Immunológia alapjai 5-6. előadás MHC szerkezete és genetikája, és az immunológiai felismerésben játszott szerepe. Antigén bemutatás.
Az immunrendszer felépítése Veleszületett immunitás (komplement, antibakteriális peptidek, citokinek, ngranulociták, makrofágok, NK sejtek stb) Szerzett immunitás (ellenanyagok, T és B limfociták, limfoid citokinek stb) Természetes immunitás (természetes autoantitestek, ILCs, inkt sejtek, γδt sejtek, MAIT sejtek stb)
Antigén felismerés Az ellenanyagok és a B sejt receptorok natív formában ismerik fel az antigéneket. A T sejtek csak denaturált (prezentált) formában ismerik fel az antigéneket
MHC A saját és idegen antigének a gazdaszervezet specializált glikoproteinjeihez kapcsoltan válnak felismerhetővé, melyeket a szövettranszplantáció során fellépő immunválasz tanulmányozása kapcsán térképezték fel. Ezeket nagyszámú csoportból álló gén kódolja, ez a Major Histocompatibility Complex (MHC). A sejtfelszínen expresszálódott, antigén-kötő fehérjéket MHC molekulának (vagy MHC antigénnek) nevezzük.
Az MHC (H2) azonos egerek tolerálják egymás bőr transzplantátumát.
MHC I Minden magvas sejt és a thrombociták expresszálják a sejtfelszínen.
MHC II. osztályú antigén/molekula és láncok Professzionális vagy fakultatív antigén-prezentáló sejteken fordul elő. Konstitutív Indukált
Az MHC I és MHCII antigének sémája
MHC I és MHC II antigénekhez kapcsolt peptidek
MHC I/II T-sejtek számára prezentál antigént
HLA térkép, egér és humán
Humán HLA térkép
Az MHC jellemzői Poligénes: (több MHC géntermék HLA-A, B, C, HLA-DR, DP, DQ) Polimorf: Alléltől függően különböző fajta géntermékek (6-50) Ko-domináns: MINDKÉT szülő haplotípusa (allél-variánsa) expresszálódik.
A T sejtek antigén felismerése -T sejtek az antigént kizárólag feldolgozott, a saját sejtek MHC molekuláihoz kötött formában ismerik fel Fő T sejt típusok: - CD8+ (cytotoxikus) T sejt MHC I-peptid komplex - CD4+ (helper) T sejt MHC II-peptid komplex
Milyen sejtek expresszálnak MHC-I és MHC-II molekulákat? MHC I MHC II Minden magvas sejt és a trombociták Elsősorban a professzionális antigén bemutató sejtek: - Dendritikus sejtek - B sejtek - Makrofágok - (Thymus epithél sejtek)
Antigén bemutatás az MHC-I molekulán
Antigén feldolgozás és prezentálás az MHC-I molekulán
TAP molekula: Transporter Associated with Antigen Processing Molecular Immunol. 2002
Chaperonok az MHC-I antigén prezentációban Calnexin, calreticulin, Erp57, tapasin
Antigén bemutatás az MHC-I -en -citosol eredetű, gyakran virális fehérjék -Proteasomalis degradáció -Peptid transzfer az ER-ba (TAP1&2) -MHC-I láncok termelése az ER riboszómáin -Chaperonok: calnexin, calreticulin, Erp57 -Tapasin és TAP1&2 -MHC-I & peptid kötödés, Golgi transzfer, majd felszín expresszió
Antigén prezentáció az MHC-II molekulán
Endocitózis és antigén fragmentáció
Peptid kötés az MHC-II molekulához HLA-DM: MHCII chaperon CLIP=class II associated invariant chain peptide
Antigén prezentálás az MHC-II molekulán -Endocitózis: baktériumok, bakteriális termékek, internalizált és receptorhoz kötött peptidek, más sejtek degradációs termékei -Endoszomális degradació -MHC-II láncok termelése az ER riboszómákon -invariábilis lánc -HLA-DM: MHCII specifikus chaperon -CLIP=class II kötött, invariábilis peptid -MHCII&peptid kötödés
MHC korlátozás (restrikció) 3 2 mgl 2 1 2 1 2 1
Hogyan bújnak ki a kórokozók az MHC MHC-I felismerés alól? Herpes simplex olyan fehérjét termel, ami gátolja a TAP-ot Adenovirus olyan fehérjét termel, ami az MHC-I-hez kapcsolódik és visszatartja az ER-ban Cytomegalovirus felgyorsítja az MHC-I transzlokációját a citoszolba, ahol degradálódik HIV gyorsabban mutálódik annál mint, hogy az adaptív immunválasz eliminálni tudná MHC-II Helicobacter pylori termel egy 95kD-os fehérje toxint, ami növeli a ph-t a lizoszómákban, gátolva a proteáz aktivitást
Szuperantigének A normál immun válaszban a szervezet T sejtjeinek csak töredéke aktiválódik. A Sag-ek (endotoxin) képesek a szervezet T sejtjenek több mint 20% -át aktiválni. Ez váltja ki azt a masszív immun választ (toxikus shock syndroma) ami nem specifikus az endotoxin (Sag) egyetlen epitópjára sem. A T sejtek nagy mennyiségben termelnek cytokineket, szisztémás toxicitást okozva ( Cytokin cunami )