Pathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában. Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály

Átírás

1 Pathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály

2 A tüdőrák a vezető daganatos halálok USA-ban: férfiak daganatos mortalitása * /100,000 lakos Tüdő Dülmirigy Vastagbél-végbél Hasnyálmirigy Leukémia Máj Gyomor *Életkorral korrigált adatok (USA 2000-es év standard koreloszlására)

3 A tüdőrák a vezető daganatos halálok USA-ban: nők daganatos mortalitása * /100,000 lakos Tüdő Dülmirigy Vastagbél-végbél Hasnyálmirigy Leukémia Máj Gyomor *Életkorral korrigált adatok (USA 2000-es év standard koreloszlására)

4 Tüdőrák magyarországi morbiditásának és mortalitásának alakulása 2000 és 2007 között férfi incidencia nő incidencia mortalitás

5 NSCLC stádium és prognózis éves túlélési arány (%) <1 I II IIIA IIIB IV Stádium Mountain CF. The international system for staging lung cancer. Semin Surg Oncol 2000;18:106

6 Hatékonyság az NSCLC elsővonalbeli kemoterápiájában 1.0 Túlélés (%) Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel Hónapok Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92 8

7 JMDB vizsgálat: teljes túlélés Teljes populáció egyenlő hatékonyság 1.0 HR=0.94 [ ] Túlélés valószínűsége ciszplatin+pemetrexed ciszplatin+gemcitabin 0 10,3 10, Hónapok Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 2008;26:

8 Személyre szabott kezelés Megfelelő kezelés vagy gyógyszer Megfelelő időben Megfelelő betegnek Megfelelő áron A megfelelő betegválogatás a hatékonyság emelkedését, a mellékhatások csökkenését eredményezi

9 Növekvő társadalmi igény a személyre szabott kezelésre

10 Magas szakmai elvárások N Eng J Med július Science augusztus

11 A betegszelekció elvi alapjai prediktív pathológiai jellemzők Szövettan ERCC1 RRM1 BRCA1 Tubulin III EGFR státusz KRAS státusz NSCLC alcsoport a hatékony kezelés megválasztásához

12 JMDB vizsgálat: teljes túlélés Teljes populáció egyenlő hatékonyság 1.0 HR=0.94 [ ] Túlélés valószínűsége ciszplatin+pemetrexed ciszplatin+gemcitabin 0 10,3 10, Hónapok Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 2008;26:

13 JMDB vizsgálat: alcsoport analízis Nem laphám (N=1,252) pemetrexed hatékonyabb Laphám (N=473) gemcitabin hatékonyabb Túlélés valószínűsége p=0.011 HR=0.844 [ ] CP CG Túlélés valószínűsége p=0.051 HR=1.229 [ ] CP CG 0 10,1 11,0 9,4 10, Hónapok Hónapok Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 2008;26:

14 ECOG 4599 teljes túlélés: Az Avastinnal kezeltek szignifikánsan tovább éltek Valószínűség ,3 12,3 12 hónap 24 hónap CP + Avastin 51% 23% CP 44% 15% HR=0,79 (0,67 0,92) p=0, Idő (hónapok) Sandler, A, et et al. al. N N Engl Engl J Med J Med 2006;355:

15 Avastin kimagasló hatékonyság adenocarcinomában 15 14,2 Medián túlélés (hónapok) ,3 CP (n=302) Avastin + CP (n=300) 38%-os növekedés HR=0,69 Adenocarcinomában az Avastinnal kiegészített carboplatin/paclitaxel-kezeléssel 14,2 hónapos túlélés volt elérhető Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology Chicago

16 Alkalmazási Előírások szövettani megszorítások Az Alimta ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes, szövettanilag döntően nem laphámsejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt. Az Alimta monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes, szövettanilag döntően nem laphámsejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt. Az Avastin platina-alapú kemoterápiához hozzáadva, inoperábilis előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló nemkissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt a hisztológiailag túlnyomóan laphám-sejtes daganatok kivételével.

17 OEP finanszírozás további szövettani megszorítások Alimta Másodvonalban HBCS; nincs további korlátozás Avastin (Egyedi Méltányossági Kérelem) Adenocarcinoma és nagysejtes carcinoma

18 FLEX: Teljes túlélés Teljes túlélés (%) CT*+cetuximab (N=557) Medián OS (hónapok) 1-éves túlélés 11,3 47% CT* (N=568) 10,1 42% HR=0,871 [0,762 0,996] p=0, ,1 11, Hónapok *CT: ciszplatin/vinorelbin Pirker et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 3) Pirker R. et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 3)

19 NSCLC szubklasszifikációja szükséges Tüdőrák NSCLC SCLC Nem laphámrák Laphámrák Meghatározására törekedni kell Adenocc. Nagysejtes cc. Egyéb

20 A betegszelekció elvi alapjai prediktív pathológiai jellemzők Szövettan ERCC1 RRM1 BRCA1 Tubulin III EGFR státusz KRAS státusz Hatékony platina-kombináció megválasztása

21 Személyreszabott kemoterápia biomarker státusz alapján 100 CDDP 100 Túlélés (%) P=0.002 ERCC1-Negatív Túlélés (%) P=0.40 ERCC1-Pozitív Olaussen et al. NEJM 2006;355: Paclitaxel Gemcitabine P = P=0.039 Túlélés (%) TubIII <50% TubIII >50% Túlélés (%) RRM1 < 7.5 RRM1 > Seve et al. Mol Cancer Ther 2005;4: Bepler et al. JCO 2006;24:

22 A betegszelekció elvi alapjai prediktív pathológiai jellemzők Szövettan ERCC1 RRM1 BRCA1 Tubulin III EGFR státusz KRAS státusz Hatékony célzott biológiai terápia megválasztása

23 Hatékonyság az NSCLC másodvonalbeli kezelésében Medián túlélés (hónapok) Docetaxel 1 Pemetrexed 1 Tarceva 2 1 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22: Ramalingam S, et al. Oncologist 2006;11:655 65

24 Teljes túlélés: Tarceva hatékonyabb adenocarcinomában 1,0 Kockázati arány (CI) p érték Túlélés valószínűsége 0,75 0,5 0,25 egyéb (n=144) Adenocarcinoma Egyéb adenocarcinoma (n=246) 0,8 (0,6-0,9) 0, Hónapok Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:

25 EGFR TKI kezelésre adott tumorválasz Szerzők EGFR TKI kezelésre adott tumorválasz (%) Remisszió Stabil betegség Betegség kontroll Kris Fukuoka* Perez- Soler Thatcher Shepherd *Ázsiai populáció Remisszió: EGFR mutáció Stabil betegség, betegségkontroll: EGFR mutációtól független Ha Tarceva-kezelésben csak EGFR mutációt hordozó betegek részesülhetnének, úgy a kezelésre stabil betegséggel válaszoló betegek jórészét elveszítenénk Bonomi et al. Clin Cancer Res 2007;13:4606s-4612s

26 TRIBUTE vizsgálat: EGFR aktiváló mutáció prognosztikus, de nem prediktív faktor Kemoterápia, mutáns (n=14) Kemoterápia, vad típus (n=99) Tarceva + kemoterápia, mutáns (n=15) Tarceva + kemoterápia, vad típus (n=99) Túlélés Hónapok Eberhard D, et al. J Clin Oncol 2005;23: Eberhard D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):s62 (Abstract O 186)

27 RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR RAS BRAF MEK ERK proliferáció

28 RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR nincs proliferáció

29 RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR KRAS mutáció RAS KRAS mutáció hatása: BRAF EGFR-től független jelátviteli útvonal aktiváció Tarcevával nem gátolható a daganat növekedés MEK ERK proliferáció

30 A KRAS mutáció státusz jelentősége Szerzők KRAS mutáció negatív Hosszabb PFS Tumorválasz (% vs mutáns) Pao NA 42 vs 0 Massarelli P=0, vs 0 Han P=0, vs 0 Hirsch NA 8 vs 0 Giaccone P=0,0059 NA A KRAS mutáció hiánya (vad típus, negatív) EGFR TKI monoterápiával szembeni érzékenységet jelez

31 Tarceva finanszírozása Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, adenocarcinoma vagy bronchiolo-alveolaris carcinoma szövettanú, nemkissejtes tüdőrákban (BNO: C34) szenvedő betegek részére, akiknél legalább egyféle kemoterápiás kezelés ellenére a WHO-kritériumok szerint értékelt progresszió jelentkezik, és a K-ras mutációjának hiánya ("vad típus") vagy az EGFR aktiváló mutációja genetikai vizsgálattal igazolt, legfeljebb a WHO kritériumok szerinti további progresszió megjelenéséig, a kijelölt intézmény klinikai onkológus szakorvosa az alábbi készítményeket: - TARCEVA 100 MG FILMTABLETTA 30x - TARCEVA 150 MG FILMTABLETTA 30x

32 KRAS mutáció-meghatározás: Interdiszciplináris együttműködés Vizsgálatkérés Klinikus Vizsgálatkérés Vizsgálatkérés Megfelelő beteg számára IDŐBEN! Pathológus Minta küldés Minta kiválasztása Gyors adminisztráció Molekulárpathológus Gyors, megbízható metodika Lelet

33 KRAS vizsgálatkérés a megfelelő időben az elsővonalbeli kezelés megkezdése előtt onkoteam jelentősége Minden adenocarcinomás beteg KRAS státusza az elsővonalbeli kezelés előtt ismert kell hogy legyen

34 A végső cél klinikai adatok Személyreszabott kezelés genetikai variáció Gigabájtnyi adat betegenként génexpresszió A beteg x betegségnek y alcsoportjában szenved, ez z gyógyszerrel kezelendő fehérje expresszió