A colorectalis daganatok szűrése, diagnosztikája és kezelése

Átírás

1 A colorectalis daganatok szűrése, diagnosztikája és kezelése Dr Gráf László SE III. sz Belgyógyászati Klinika Onkológiai Centrum 2012 november 20

2 Bevezetés A fejlett országokban, így Magyarországon is a vastagbéldaganat a második leggyakoribb daganatos halálozási ok. Hazánkban évente körülbelül 8500 új vastag- és végbélrákos beteg kerül felfedezésre, a betegség következtében évente mintegy 5000 ember hal meg. Európai halálozási felmérések alapján férfiaknál az első, nőknél a második helyen állunk A betegség megelőzésének, szűrésének, korai, még gyógyítható stádiumban való felfedezésének kérdései népegészségügyi problémának tekintendők.

3

4

5 Szindróma Adenomatosus polyposis syndromák Familiáris adnomatosus polyposis Attenuated familial adnomatosus polyposis Gardner sy Turcot sy (I-es típus) MYH associált polyposis Hamartomatosus polyposis syndromák Peutz-Jeghers syndroma Juvenilis polyposis Cowden szindróma Turcot sy (I-es típus) Nonpolyposis sy-k Lynch sy (HNPCC) Genetikai eltérés APC APC APC APC MUTYH (MYH) STK11 (LKB1) BMPR1A/SMAD4/ENG PTEN MSH2 MSH2/MLH1/MSH6/PMS 2

6 Colorectalis daganatok kockázati Sporadikus kb 63% HNPCC 1-3% FAP <1% kategóriái Hamartomatosus polyposis <1% IBD talaján: 1% Egyéb öröklődő esetek 32%, pl. familiáris CRC, nem sorolható be egyik ismert szindrómába sem (kb 15%)

7

8 CRC familiáris rizikója Átlagos populáció 2-6% Egy első fokú rokonnál CRC x2-3 Két első fokú rokonnál CRC x3-6 Első fokú rokon <50 év x3-6 Egy másod vagy harmad fokú rokon x1.5 Egy első fokú rokonnál polyp x2

9 Rizikófaktorok Sporadikus esetekben különösen fontosak a környezeti tényezők/életmód Fokozza a CRC kockázatát: Túlsúly, magas BMI, magas kalóriabevitel Mozgásszegény életmód Vörös húsok Dohányzás Csökkenti a CRC kockázatát: magas rosttartalmú diéta?? chronicus NSAIDs szedés

10 Szűrés Elsődleges cél felismerni a daganatmegelőző állapotot, azaz az adenomatosus vagy hamartomatosus polypot (a daganatok 95%-a ebből fejlődik ki), melynek eltávolítása egyben profilaxist jelent. Polyposis sy felismerése. másodlagos cél:minél koraibb stádiumban felfedezni a daganatot, amikor lehetőség van a végleges gyógyításra

11 Szűrési módszerek FOBT - széklet occult vér kimutatása: olcsó, noninvazív, egyszerű de alacsony szelektivitás és specificitás. Flexibilis sigmoidoscopia: flex. lienalisig ér el, a CRCk kétharmadát képes kiszűrni. Colonoscopiánál kevesebb előkészületet igényel, kevésbé megterhelő, ugyanakkor a jobb colonfél daganatai rejtve maradnak. Kontrasztanyagos irrigoscopia: teljes colont áttekinti de pozitív esetben colonoscopiát kell végezni a szövettani mintavétel/polypectomia elvégzésére. Colonoscopia: aranystandard, hátránya hogy megterhelő, előkészítést igényel és szövődmények előfordulnak (bélperforáció 1% alatt) Új módszerek: virtuális colonoscopia ill. széklet molekuláris genetikai (Kras, p53, CEA) vizsgálata

12 Módszerek Kétlépcsős módszer: FOBT majd a pozitív esetekben colonoscopia (az ESMO ajánlása: az 50 év feletti átlagkockázatú populációban 1-2 évente FOBT, pozitív esetekben colonoscopia javasolt). Egylépcsős módszer: primer colonoscopia, mely negatív eseteben 10 évente ismétlendő. Egyre inkább elterjedőben az egylépcsős módszer: elterjedését akadályozza a kevés endoscopos szakember illetve a lakosság ellenállása

13 Szűrés Alacsony kockázat: 50 éves kor alatti negatív egyéni és családi anamnézissel rendelkező egyén szűrés nem szükséges. Átlagos kockázat: (populációban 5-6% a kockázat): 50 éves kor feletti panasz és tünetmentes személy, akinek egyéni ill. családi anamnézisében CRC nem fordult elő: kétlépcsős módszer Közepes kockázat: egyéni vagy családi anamnézisben CRC szerepel, illetve olyan személy akinél korábban adenomatosus polypot találtak: egylépcsős módzser Nagy kockázat: örökletes syndromák (FAP, HNPCC) által érintett családok illetve IBD-ben szenvedő egyének: egylépcsős módszer, fiatal kortól (20-25 évesen) indul a szűrés

14 Diagnosztika Daganat gyanú esetén aranystandard vizsgálat a colonoscopia Rectum tumor esetén rectoscopia De: pozitív esetben is érdemes az egész vastagbélszakaszt átnézni (szinkron kettős CRC: 1-6%-ban!!) RDV fontossága!! (szűrésben is!)

15

16 Tünetek Széklethabitus változás Hematochezia Fogyás Egyéb GI tünetek Hőemelkedés/láz Tapintható hasi terime, ascites

17 STAGING Colon tumor esetén: mellkas-haskismedencei CT Rectum cc esetén mellkas/hasi CT és kismedencei MRI vagy rectalis UH a klinikai stádium felállításához Tumor markerek (CEA, CA 19-9)

18 A korai colorectalis daganatok kezelése Cél: Daganatmentesség elérése és a lokális recidiva,illetve távoli áttétképződés megelőzése Eszközök: műtét, szisztémás adjuvans kezelés, sugárterápia, secunder prevenció (életmód, szűrés, gyógyszeres prevenció?)

19 Műtét Hagyományos, vagy laparoscopos Radikális, R0 rezekció, megfelelő számú nyirokcsomó excisio (>12, prognosztika!) Előtte staging (képalkotók, tumor marker), klinikai TNM stádium meghatározás Műtét után patológiai TNM stádium

20 Prognózis A prognózist meghatározó tényezők CRCben: c és ptnm stádium!! grade (1-3) műtéti resectios szélek épsége ér/nyirokér invázió megléte vagy hiánya molekuláris genetikai eltérések (Kras, MSI státusz)

21

22

23 Staging és túlélés Klasszifikáció TNM rendszer Becsült 5-éves túlélés (%) Dukes st T stádium Nyirokcsomó Metastasis (N) (M) 0 T0 N0 M0 I T1 N0 M0 97 A T2 N0 M0 90 II T3 N0 M0 78 B T4 N0 M0 63 III Bármely T N1 M C Bármely T N2 M IV Bármely Bármely N M1 1% D

24 Fő kezelési formák CRC-ben Adjuváns: potenciálisan kuratív műtét után a mikroszkópikus áttétek/daganatsejtek elpusztítása, a távoli áttét kialakulásának megakadályozására. Neoadjuváns: potenciálisan kuratív műtét előtti kezelés a daganat (áttét) megkissebbítése céljából Palliatív: inkurabilis esetben az élet meghoszabbítása (életminőség javítása?) céljából

25 Melyik betegcsoportban szükséges adjuvans kezelés? III-as (Dukes C, Aster-Coller C) stádiumban kötelező (25-30%-kal csökkenti a relapszus kockázatát) II-es (Dukes B) stádiumban mérlegelendő I-es (Dukes A) stádiumban szükségtelen

26 Előnyös-e az adjuvans kezelés II. stádium esetén is? Az adjuvans kezelés rutinszerű alkalmazása kerülendő, mivel az 5-FU/LV kezelés eredményei szerények Adjuvans kezelés a rossz prognózisú betegek esetében mérlegelendő: Kevés kivett/feldolgozott nyirokcsomó ( 12) T4-es daganat Rosszul differenciált tumor (grade 3/4) Ér vagy nyirokér, perineuralis invázió Bélelzáródás vagy perforáció Egyéb: MSI, DNS ploiditás, deléciók, p53mutáció, gén expressziós profil (jövőben)

27 Az adjuvans kezelés fejlődése 1990-es évek: 5-FU kezelés egyértelműen javítja III. stádiumban a túlélést Leucovorin jobb mint a levamisol 6 hónap adjuvans kezelés az optimális Műtét után 6-8 héten belül kell elkezdeni Bolus versus folyamatos 5-FU kezelés Magas életkorban ugyanolyan előnyös az adjuvans kezelés Új szerek: Oxaliplatin-MOSAIC study: III-as stádiumban ajánlatos az adása (FOLFOX) Capecitabine (Xeloda) X-ACT study Jövő: antitestek, egyéb biológiai szerek, új prognosztikai tényezők?

28 MOSAIC study: 4-year DFS whole population Probability HR (95% CI) 0.77 ( ); p<0.001 FOLFOX4 76.4% LV5FU2 69.8% Data cut-off: 16 January Months de Gramont A et al. ASCO 2005;Abstract 3501

29 MOSAIC study: 4-year DFS by disease stage FOLFOX4 (n=452) LV5FU2 (n=448) Stage II 3.5% Probability HR (95% CI) Stage II: 0.82 ( ) Stage III: 0.75 ( ) FOLFOX4 (n=672) LV5FU2 (n=675) 8.6% Stage III Months de Gramont A et al. ASCO 2005;Abstract 3501

30 A korai rectum daganatok kezelése Preoperatív staging: MRI vagy rektalis UH Klinikai T3-4 vagy N+ esetén preopertív RT, ill radiokemoterápia kötelező Standard: 50,4 Gy 5 hét alatt, első és 5. héten 5- FU + LV adásával párhuzamosan Ez javítja a resecabilitás arányát és csökken a lokalis recidiva kockázata Standard műtét:teljes mesorectalis excisio, TME (alsó és középső szakasz), partialis mesoretalis excisio (felső szakasz)

31 A korai rectum daganatok kezelése Kezelési sorrend: II. 1, Staging (MRI vagy rectalis UH) 2, ct3-4, N+ esetekben preoperatív radiokemoterápia 3, Teljes mesorectalis excisio 4, ptnm alapján adjuvans kemoterápia

32 Az előrehaladott/áttétes colorectalis daganatok kezelése I. Daganatmentessé tehető-e a beteg műtéttel (és) neoadjuvans kezeléssel? (10-20%) Pl. Soliter máj vagy tüdőáttét Egynél több, optimális méretű és lokalizációjú májáttét modern sebészi technikákkal (kétüléses hepatectomia, RFA, vena portae embolizáció) és neoadjuvans KT-val rezekálható

33 CRC májáttét kezelési algoritmusa Májáttét 85% 15% Nem rezekálható Rezekálható 25++%? Kemoterápia ± biológai terápia Kemoterápia <5% 5 éves túlélés 25-35% 5 éves túlélés

34 CRC májáttét kezelési algoritmusa Májáttét Rezekálható Nem rezekálható optimálisan >4 áttét, bilobaris, v.hepatica közelében, stb Primeren nem rezekálható Májrezekció ± neo KT Neoadjuvans KT Opus Palliatív KT

35 A primer kemoterápia célja májáttét esetén Növeli a komplett resectiós arányt Elősegíti a limitált hepatectomiát A mikrometasztázisok egyidejű kezelése A kemoszenzitivitás tesztelése Az agresszív betegség kiszűrése Hatástalan terápia kiszűrése A RFS és OS meghosszabbítása A kuratív kezelés százalékos arányának növelése

36 Kezelés előtt 6 sorozat bevacizumab + FOLFIRI kezelés után

37 Colon tumor szinkron soliter májáttéttel Kezelés előtt 12 ciklus XELOX + bevacizumab után

38 Az előrehaladott/áttétes colorectalis daganatok kezelése II. Ha daganatmentesség nem érhető el (80-90%) cél a progressziómentes túlélés (PFS) és a túlélés (OS) meghosszabbítása, a tünetek csökkentése, jó életminőség mellett Szisztémás kezelés (kemoterápia+ célzott, biológiai terápia), esetenként RT

39 Korszerű szisztémás kezelés 2000 előtt standard kezelés 5-FU + LV, RR: 20%, OS 12 hónap Ma az újabb hatékony citosztatikumok és célzott terápiák mellett a RR 50%, az OS >24 hónap!!

40 Új szerek Citosztatikumok: irinothecan, oxaliplatin, capecitabin (Xeloda)

41 Antitestek: VEGF elleni antitest= bevacizumab (Avastin) EGFR elleni antitest= KRAS vad típus esetén!! cetuximab (Erbitux) panitumumab (Vectibix)

42 ErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors Family of evolutionarily conserved type I receptor tyrosine kinases Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain Four members: ErbB-1 (EGFR/HER1) ErbB-2 (HER2) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) Cytoplasmic Domain (Kinase Activity)

43 Overexpression of ErbB-1 and ErbB-2 in Solid Tumors Tumor Type Overexpressing ErbB-1 (%) Overexpressing ErbB-2 (%) Bladder 31%-48% 7%-36% Breast 14%-91% 10%-37% Colorectal 25%-77% 7% Esophageal 71% 13%-73% Glioma 40%-50% NSCLC 40%-80% 3%-56% Ovary 30%-75% 20%-32% Pancreatic 30%-50% Renal 50%-90% 24%-40% Head and Neck 30%-75% 32%-62% Stomach 5%-55% Rowinsky. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35; Itakura et al. Cancer 1994; 74:

44 ErbB Signaling Pathway Grb2 Sos Ras Shc Grb2 Sos Raf PTEN PI3K Akt MEK1/2 mtor p27 FKHR GSK3 BAD MAPK Cyclin D1, E Cell-cycle progression Survival Proliferation

45 Common Mechanisms for ErbB Activation in Tumors Protein mutation (ie, EGFRvIII constitutively active deletion mutant lacking most of the ECD) Activation of signal transduction Genetic changes resulting in overexpression of either normal or constitutively active receptors Production of EGF or TGF-α by tumor cells: sets up an autocrine loop leading to constitutive ErbB-1 activation Autocrine loop

46 Strategies to Inhibit ErbB MoAbs to block ligand binding or receptor dimerization Small-molecule kinase inhibitors Competitive receptor antagonists Ligand-toxin or Ab-toxin conjugates Antisense oligonucleotides Vaccines MoAb Kinase Inhibitor Antagonist Ligandtoxin

47 Leggyakoribb kemoterápiás protokollok DeGramont protokoll (leucovorin + bólus 5-FU + folyamatos (46h) 5-FU) FOLFIRI (irinothecan + degramont) ± bevacizumab 1. vonal FOLFOX (oxaliplatin + degramont) ± bevacizumab 1. vonal XELOX (capecitabin + oxaliplatin) ± bevacizumab 1. vonal Xeloda monoterápia Irinothecan monoterápia Cetuximab első vagy másodvonalban hozzáadható KRAS vad típus esetén Panitunumab (Vectibix)-KRAS vad típus esetén, (5-FU, irinothecan és oxaliplatin utáni progresszió esetén)

48 Túlélés mcrc vizsgálatok Best supportive care 5-FU/LV ~ éves határvonal Capecitabin 5- FU/LV/Irinotecan FOLFOX Avastin + IFL FOLFOX FOLFIRI Avastin + IFL OX Avastin + 5-FU Medián OS (hónapok)

49 A kezelés ára Mellékhatások 5-FU: GI tünetek, mucositis Xeloda: kéz-láb (hand-foot syndroma) Oxaliplatin: neuropathia!!, hematológiai toxicitás Irinothecan: hasmenés, hematológiai toxicitás

50 Mellékhatások Biológiai szerek Bevacizumab (Avastin): vérnyomásemelkedés, vérzések, proteinuria Cetuximab (Erbitux): rash (bőrkiütések) Panitunumab(Vectibix): rash Új, orális tirozinkináz gátlók: fatigue, krónikus hasmenés, vérnyomásemelkedés Életminőség!!!

51 Összefoglalás Onkoteam döntés! Lehetőség szerint klinikai vizsgálat keretei között kezelni a betegeket. Életminőség szem előtt tartása!!