Az előrehaladott petefészekdaganat új kezelési lehetősége

Átírás

1 Az előrehaladott petefészekdaganat új kezelési lehetősége

2 A rosszindulatú petefészekrák várható 5 éves túlélése a diagnózis idején A III és IV stádiumú betegek több mint 5%-a meghal 5 éven belül Tumor stádium I A B C II A B Betegek aránya a diagnózis idején (%) 5 éves túlélés (%) C 4 71 III 5 A 3 47 B 6 42 C IV Heintz, et al. Int J Gynaecol Obstet 26

3 A petefészekrákos halálozásban csak minimális javulás volt észlelhető több mint 15 éve nincs új front-line kezelés Alkylező szerek (melphalan vagy cyclophosphamide) 2 Platina-alapú kezelés Platina/taxán kezelés Front line Halálozás / 1. nő Platinum-based therapy Paclitaxel, gemcitabine, doxorubicin, topotecan PLD és trabectedin Recidív Évek Jemal et al. CA Cancer J Clin 29

4 A petefészekrák elsődleges ellátása 1 A műtétet követően a standard kemoterápia a carboplatin/taxán kombináció Újonnan felfedezett petefészekrák Elsődleges műtét (cél az optimális tumor debulking ): a műtét után nem marad vissza reziduális tumor - R rezekció,1 cm-nél kisebb reziduális tumor Kuratív műtét : Laparotomia/TAH/BSO (st IA, IB vagy IC) vagy USO Cytoreductiv műtét (ahol lehetséges, optimális debulking ) II, III vagy IV stádiumokban Neoadjuváns kemoterápia, ill. primér intervallum cytoredukció jöhet szóba az inoperábilis III/IV stádiumú betegeknél St IA vagy IB, low grade St IA vagy IB, medium grade St IA vagy IB, high grade St IC, bármely grade St II, III vagy IV, bármely grade Megfigyelés Megfigyelés, v. carboplatin/ taxán x3 6 i.v.carboplatin/ taxán x3 6 i.v. carboplatin/ taxán x3 6 i.v. carboplatin/ taxán x6 8 vagy i.p. kemoterápia TAH = total abdominal hysterectomy; BSO = bilateral salphingo-oophorectomy; USO = unilateral salphingo-oophorectomy; i.v. = intravénás; i.p. = intraperitoneális 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Epithelial Ovarian Cancer (including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer). 29

5 Front-line bevacizumab kezelés petefészekrákban GOG-218 ICON-7

6 GOG-218: randomizált, kettős vak, Fázis III vizsgálat Front-line kezelés epitheliális OV, PP vagy FT rákban St. III optimális (makroszkóposan) St. III szuboptimális St. IV N=1 873 R A N D O M I Z Á C I Ó 1:1:1 Bev 15mg/kg Carboplatin (C) AUC6 Paclitaxel (P) 175mg/m 2 Placebo 3 hetenként Carboplatin (C) AUC6 Paclitaxel (P) 175mg/m 2 Placebo 3 hetenként Carboplatin (C) AUC6 A stratifikáció változói Paclitaxel (P) 175mg/m 2 GOG performance státusz stádium/debulking státusz Bevacizumab 15mg/kg 3 hetenként Kar I II III OV = ovárium PP = primér peritoneális FT = méhkürt; Bev = bevacizumab 15 hónap Burger, et al. ASCO 21

7 GOG-218: beválasztási kritériumok Szövettanilag igazolt OV, PP, vagy FT rák Maximális debulking műtétet követően: St. III optimális műtét (makroszkópos, maradéktumor 1cm), vagy szuboptimális műtét (>1cm), illetve St. IV Előzetesen kemoterápiát nem kaptak A kezdeti műtét után 1-12 héten belül GOG performance státusz 2 Jelentős érrendszeri betegség nincs az anamnézisben Nincs parenterális táplálást szükségessé tevő bélelzáródás Aláírt beleegyező nyilatkozat Burger, et al. ASCO 21

8 GOG-218: a három kar kiindulási jellemzői homogének voltak Jellemzők (%) I kar CP + Pl (n=625) II kar CP + B15 Pl (n=625) III kar CP + B15 B15 (n=623) Életkor (tartomány) 6 (25 86) 6 (24 88) 6 (22 89) GOG PS /1/2, % 5/44/7 5/43/6 49/43/8 Stádium/maradék méret % III optimális (makroszkópos) III szuboptimális IV Szövettan % Szerozus Endometrioid Világos sejtes Mucinózus < Tumor grade, % 1/2/3* Nem specifikus/függőben 5/15/ /12/7 14 3/15/69 14 *Grade 3 ban szerepelt az összes világossejtes tumor A százalék nem pontosan 1% a kategióriák kerekítései miatt Burger, et al. ASCO 21

9 GOG-218: a standard kemoterápiához képest a folyamatos bevacizumabbal jelentősen meghosszabbodott a PFS 1. \ I CP + Pl Pl (n=625) II CP + Bev Pl (n=625) III CP + Bev Bev (n=623).8 Eseménnyel betegek száma (%) 423 (67.7) Median PFS (hónap) (66.9) (57.8) 14.1 Stratifikált analízis HR (95% CI).98 ( ).717 ( ) Becsült PFS.6.4 p érték, egyoldalú (log rank).8 a <.1 a.2 Kemo (Arm I) + Bev (Arm II) + Bev continued Bev (Arm III) Randomizáció óta eltelt idő (hónap) *p értékhatár =.116 Burger, et al. ASCO 21

10 GOG-218: a standard kemoterápiához képest a folyamatos bevacizumab kezeléssel jelentősen meghosszabbodott a PFS SmPC adatok 1. I CP + Pl Pl (n=625) II CP + Bev Pl (n=625) III CP + Bev Bev (n=623) Medián PFS (hónap) Stratifikált analízis HR (95% CI).89 ( ).7 (.61.81) p érték egyoldalú (log rank).437 a <.1 a Becsült PFS *p értékhatár =.116 Kemo (Arm I) + Bev (Arm II) + Bev continued Bev (Arm III) Idő (hónapok) Avastin Summary of Product Characteristics Roche, data on file

11 GOG-218: folyamatos bevacizumab adással jelentősen meghosszabbodott a PFS a standard kemoterápiához képest (cenzorált CA-125 és NPT eseteiben) Becsült PFS I CP + Pl Pl (n=625) III CP + B15 B15 (n=623) No. of patients with event (%) 339 (54.2) 255 (4.9) Median PFS (months) Stratified analysis HR (95% CI).645 ( ) p value one-sided (log rank) <.1* Censored for CA-125 (%) *p értékhatár =.116 CP + Pl CP + B15 B15 A randomizáció óta eltelt idő (hónap) Roche, data on file Burger, et al. ASCO 21

12 GOG-218: folyamatos bevacizumab adással jelentősen meghosszabbodott a PFS a standard kemoterápiához képest (cenzorált CA-125 és NPT eseteiben) SmPC adatok 1..8 I CP + Pl Pl (n=625) III CP + B15 B15 (n=623) Medián PFS (hónap) Stratifikált analízis HR (95% CI).62 (.52.75) p érték egyoldalú (log rank) <.1* Becsült PFS , vs 18,2 hónap.2 CP + Pl CP + B15 B A randomizáció óta eltelt idő (hónap) *p értékhatár =.116 Avastin Summary of Product Characteristics; Roche, data on file

13 GOG-218: folyamatos bevacizumab kezeléssel minden betegcsoportban konzekvensen javult a PFS 13 St. III optimális (n=434).618 Kockázati arány CP + B15 B15 jobb CP + Pl jobb St. III szuboptimális (n=496).763 St. IV (n=318).698 PS (n=616).71 PS 1/2 (n=632).69 Életkor <6 év (n=629).68 Életkor 6 69 év (n=49).763 Életkor 7 év (n=21) Kezelés kockázati aránya Burger, et al. ASCO 21

14 GOG-218: OS adatok (az események 36%-a áll rendelkezésre) SmPC adatok I kar CP + Pl (n=625) II kar CP + B15 Pl (n=625) III kar CP + B15 B15 (n=623) Halál, n (%) 156 (25.) 15 (24.) 138 (22.2) Medián túlélés (hónap) HR = kockázati arány (95% CI) 1.14 ( ).9 ( ) p Avastin Summary of Product Characteristics

15 GOG-218: a mellékhatások megegyeznek a bevacizumab eddig ismert mellékhatásaival Mellékhatás (grade, ha korlátozott), n (%) I kar CP + Pl (n=61) II kar CP + B15 Pl (n=67) III kar CP + B15 B15 (n=68) Gasztrointesztinális* (grade 2) 7 (1.2) 17 (2.8) 16 (2.6) Hypertenzió (grade 2) 43 (7.2) 1 (16.5) 139 (22.9) Proteinuria (grade 3) 4 (.7) 4 (.7) 1 (1.6) Fájdalom(grade 2) 25 (41.7) 252 (41.5) 286 (47.1) Neutropenia (grade 4) 347 (57.7) 384 (63.3) 385 (63.3) Lázas neutropenia 21 (3.5) 3 (4.9) 26 (4.3) Vénás thromboembólia 35 (5.8) 32 (5.3) 41 (6.7) Arteriás thromboembólia 5 (.8) 4 (.7) 4 (.7) Központi idegrendszeri vérzés 2 (.3) Nem közp. idegrendszeri vérzés (grade 3) 5 (.8) 8 (1.3) 13 (2.1) RPLS 1 (.2) 1 (.2) *Perforáció/fisztula/nekrosis/csurgás p<.5; RPLS = reversible posterior leucoencephalopathy syndrome Burger, et al. ASCO 21

16 GOG-218: összefoglalás A GOG-218 vizsgálat elsődleges végpontja teljesült: a front-line kezeléssel nőtt a PFS előrehaladott petefészekrákban A vizsgálók, és a független értékelések szerint egyaránt a CP + bevacizumab után a 15 hónapig adott bevacizumab 15mg/kg folytatólagos kezelés (III kar) statisztikailag jobb PFS-el járt, mint a CP (I kar) önmagában A mellékhatások általánosságban kezelhetők, a bevacizumab biztonságossági profilja megegyezik az egyéb daganatokban megfigyeltekkel A CP + bevacizumab után 15 hónapig adott folytatólagos 15 mg/kg bevacizumab monoterápia az előrehaladott petefészekrák front-line kezelési standardja lehet

17 ICON7: randomizált, nyílt, Fázis III vizsgálat St. I IIa (grade 3 vagy világos sejtes) vagy St. IIb IV (minden grade/ szöveti típus) debulked 1 cm vagy >1 cm OC, PP, FTC (n=1,528) A stratifikáció változói: R A N D O M I S E Carboplatin AUC5 or 6* Paclitaxel 175mg/m 2 Carboplatin AUC5 or 6* Paclitaxel 175mg/m 2 A stádium és a debulking műtét kiterjedése: I III debulked 1cm vs St. I III debulked >1cm vs St. IV és inoperábilis St. III A kezelés elkezdésének ideje: vs > 4 héttel a műtét után GCIG csoport (*az AUC dózis 5 [AGO, NSGO, GINECO] vagy 6 lehet) 1:1 Bevacizumab 7.5mg/kg 3 hetente 12 hónap Kontroll Kezelés (CP + B B7.5) Perren, et al. ESMO 21

18 ICON7: jól kiegyensúlyozott kiindulási jellemzők Jellemző CP (n=764) CP + B7.5 B7.5 (n=764) Medián életkor (tartomány) 57 (18 81) 57 (24 82) ECOG PS, n (%) 1 2 Daganat kiindulása, n (%) Petefészek Méhkürt Primér peritoneális Több helyről kiinduló Szövettan Szerozus Világos sejtes Endometrioid Mucinoid Kevert / egyéb Grade, n (%) Ismeretlen 358 (47) 354 (47) 43 (6) 667 (87) 29 (4) 56 (7) 12 (2) 529 (69) 6 (8) 57 (7) 15 (2) 13 (13) 56 (7) 142 (19) 556 (74) (45) 366 (49) 45 (6) 673 (88) 27 (4) 5 (6) 14 (2) 525 (69) 67 (9) 6 (8) 19 (2) 93 (12) 41 (5) 175 (23) 538 (71) 1 Perren, et al. ESMO 21

19 ICON7: jól kiegyensúlyozott kiindulási jellemzők (folytatás) Jellemzők, n (%) CP (n=764) CP + B7.5 B7.5 (n=764) FIGO stádium, n (%) I/IIA IIB IIIB IIIC/IV Debulking műtét maradéktumor 1 cm maradéktumor >1 cm Nem történt műtét FIGO stádium és maradék * St. I III ( 1 cm) St. I III (>1 cm) St. III (inoperable)/iv A kemoterápia elkezdésének ideje * 4 héttel a műtét után >4 héttel a műtét után * Stratifikációs változók 75 (1) 16 (21) 529 (69) 552 (74) 195 (26) 17 (2) 58 (66) 15 (2) 16 (14) 328 (43) 436 (57) 67 (9) 155 (2) 542 (71) 559 (74) 192 (26) 13 (2) 518 (68) 14 (18) 16 (14) 326 (43) 438 (57) Perren, et al. ESMO 21

20 ICON7: A bevacizumab folytatásával a standard kemoterápiához képest lényegesen megnőtt a PFS* 1. SmPC adatok Progressziómentesség aránya CP CP + B7.5 B Idő (hónap) CP (n=764) CP + B7.5 B7.5 (n=761) Medián hónap HR (95% CI).86 (.75.98) Log-rank test p=.185 *A cut-off időpontja: November 3, 21 Roche, data on file; Avastin Summary of Product Characteristics

21 ICON7: a bevacizumab folytatásával a standard kemoterápiához képest lényegesen megnőtt a PFS frissített analízis Progressziómentesen életben lévő betegek CP CP + B7.5 B7.5 CP CP + B7.5 Esemény, n (%) 464 (61) 47 (62) Medián hónap Log-rank test p=.39 HR (95% CI).87 (.77.99) Idő (hónap Betegszám CP CP + B Kristensen, et al. ASCO 211

22 ICON7: a bevacizumab folytatásával minden betegcsoportban PFS előny észlelhető No. of events/no. of patients Origin of cancer Research Control HR Age <6 22/449 21/ / / /73 4/77.82 ECOG PS 154/ / /366 21/ /45 31/43.78 Histology Serous 274/ / Mucinous 12/19 1/15.77 Endometroid 26/6 25/57.81 Clear cell 22/67 22/6.9 FIGO I 6/54 9/65.73 Residual disease II 14/83 19/8.72 III 277/523 29/ IV 7/14 74/97.69 Optimal ( 1 cm) 226/ / Suboptimal (>1cm) 131/ / Grade Grade 1 1/41 16/56.76 Grade 2 86/175 77/ Grade 3 267/ / Age: Trend p=.69, interaction p=.83; ECOG: Trend p=.27, interaction p=.22 Histology: Interaction test p=.85; FIGO: Trend p=.71, interaction p=.91 Residual disease: Trend p=.1; Grade: Trend p=.76, interaction p=.95 Hazard ratio (fixed) CP + B7.5 TCBev better B7.5 better TC CP better better Perren, et al. ESMO 21

23 ICON7: a high-risk alcsoport PFS analízise 5,4 hónap Progressziómentesen életben lévő betegek A FIGO St. III (>1cm-nál nagyobb maradék tumor esetén) és a FIGO St. IV (a beteganyag ~3 %-a) CP Idő (hónap) CP (n=234) CP + B7.5 B7.5 (n=231) Esemény, n (%) 173 (74) 158 (68) Medián hónap Log-rank test p<.1 HR (95% CI).68 (.55.85) CP + B7.5 B7.5 Betegszám CP CP + B7.5 B Perren, et al. ESMO 21

24 ICON7: a teljes túlélés interim analízise ( az adatok még éretlenek a végleges értékeléshez) Arányosság.5.25 CP CP + B7.5 Esemény, n (%) 2 (26) 178 (23) Medián hónap Még nem érte el Log-rank test P=.11 HR (95% CI).85 ( ) 1-éves OS (%) Idő (hónap) Betegszám CP CP + B *Az előírások szerint még éretlen adatokon alapuló OS számítás (a szükséges 715 eseményből csak 378, azaz 53% következett be) Kristensen, et al. ASCO 211

25 ICON7: A high-risk alcsoport teljes túlélése 36,6 hónap a folyamatosan adott bevacizumab kezelés mellett 1. A FIGO St. III-ban operáltak >1cm-nél nagyobb maradék tumorral, valamint az St. IV.75 Arányosság.5.25 High-risk CP CP + B7.5 alcsoport (n=234) (n=231) Események, n (%) 19 (47) 79 (34) Medián hónap Log-rank test P=.2 HR (95% CI).64 (48.85) 1-éves OS (%) Idő (hónap) Betegszám CP CP + B Kristensen, et al. ASCO 211

26 ICON7: a mellékhatások (összes grade) CP (n=753) CP + B7.5 B7.5 (n=745) Betegek (%) ATE = arteriás thromboembolia; CHF = congestive heart failure RPLS = reversible posterior leucoencephalopathy syndrome VTE = vénás thromboembolia Perren, et al. ESMO 21

27 ICON7: a grade 3 mellékhatások 4 CP (n=753) CP + B7.5 B7.5 (n=745) Betegek (%) *Grade 2 Perren, et al. ESMO 21

28 Összefoglalás Az ICON7 eredményei alátámasztják a GOG-218 vizsgálat eredményeit: a kemoterápiával együtt adott front-line bevacizumab, majd a monoterápiában folytatott bevacizumab kezelés meghosszabbítja a petefészekrákos nők PFS-ét 1 3 A GOG-218 adatai, valamint az ICON7 high-risk alcsoport adatai alátámasztják a bevacizumab használatát maradék tumoros, előrehaladott petefészekrákos betegeknél A bevacizumab kezelés jól kontrollálható mellékhatásokkal jár A CP + bevacizumab bevacizumab monoterápia folytatás az előrehaladott petefészekrák standard kezelésévé kell váljon 1. Perren, et al. ESMO Kristensen, et al. ASCO Avastin Summary of Product Characteristics

29 OCEANS, a phase III, multicenter, randomized, blinded, placebo-controlled trial of carboplatin and gemcitabine plus bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

30 OCEANS: Vizsgálati terv C AUC 4 G 1 mg/m 2, d1 & 8 Platina szenzitív recidív petefészekrák a Mérhető betegség (RECIST) ECOG /1 Csak elsővonalbeli kemotherápia Előzetes bevacizumab kezelés nem megengedett (n=484) CG + PL CG + BV PL q3w progresszióig CG 6 (1) ciklus C AUC 4 G 1 mg/m 2, d1 & 8 BV 15 mg/kg q3w progresszióig BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelialis petefészek, primer peritoneális, vagy petevezető karcinóma Stratifikációs kritériumok: Platina- mentes intervallum (6 12 vs >12 hó) Cytoreductív műtét a a recidíva észlelésekor (Igen / nem)

31 OCEANS: Betegjellemzők Jellemzők CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Median age, years 61 6 (range) (28 86) (38 87) Age 65 years, % Race, % White Other ECOG PS, % Histologic subtype, % Serous Mucinous/clear cell Other Platinum-free interval, % 6 12 months >12 months Cytoreductive surgery for recurrent disease, % 1 12

32 OCEANS: a PFS szignifikánsan növekedett a bevacizumabbal kezelt betegekben Proportion progression free CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Events, n (%) 187 (77) 151 (62) Median PFS, months (95% CI) Stratified analysis HR (95% CI) Log-rank p-value 8.4 ( ).484 ( ) < ( ) No. at risk CG + PL CG + BV Months

33 OCEANS: a PFS alcsoportonkénti analízise Median PFS (months) Baseline risk factor No. of patients CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) HR (95% CI) All patients (.4.61) CG + BV better CG + PL better Age, years < (.36.62).5 (.34.72) ECOG PS (.36.6).61 (.39.95) Race White Non-white (.36.57).68 ( ) Primary site Fallopian tube carcinoma Ovarian carcinoma Primary peritoneal carcinoma ( ).46 (.36.58).55 ( ) HR

34 OCEANS: a PFS alcsoportonkénti analízise Median PFS (months) Baseline risk factor No. of patients CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) HR (95% CI) CG + BV better CG + PL better Recurrence since last platinum therapy (mo) 6-< > (.25.53).52 (.37.72).62 ( ) SLD of target lesions (median = 59 mm) Median >Median (.36.66).48 (.35.66) CA-125 (U/mL) 35 > (.32.8).47 (.37.61) Prior biologic therapy Yes No (. NE).51 (.41.63) Prior hormonal therapy Yes No ( ).48 (.38.6) NE, not estimable; SLD, sum of longest diameters HR

35 OCEANS: Objektív válaszarány % % -os különbség p< PR = 61 PR = 48 A válaszadás időtartama CG + PL (n=139) CG + BV (n=19) Median, hónapok HR (95% CI).534 ( ) 2 CR = 9 CG + PL (n=242) CR = 17 CG + BV (n=242) p<.1 a a Compared for descriptive purposes only

36 OCEANS: Interim OS eredmények 1. Proportion alive CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Events, n (%) 78 (32) 63 (26) Median OS, months (95% CI) Stratified analysis HR (95% CI) Log-rank p-value 29.9 (26.4 NE) 35.5 (3. NE).751 ( ).94 a Months No. at risk: CG + PL CG + BV NE = not estimable a p-value does not cross pre-specified boundary of.1

37 OCEANS: Összefoglalás Bevacizumab + carboplatin + gemcitabine kombinációs kemoterápia bevacizumab kezeléssel folytatva a betegség progresszióig, recidív petefészekrákban klinikailag előnyös kezelés, mert: A PFS szignifikáns javulása érhető el, HR.484 (p<.1); median hónapra való növekedés ORR és a válaszadás időtartamának növekedése OS eredmények még nem véglegesek az adatok éretlensége miatt A biztonságossági adatok a korábbi bevacizumab kezeléssel konzisztensek GI perforáció és új mellékhatások nem tapasztalhatók

38 Két fontos esemény 211 decemberében 211. december 19-én a az Európai Bizottság törzskönyvezte az Avastin-t az újonnan diagnosztizált, előrehaladott stádiumú petefészekrákos nők front-line kezelésére a standard kemoterápiával (carboplatin és paclitaxel) kombinálva. Az Avastin karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva az előrehaladott (FIGO III B, III C és IV stádiumú) epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinóma elsővonalbeli kezelésére javallt. A GOG-218 és ICON7 vizsgálatok publikálása a NEJM-ben, december 22-én