjelenítésére az MR a legalkalmasabb vizsgálóeljárás. A vascularis laesiók feltehetôen azért alakulnak ki, mert a globotriaosylceramid és a többi glikoszfingolipid az endotheliumban (intima) és a mediában rakódik le 19, 20. A Fabry-betegek esetében tünetmentes fehérállományi eltéréseket is láthatunk (1. ábra). Tünetképzô territoriális, vagy határzóna-infarktusok is kialakulhatnak, de a basalis ganglionokban, a cortexben is létrejöhet infarktus 10, 21. Hangsúlyozni kell azonban, hogy nincs egyértelmû összefüggés a neurológiai tünet és az MR-eltérés súlyossága között 9. PULVINAR-JEL A Fabry-betegek több mint 20-25%-ában detektálható a pulvinar-jel, mely jellegzetesen a thalamus dorsalis részében, a pulvinarban látszik. Koponya- MR-en T1-súlyozott jelmenetben általában szimmetrikusan jelenik meg. Nagy denzitású área, néha hasonló elhelyezkedésben ábrázolódik a CT-képen, mely Ca-depozitumnak felel meg. Creutzfeldt Jakob-betegségben kezdetben T2-súlyozott MRképeken látható hasonló lokalizációjú elváltozás. A pulvinar-jel nem specifikus FB-re, mert hasonló eltérés elôfordulhat metabolikus, toxikus és degeneratív betegségekben is 10. A FIATALKORI STROKE ÉLETKORI JELLEGZETESSÉGE 1998-ban jelent meg az a tanulmány, melyben 50 Fabry-beteg koponya-mr-vizsgálatait összegezve 32 Vastagh: A Fabry-kór neurológiai szövôdményei

kimutatták, hogy a 26 évesnél fiatalabb betegek esetében nem volt kóros eltérés az MR-képeken, míg minden 54 évesnél idôsebb beteg esetében már detektálhatóak a kisérbetegségre jellemzô elváltozások. A betegek 37,5%-ában voltak jelen csak neurológiai tünetek, a többi beteg esetében az MRgócok tünetmentesen alakultak ki. Bizonyították, hogy az életkor elôrehaladtával nô az MR-képeken látott eltérések száma, mennyisége és összvolumene 22. Figyelemre méltó, hogy egyik betegünk esetében már 22 évesen kialakult az elsô agyi infarktus. Az akkori MR-képek nem állnak rendelkezésre. A beteg súlyos hallászavara miatt késôbb cochlearis implantátumot kapott. A jelenleg 31 éves beteg CT-képeit mutatja a 2. ábra. EGYÉB KÖZPONTI IDEGRENDSZERI KOMPLIKÁCIÓK 2. ábra. A 31 éves férfi beteg koponya-ct-képei. Mind az A, mind a B képen a cochlearis implantátum okozta mûtermék is látható. A jobb oldalon a capsula interna elülsô szárában hypodensitas ábrázolódik (nyíl), B bal oldalon a thalamus elülsô részében látszik hypodensitas (nyíl), C a fiatal életkorhoz képest tágult és kanyargós a. basilaris (nyíl) férfiak, mind a nôk esetében és szoros korrelációt mutatott a balkamra-hypertrophiával 27. Saját betegeink közül egy kezelt hemizigóta és egy kezelt heterozigóta beteg esetében mértünk a normálértéknél nagyobb IMT-t. A legtöbb közleményben a neurológiai szövôdmények közé sorolják az epilepsziát. Ez feltételezhetôen szimptómás epilepszia lehet. Egyik heterozigóta betegünk 16 éves kora óta epilepsziás, koponya-mr-vizsgálata (3. ábra) nodularis heterotopiát és polymicrogyriát ábrázolt, melynek kapcsolata az FB-vel jelenleg nem bizonyítható. Ez a beteg csökkent intellektusú, nyolc osztályt végzett, mely feltehetôen szintén a gyrus fejlôdési rendellenességével hozható összefüggésbe. A már idézett 31 éves hemizigóta férfi beteg azonban a multiplex agyi infarktus miatt dementálódott. DOLICHOECTASIA Egyes érszakaszok kitágulnak, kanyargóssá válnak. Ilyen eltérés látható a szemfenéken is. Szintén gyakran tapasztalható a vertebrobasilaris rendszer kanyargóssága (a. basilaris tortuositasa) és tágulata (2.C ábra). Kialakulhat az a. basilaris fusiformis (megadolichobasilaris arteria) aneurysmája, melyet dolichoectasiának is neveznek 10, 18, 28. A tágult erek fala elvékonyodik, mikroszkóposan az ér simaizomrétegében kimutatható a szfingolipidek lerakó- Vasculopathia Fabry-betegségben A microvascularis eltérések mellett macrovascularis komplikáció is kialakulhat 19. AZ INTIMA-MEDIA VASTAGSÁG NÖVEKEDÉSE FABRY-BETEGSÉGBEN Igazolták, hogy hemizigóta betegek esetében a muscularis típusú artériákban (a. radialis) és a nagy elasztikus artériákban (a. carotis communis) is megvastagszik az intima-media réteg (intimamedia thickness, IMT) 23. Az a. carotis communisban az IMT megnövekedésével számos közleményben foglalkoztak 24 26. A gyorsan kivitelezhetô, noninvazív és rendszeresen ismételhetô eljárás jó lehetôséget nyújt a terápia követésére is (4. ábra). Az IMT hasonló arányban növekedett meg mind a 3. ábra. Huszonhárom éves, ERT-ben részesülô nôbeteg axialis (A) és coronalis (B) koponya-mr (T1 GRE 3D szekvencia) -képei. Mindkét képen az oldalkamrák fala mentén nodularis heterotopia (nyilak), az A képen parietooccipitalisan polymicrogyria látható, a bekeretezett területnek megfelelôen Ideggyogy Sz 2011;64(1 2):29 35. 33

4. ábra. Ötvenéves, ERT-ben részesülô heterozigóta nôbetegünk a. carotis communisának B-módú ultrahangképe. A transzducertôl távol esô falon jól elkülöníthetô az IMT (nyílhegyek között), mely 1,02 mm vastagságú (normálérték 0,4 0,8 mm) dása. A kanyargós erekben thrombosis alakulhat ki, de az elvékonyodott érfal rupturálhat is 28. A már idézett, fiatalkori cryptogen stroke-ot elszenvedett betegeket elemzô tanulmányban a férfi Fabry-betegek 38,1%-ában, a nôk 57,1%-ában találtak dolichoectaticus vertebrobasilaris artériát, míg a nem Fabry-betegeknek csak 6,8%-ában fordult elô 18. Terápiás lehetôség Fabry-betegségben Hazánkban is elérhetôvé vált a Fabry-kór enzimpótló terápiája (ERT), melynek során rekombináns úton elôállított humán α-gal-t adunk intravénásan a betegeknek, ami a mannóz-6-foszfát-receptor segítségével jut be a sejtekbe és a lizoszómákba. Az ERT segítségével megelôzhetôek a csökkent enzimaktivitás következtében kialakuló szövôdmények. Jelenleg két, rekombináns módon elôállított α- galaktozidáz-származék van Magyarországon forgalomban, az agalzidáz-α és -β. A kezelést el kell indítani mind a fiúgyermekek, mind a férfiak esetében, mind pedig a heterozigóta 5, 7, nôk esetében, ha jelen vannak a betegség tünetei 29, 30. Munkacsoportunk álláspontja szerint az FB-k kezelését kiemelt centrumokban kell végezni, ahol elegendô tapasztalat áll rendelkezésre. A különbözô szakterületek képviselôi bekapcsolódnak a betegek gondozásába, hosszú távú követésébe. Munkacsoportunk ajánlása szerint a betegek kezelése elôtt részletes neurológai átvizsgálás történik, melyet évente megismétlünk. A fizikális vizsgálaton kívül a fájdalom követése céljából felveszszük a vizuális analógskálát, kitöltjük az SF-36 kérdôívet, elvégezzük a nyaki erek duplex ultrahangos vizsgálatát, az IMT-t és az RR-intervallum variabilitását is meghatározzuk. A koponya MR- és MRAvizsgálata kétévente történik, azonban újabb cerebrovascularis eseménynél soron kívül elvégezzük. Az ERT mellett a stroke-on átesett beteg esetében más, nem FB-ben szenvedô cerebrovascularis beteghez hasonlóan elengedhetetlen a szekunder prevenció 7. A stroke kockázati tényezôinek a feltérképezése során a vérzsírok évenkénti vizsgálata és indokolt esetben kezelése is szükséges. A terápia megkezdése elôtt szintén javasolt az egyéb, ritka kockázati tényezôk felderítése (lipoprotein A, plazmahomocisztein, FV. Leiden-mutáció, protein C, protein S, protrombin G20210A, antitrombin III, antikardiolipin ellenanyag és lupus anticoagulans). Vékonyrost-neuropathiában az ERT jelenti az oki terápiát 12, 14. Tüneti terápiaként ebben az indikációs körben is szóba jöhetnek az antiepileptikumok: phenytoin, carbamazepin, oxcarbamazepin, gabapentin, topiramat. Egyéb, fájdalmas neuropathiában alkalmazott szereket is kipróbálhatunk: pregabalin, duloxetin, thioctacid. A betegeket fel kell világosítani, hogy mely tényezôk provokálhatják a fájdalmat és a hôintoleranciát, és ezeket lehetôség szerint kerüljék el 7. Összefoglalás Közleményünkkel egy öröklôdô, ma már kezelhetô tárolási betegségre hívjuk fel a figyelmet, mely mind perifériás, mind központi idegrendszeri komplikációkkal járhat, tehát a betegség diagnosztizálásában a neurológusoknak is döntô szerep jut. Mind a mai napig az elsô tünetek megjelenése és a kórisme felállítása között több mint tíz év telik el. Ugyanakkor az ERT megkezdésével a szövôdmények részben visszafordíthatóak, a progresszió lassítható. Mivel szerteágazó, betegenként különbözô tünetekkel járó betegségrôl van szó, ezért a kivizsgálási stratégiát bemutató merev algoritmust egyetlen összefoglaló tanulmányban sem publikáltak eddig. A leggyakoribb neurológiai komplikáció az acroparaesthesia, a hôintolerancia és az egyéb okkal nem magyarázható fiatalkori stroke. Amenynyiben ez proteinuriával társul, angiokeratomát látunk (mely szintén nem minden esetben jelentkezik) és néha ismeretlen etiológiájú hypertrophiás cardiomyopathiát találunk, úgy mindenféleképpen javasoljuk, hogy a betegeket irányítsák Fabrybetegek kezelésében járatos centrumokba konzultáció céljából. 34 Vastagh: A Fabry-kór neurológiai szövôdményei

IRODALOM 1. Kint JA. Fabry s disease: alpha-galactosidase deficiency. Science 1970;167:1268-69. 2. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281: 249-54. 3. Desnick RJ, Ioannou YA. Alpha-galactosidase A deficiency in Fabry-disease, in: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinsler K, Vogelstein B. Metabolic and molecular bases of inherited disease, New York: McGraw Hill; 2001. pp. 3733-4. 4. Erdôs M, Németh K, Tóth B, et al. Novel sequence variants of the α-galactosidase A gene in patients with Fabrydisease. Mol Genet and Metab 2008;95:24-228. 5. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry-disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry-Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004;34:236-42. 6. Fabry-Registry RADAR 2007. Fabr/00/P69/0-01/07. 2007 Genzyme Corporation. 7. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry-disease: Guidelines for the evaluation and management of multiorgan system involvement. Genet Med 2006;8:539-48. 8. Ries M, Ramaswami U, Parini R, et al. The early clinical phenotype of Fabry-disease: a study on 35 European children and adolescents. Eur J Pediatr 2003:162:767-72. 9. Low M, Nicholls K, Tubridy N, et al. Neurology of Fabrydisease. Intern Med J 2007;37:436-47. 10. Ginsberg L, Manara R, Valtentine AR, Kendall B, Burlina AP. Magnetic resonance imaging changes in Fabry-disease. Acta Pediatrica 2006;(Suppl 451):57-62. 11. Dutsch M, Marthol H, Stemper B, Brys M, Haendl T, Hilz MJ. Small fiber neuropathy predominates in Fabry-neuropathy. J Clin Neurophysiol 2002;19:575-86. 12. Hilz MJ, Brys M, Marthol H, Stemper B, Dütsch M. Enzyme replacement therapy improves function of C-, Aδ-, and Aβ-nerve fibers in Fabry-neuropathy. Neurology 2004;62:1066-72. 13. Gomes I, Nora DB, Becker J, et al. Nerve conduction studies, electromyography and sympathetic skin response in Fabry s disease. J Neurol Sci 2003;214:21-5. 14. Hoffmann B, Beck M, Sunder-Plassmann G, Borsini W, Ricci R, Mehta A. Nature and prevalence of pain in Fabry- Disease and its response to enzyme replacement therapy A retrospective analysis from the Fabry-outcome survey. Clin J Pain 2007;23:535-42. 15. Ware J. SF-36 Health Survey update, http://www.sf- 36.org/tools/sf36.shtml 2003. 16. Mehta A, Ginsberg L. Natural history of the cerebrovascular complications of Fabry-disease. Acta Pediatrica 2005;94:24-7. 17. Moore DF, Kaneski CR, Askari H, Schiffmann R. The cerebral vasculopathy of Fabry-disease. J Neurol Sci 2007; 257:258-63. 18. Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, et al. Prevalence of Fabry-disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005;366:1794-96. 19. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry s disease. Ann Neurol 1996;40:8-17. 20. Kaye EM, Kolodny EH, Logigian EL, Ullman MD. Nervous system involvement in Fabry s disease: clinicopathological and biochemical correlation. Ann Neurol 1988;23: 505-9. 21. Fricska Nagy Zs, Bencsik K, Rajda C, et al. A rare manifestation of Fabry s disease. Swiss Med Wkly 2007; 137:130. 22. Crutchfield KE, Patronas NJ, Dambrosia JM, et al. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry-disease. Neurology 1998;50:1746-9. 23. Boutouyrie P, Laurent S, Lalouy B, Lidove O, Grunfeld JP, Germain DP. Arterial remodelling in Fabry-disease. Acta Paediatr Suppl 2002;91:62-6. 24. Barbey F, Brakch N, Linhart A, et al. Increased carotid intima-media thickness in the absence of atherosclerotic plaques in an adult population with Fabry-disease. Acta Pediatr Suppl 2006;95:63-8. 25. Kalliokoski RJ, Kalliokoski KK, Penttinen M, et al. Structural and functional changes in peripheral vasculature of Fabry-patients. J Inherit Metab Dis 2006;29:660-6. 26. Vastagh I, Horváth T, Constantin T, et al. Structural and functional characteristics of the common carotid artery in Fabry-disease. Int J Stroke 2008;3 (Suppl 1):102-3. 27. Barbey F, Brakch N, Linhart A, et al. Cardiac and vascular hypertrophy in Fabry Disease. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:839-44. 28. Garzuly F, Maródi L, Erdôs M, et al. Megadolichobasilar anomaly with thrombosis in a family with Fabry s disease and a novel mutation in the α-galactosidase A gene. Brain 2005;128:2078-83. 29. Eng CM, Fletcher J, Wlcox WR, et al. Fabry-disease: baseline medical characterstics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry-Registry. J Inherit Metab Dis 2007;30:184-92. 30. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, et al. Algalsidase-β therapy for advanced Fabry disease. Ann Intern Med 2007;146:77-86. Ideggyogy Sz 2011;64(1 2):29 35. 35