Altorjay István dr. DEOEC Gasztroenterológiai Tanszék
Tápcsatornai tumorok előfordulása világstatisztikák tükrében (2002) incidencia férfiak nők totál hely M.S. CRC 550 465 472 687 1 023 152 3. 18-24 mo Gyomor 603 419 330 518 933 937 4. 8-10 mo Máj 442 119 184 043 626 162 6. 4-6 mo Nyelőcső 315 394 146 723 462 117 8. 8-10 mo Pancreas 124 841 107 465 232 306 13. 4-6 mo GI totál 2 036 238 1 241 436 3 277 674 Totál (bőr nélkül) 5 801 839 5 060 657 10 863 496
A GLOBOCAN (WHO) 2000 adatai alapján Europában regisztrált tápcsatornai rákok megoszlása
Tápcsatornai tumorok főbb rizikótényezői Környezeti tényezők Dohányzás Alkoholfogyasztás Bételdió rágás Szájhigiéne hiányosságai Obesitás (BMI > 30) Mozgásszegény életmód Hormonális tényezők Insulin, IGF-1,2 IGFBP1-6 adiponectin Fertőző ágensek Humán papillomavirus (16) Hepatitis B virus Hepatitis C virus Helicobacter pylori Táplálkozás Húsok (vörös húsok: hem, nitrosopeptidek, O6- carboxymetyl guanine etc.) Zöldségek, gyümölcsök, rostok
Tápcsatornai tumorok hátterében jelentkező genetikai tényezők Örökletes tényezők a tápcsatornai tumorok 1-15 %-ában mutathatók ki CRC: FAP (APC gén 5q21) HNPCC (MMR rendszer hibái: MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 MUTYH gén (1. krómoszóma) attenuált polyposis Peutz-Jeghers sy (LKB1/STK11 gén) Juvenilis polyposis (SMAD4) Gyomorrák: Lymch syndromában intestinalis gyomorrákok E-cadherin mutációk (CDH1) esetén diffúz gyomorrákok Pancreasrák: FAMMM (familiáris atypic multipl. mole melanoma) p16 supressor gén mutáció mellett; BRCA2 mutáció mellett nemcsak emlőrák, hanem gyakoribb pancreasrák; PRSS1 (kationos trypsinogén mutációk) CFTR (cystikus fibrosis) chr. pancreatitis esély rákra
A tápcsatornai tumorok ellátásának pillérei Gasztroentero lógus - onkológus OTT Sebész - sugárterapeuta Képalkotó diagnosztika - patológia
Prevenció: nevelés, tájékoztatás Szűrés feltételrendszerének kidolgozása A tünettan minél alaposabb és szélesebb körű ismerete, háziorvosok, média szerepe Diagnosztika magas szinvonala: 1. az endoscopos vizsgálatok minősége; 2. a szövettani mintavétel kellő száma, 3. a feldolgozás korszerű szinvonala; 4. a képalkotó eljárások célszerű alkalmazása; 5. a megfelelő, modern laboratóriumi markerek
A rák természetes lefolyása Detektálható preklinikai fázis A B C D E Biológiai kezdet Szűréssel már kimutatható Tünetek jelentkezés (patient delay) Diagnózis (doctor s delay) Rák halál Halál egyéb okból
1. Carcinoembrionalis antigén (CEA): glucoprotein, 180 000 kd, fetális tápcsatornában, pancreasban mutatható ki. Normál érték: 3-5 ng/ml Klinikai jelentősége: colorectalis cc, követés, emlő, tüdő pancreas 2. Alfa-foetoprotein (AFP): glucoprotein, 70 000 kd, fetális máj és a petezsák termeli, 13. terhességi héten éri el a maximumát. Normál érték: 8-15 ng/ml. Klinikai jelentőség: primér májcc, nem seminoma jellegű hererák, gyomorrák, epeúti tumorok 3. CA 19-9 (szénhidrát) Normál érték: 35 U/ml alatt, klinikai jelentősége: pancreas rák, epeuti daganatok, májáttétek etc. 4. CA 72-4 (glucoprotein) normál érték: 4 mg/ml alatt, klinikai jelentősége: gyomorrák, petefészekrák.
1. Primér tumor mérete: T in situ - T4 (környezetre átterjed) 2. Regionális nyirokcsomók: N 1-3 3. Távoli metasztázisok: M0 - Mx - M1 4. Szöveti differenciáltság (grading): jól differenciált -.. differenciálatlan 5. Invazivitás nyirokérbe, vénákba történő betörés
A szűrés elvei és feltételei A betegségnek riasztó következményei vannak A betegség súlyos egészségügyi problémát jelent A betegségnek detektálható preklinikai fázisa van Van olyan kezelési mód, ami hatékonyabb a tünetek előtti fázisban A teszt biztonságos A teszt elfogadható a páciens és a kivitelező számára egyaránt A teszt hozzáférhető A teszt megfizethető (finanszirozható) A teszt kellően pontos és megbizható
A szűrő teszt jellegzetességei Betegség jelen van hiányzik Teszt + Teszt -- valódi pozitivitás (a) fals pozitivitás(b) fals negativitás (c) valódi negativitás (d) beteg: a+c nem beteg: b+d Pozitiv prediktiv érték: a/a+b Negativ prediktiv érték: d/c+d Szenzitivitás: a/a+c specificitás: d/b+d
Évente 300 új eset fordul elő! A nyelőcső daganatok az összes malignomák 1-2 %-át adják. Férfi: nő arány = 10:1 Férfiak között a 8. leggyakoribb daganat.
Malignus daganatok: laphámrák (felső 2/3), adenocc (Barrett), sarcoma, 8. leggyakoribb emésztőszervi tumor. Férfi dominancia, USA: 2,6/100000, É-Kina, Irán: 150-180/100000 Elősegiti: dohányzás, tömény ital, forró ételek, ópium, HIV, korroziv strictura, achalasia, tartós reflux, Barrett metaplasia, Tylosis palmarum et plantarum (HPV 16/18) Tünettan: dysphagia, emésztetlen táplálék hányása; occult vérzés-anaemia, massziv akut vérzés; mellkasi, epigastriális fájdalom, nyaki lgl, epigastriális tumoros tapintási lelet, göbös máj etc...
1. endoscopia, szövettan, 2. sz.e. nyeletéses rtg, (szükület hosszának megitélése, pl. stentelés előtt) 3. részletes labor, 4. mellkas CT, PET 5. endosonographia
Megtekintés, biopsia, cytologia Chromo-endoscopia : - 1% Lugol oldat festi a norm. laphám glycogén tartalmát, ami nem festődik, kóros lehet! - Toluidin-kék megfesti a dysplasiát, cc-t! Fluorescens spektroszkópia: 410 nm-es alacsonyenergiájú laser stimuláció után jobban látható a dysplasia!
Nagyitó - zoom - endoscopia (40-80-szoros nagyitás is elérhető!) Endoscopos UH (7,5-12 - 20 MHz) a nyelőcső tumor korrekt staging-jéhez! a rétegek infiltrációjának megitélése, a nyirokcsomó érintettség megitélése, a tumor viszonya környező szervekhez, célzott biopsia lehetősége pl. lgl-ből.
A serosát infiltráló cardia tumor endoszkópos UH képe
Nyelőcső tumorok kezelése Operábilis tumor, lgl. neg. Radikális rezekció, pótlás Jelentős lokális kiterjedés, lgl?: Neoadjuvans chemoradiotherapia, utána műtét újra mérlegelendő Inoperábilis, regionális lgl: poz. Sugárkezelés + chemotherapia (5FU+ cisplatinum) Inoperábilis, távoli metast. Palliativ chemotherapia + sugárkezelés sz.sz. endoluminalis intubatio Inoperábilis, jelentős progresszióval: táplálás biztositása, stentelés, palliativ sugárkezelés, fájdalomcsillapitás
átmeneti nasogastrikus tápláló szonda lehelyezése mucosectomia, kisebb elváltozásoknál photodinamiás ablativ eljárások Argon plasma koaguláció, vérzéscsillapitás tágitások (ballon, bougie) stentek lehelyezése
A gyomorrák okozta halálozás földrajzi megoszlása
A világon a daganatos halálozás második leggyakoribb oka Hazánkban jelenleg a 6. helyen áll, 2005- ben 2354 új esetet fedeztek föl, (1326 ffi, 1028 nő) és 1722-en haltak meg gyomorrákban. 5 éves túlélés az USA-ban 20 %, Japánban 40%! A distális tumorok száma csökken, a proximális tumoroké viszont inkább nő.
Malignus daganatok: adenocc 95 % lymphoma 3 % egyéb (pl. sarcoma) 2% Földrajzi különbségek: Japán 80/100000, Chile, Izland USA 7/100000 Elősegitő tényezők: kevés zöldség, kevés fehérje bevitel, kevés A és C-vitamin; füstölt hús, sok keményitő, magas só és nitrát bevitel, dohányzás Lokalizáció: pylorus-antrum 50% kis görbület 20% cardia 12%
Hajlamositó állapotok: Helicobacter pylori fertőzés, atrophiás gastritis, anaemia perniciosa, intestinalis metaplasia, rezekált gyomor (15-40 év után, 2,4x), magas életkor, valódi gyomorpolypusok (villosus adenomák!), A vércsoport, családi halmozódás Cave: nem gyógyuló gyomorfekély
Premalignus elváltozások gyomorrákba történő progressziójának időbeli alakulása
Étvágytalanság, korai teltség, izlés-változás, dysphagia, fogyás Occult vérzés - anaemia, massziv akut vérzés, haematemesis, melaena Fájdalom: epigastriális, tompa jellegű, esetleg övszerű Fizikális progressziós jelek: supraclavicularis lgl (Virchow), epigastriális terime, ascites, dudoros máj, kismedencei térfoglalás (Krukenberg) Labor: vashiányos anaemia, magas CA 72-4, magas CA 19-9 Paraneoplasia: migráló phlebitis, acanthosis nigricans
Lauren klasszifikáció: intestinalis tipus (c-erb B2 oncogen, idősebb kor diffuz tipus (K-sam) 40 év alatti rákok többsége Borrmann beosztás: I. polypoid, intraluminális II. éles szélü fekélycc., III. elmosott szélü, infiltráló fekély, IV. diffuz infiltrativ cirrhus Japán korai cc felosztás: (nem lépi át a muscularis propriae-t) I. protrudáló, polypoid II.a.b.c. superficiális III. excavalt (malignus ulcus) Goseki beosztás: I. tubularis diff., kevés cytoplasmatikus mucin (PAS) II. jól diff. + sok mucin III. rosszul diff. + kevés mucin IV rosszul diff. + sok mucin (lymphocytás és eosinophil infiltráció!)
Diffúz tipusú gyomorrák Intestinális tipusú gyomorrák
Borrmann-klasszifikáció előrehaladott gyomorrákban
Korai gyomorrákok japán klasszifikációja
Korai gyomorrák, felszines depresszió (II.c.)
Exulcerált gyomorrák
0 stádium Tis, N0 M0 intraepithelialis tumor, lamina propria intakt. IA stádium T1, N0, M0 lamina propria, submucosa érintett IB stádium T1,N1/T2,N0 T2: muscularis propria érintett, N1: max 6 regionális lgl pozitiv II. stádium T1,N2/T2, N1 N2: max 15 regionális lgl poz. T3, N0 T3: a tumor átlépi a serosát IIIA stádium T2, N2/T3,N1/T4,N0 T4: környezettel összekapaszkodik IIIB stádium T3,N2/T4,N1 IV. stádium N3,/ bármely T+M N3: 15-nél több pozitiv lgl
Japánban az újonnan felfedezett gyomorrákok 68 %-a rezekálható, 15% lokálisan előrehaladott és csupán 17 %-ban mutathatók ki már áttétek. Ezzel szemben a nyugati országokban a gyomorrákoknak csak 30 %-a rezekálható, 35 %-a lokálisan előrehaladott a felfedezéskor és a betegek mintegy harmadában már detektálható metasztázisok is vannak. Ötéves túlélés: T1N0 90% T2N0 60% T3N0 25% -N1 20% -N2 10%
A gyomorrák jelentkezése Helicobacter fertőzőttség függvényében
Endoszkópia Gyomor rtg passage, ürülés, scirrhus Egyéb képalkotók, UH, Hydro-CT Laborvizsgálatok: anaemia, vashiány, serum pepsinogén, tumor markerek (CA 72-4, CA 19-9, CEA) Speciális mutációk: E-cadherin, HLA DQB1 0301, ill. 0401 IL-1 ß polymorphismus (31T+, 511T+) genotipusok mellett nő az atrophia és cc (El-Omar 2000 Nature)
1. Endoscopos mucosa-rezekció: 2 cm-nél kisebb, EUS negativ; ESD (endoscopos submucosa dissectio) 2. Kurativ rezekció: Billroth II, totál gastrectomia, regionális lymphadenectomia, sz.e. splenectomiával 3. Inoperabilitás esetén: palliativ rezekció, palliativ anastomosis készités
Szignáltranszdukció gátlása: tyrosin kináz gátlók: Glivec (GIST-ben) Matrix metalloproteinázok gátlása: marimastat, TIMP-1 immun-módszerek: 1. Monoklonális antitestek: CD-20 antigén elleni antitest: rituximab (Mabthera) CD-52 antigén elleni antitest: mabcampath HER2 elleni antitest: trustuzumab (Herceptin) VEGF-receptor gátló: bevacizumab (Avastin) EGF-receptor gátló: cetuximab (Erbitux) 2. Citokinek: IF-alfa 2a (melanoma etc.), IL-22 (Proleukin) veserák 3. Tumorvakcináció: aktivált dendritikus sejtek visszajuttatása
A célzott c biológiai therapiák újabb irányai Antireceptor Antibodies Tyrosine Kinase Inhibitors Farnesyl Transferase Inhibitors Apoptosis Agonists Hormone Agonists/ Antagonists Tumor Cell Antimetabolites Growth Microtubule inhibitors Factor Receptors Nucleus Intracellular Signaling Molecules Antisense Immune System Activation (e.g., Vaccines) Metalloproteinase Inhibitors Matrix Degradation (Collagenases, Gelatinases & Stromelysins) Angiogenesis Inhibitors (Anti-VEGF)
A GIST a felső tápcsatorna interstitialis (Cajal) sejtjeiből, stromális sejtekből alakul ki, a tápcsatorna leggyakoribb sarcomaféle daganata, 60 %-ban a gyomorban, 30 %-ban a vékonybélben található, viszonylag gyorsan metasztatizál. Ezek a tumorok elkülönithetők az egyéb sarcomáktól. A tumorsejtek felszinén egy Kit-nek nevezett protein található (CD117), ami a protooncogen c-kit terméke, és aminek intracellularis része folyamatos aktivitású tyrosin kinase-ként működik. Amennyiben nem műthető, kiterjedt formával állunk szembe, jó hatásfokkal alkalmazható az imatinib (korábban STI571), - (Glivec, 400 mg/nap, per os) néven ismert és a Philadelphia + CML-ben már sikerrel alkalmazott tyrosine kinase bénitó. (Bcr-Abl-, Kitprotein-, PDGF receptor β-tyrosine kinase-ok gátlása.)
H. pylori diagnosztika és kezelés Pontos szövettani diagnózis és staging a kezelési stratégiához Radiotherapia, hagyományos chemotherapia, újabban rituximab alkalmazása A sebészeti kezelés átértékelése az elmúlt 2 évtizedben szövődmények elháritása, ritkán debulking.
A vastagbélrák mindkét nemben a második leggyakrabban diagnosztizált malignoma, a férfiaknál a tüdőrák, a nőknél pedig az emlőrák mögött. Évente nálunk kb. 4800 új eset fordul elő, az éves halálozás 2400-2700 között változik. Az esetek kb. egyharmadát diagnosztizálják korai stádiumban, kb. egynegyedét pedig távoli áttétekkel.
Az ötéves túlélés a stádium függvényében 90%-tól 9 %-ig terjed. A betegek 90 %-a 50 évnél idősebb Az esetek 80-85 %-a un. sporadikus CRC, <1 % a FAP, 3-5 % a HNPCC előfordulása Családi halmozódás ismert: a közvetlen rokonok között 3x-os a CRC rizikója <1 cm polypus kb. 10 év alatt malignizálódhat.
Átlagos rizikó: 50 év feletti életkor magas zsir/alacsony rostbevitel dohányzás, túlsúly, alkoholabusus Közepes rizikó: saját anamnesisben colorectalis adenoma, családban CRC és/vagy colorectalis polypok Magas rizikó: saját anamnesisben CRC, herediter kórformák (HNPCC, FAP, Gardner sy, P-J sy, krónikus IBD etc.
A FAP (autosom, domináns) oka az APC (adenomatosus polyposis coli) gén (5q21) öröklött mutációja, inaktivációja, ami a β- catenin degradációjáért felelős. Ez az E- cadherinnel kapcsolódva az sejtadhaesioban játszik szerepet, a TCF-4- el (T sejt faktor) kapcsolódva pedig proliferációs géneket (c-myc, cyclin D1, PPARδ) aktivál.
Az intracellularis szignalizációban szereplő K-RAS protein (12p) mutációja a tumorok felében kimutatható, az epithelialis növekedései faktor (EGF) setjmembrán-receptorához történő kötödése után RAS-GDP-ből RAS-GTP lesz, ami több lépésben sejt proliferációt aktiváló géneket indukál. A mutáns RAS nem válik le a GTP-ről, igy az indukált aktiváció nem áll le. Ehhez csatlakozhat azután a COX-2 aktiváció, a gastrin, DNA-methyltransferase upreguláció, ill. a p53 (17p) és a DCC supressor gének mutációja. A p53 mutáció az adenoma-carcinoma átalakulás késői fázisára jellemző és a tumorok kb. felében mutatható ki.
A HNPCC hátterében a DNA mismatch repair rendszer (MMR) inaktivációja áll. Ebben 6 gén (hmsh2, hmsh3, hmsh6-2p21; hmlh1-3p21; hpms1-2q31-33, hpms2-7p22) mutációja játszik szerepet. Emiatt un. microsatellita instabilitás (MSI) alakul ki, ez az összes tumorok kb. 15 %- ában mutatható ki. Mindez érintheti olyan reguláló, ill. supressor gének kódolását, mint a TGF-β II receptor, Insulin-like GF II receptor, TCF-4, BAX etc. A halmozódó mutációk vezetnek a szabályozatlan sejt-proliferációhoz.
Vérzés: - makroszkópos - mikroszkópos (FOBT) Aranyerek viszonylag gyors kialakulása Tisztázatlan vashiány anaemia idősebb korban Széklet habitus megváltozása tapintható hasi terime, fogyás, fájdalom, étvágytalanság etc. (inkább későbbi jelek)
Vér kimutatása a székletből (benzidin, humán albumin), széklet DNS vizsgálatok rectalis digitalis vizsgálat (tumorok ~ 25 %-a) hasi UH során észlelt kóros kokárda-jel colonoscopia, (+) szövettan; irrigoszkópia, hasi CT, CT-colonographia, medence MRI, endoscopos (rectalis) ultrahang tumor markerek (CEA) inkább követésre jók, genetikai vizsgálatok vérből
A coecum elérési százaléka (min. 90%) Adenoma detektálás mértéke (min. 20%) Nem kielégitő előkészités miatti látási nehézségek, észre nem vett laesiók! Nem tökéletes beavatkozások (nem teljes polypectomia etc.) Szövődmények (vérzés, perforáció 1-2%o) előfordulása és megfelelő észlelése
FAP lipoma Nekrotizált lipoma Korai stádiumban lévő rákok a colonban
Különböző, nem korai stádiumú vastagbélrákok Kaposi sarcoma Analis laphámrák Palliativ fémstent
1980 1985 1990 1995 2000 2005 5-FU Kezelési koncepciók: Palliativ chemotherapia Neoadjuvans chemotherapia Adjuvans chemotherapia Cape/UFT+LV Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab
Átlagos rizikójú csoportokban az elfogadott első vizsgálat 50 éves kortól évente FOBT, ez az irodalmi adatok szerint a CRC mortalitást 15-33 %-al csökkenti (Hardcastle et al Lancet 1996). Flexibilis sigmoidoscopia 5 évente, ha 1 cm-nél nagyobb polyp észlelhető, akkor totál colonoscopia! Kettős kontrasztos irrigoscopia 5 évente, alternativ lehetőség, szenzitivitása 83 % vs. colonoscopia 95%. Az ACS ajánlata szerint colonoscopia 10 évente elég.
Hosszabb ideje fennálló IBD (Crohn is) esetén (pancolitisnél 8 év után, baloldali formánál 15 év után) 1-3 évente indokolt a colonoscopia elvégzése, sorozat-biopsiával. A valódi polypok ellátása ugyanaz, mint a nem IBD-s csoportban.
Családi CRC halmozódás esetén, amennyiben 60 éves kor alatt fordult elő sporadikus CRC, ill. adenomák, akkor a rokonok colonoscopos szűrése 5 évente indokolt, 10 évvel korábbi életkortól kezdve, mint a legfiatalabb érintett rokon.
Saját kórelőzményben CRC: fokozott rizikót jelent metachron tumorra, ill. recidivára, ezért műtét körül totál colonoscopia mindenképpen szükséges. Kurativ műtét után 1 év mulva indokolt az endoscopos kontroll, ezt követően pedig 3 évente. Sikeres, teljes, nyeles polypectomia után 3 évente kell endoscopiát végezni. Nagyobb, sessilis polypus leválasztása után 6, 12 hónappal kontroll, ha residuum maradt, műtét!
FAP genetikailag igazolt esetében évente endoscopia 12 éves kortól, polypok észlelése esetén colectomia, a residuális rectum csonk 6 havonta ellenőrzendő. Ha nincs polyp, 40 éves korig évente, utána 3 évente endoscopos kontroll. FAP, de a genetikai vizsgálat negativ, akkor is szükséges a fenti menet szerinti kontroll.
Amsterdami kritériumok: 3 rokonnak van tumora, közülük 2 első ági; két generáció érintett; legalább egy tumor <50 év alatti. HNPCC-családban 25 éves kortól 2 évente endoscopia, vagy 5 évvel a legfiatalabb érintett carcinomás rokon észlelési kora előtt. 40 éves kor után évente indokolt a colonoscopia.
FAP (genet. igazolt) CRC 100% duodenum cc 10% HNPCC CRC: >80% endometrium cc 40-60% petefészek 10% gyomor 13-19% epeuti 2-18% hugyhólyag 5-10% veserák 3,3% glioblastoma 3,7 % Peutz-Jeghers sy CRC 2-13 % duodenum 2-13% Sertoli sejt tumor 10-20 % SCTAT 20% Juvenilis polyposis CRC 50 %-ig gyomor ritkán Cowden sy CRC ritkán pajzsmirigy 3-10 % emlőrák 25-50 %
Köszönöm szíves figyelmüket!