KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Relabáló epithelialis petefészekrákok Melanoma Világossejtes veserák

Átírás

1 4. évfolyam 3. szám szeptember MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Relabáló epithelialis petefészekrákok Melanoma Világossejtes veserák Kihívások a gyomorrák célzott terápiájában MEK és ERK RAS és RAF ellen Vírusinfekciók az onkológiai kezelés alatt Internet és orvostudomány

2

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3): Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: a LifeTime Media Kft. egészségügyi divíziója Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: Borda Tímea Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Gál Csongor hirdetési menedzser (gal.csongor@lam.hu) A kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Felelős vezető: Varga Szilárd Terjeszti a Magyar Posta Zrt. Postacím: 1900 Budapest Az MKOT vezetősége: Al-Farhat Yousuf Bodoky György Hideghéty Katalin Lakatos Gábor Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szondy Klára Baki Márta Dank Magdolna Hornyák Lajos Landherr László Oláh Judit Pintér Tamás Szánthó András

4

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3): TARTALOMJEGYZÉK Előszó Hírek a világból Gyógyszeres kezelés A relabáló epithelialis petefészekrákok kezelése Boér Katalin A melanoma célzott gyógyszeres kezelése Emri Gabriella A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése Torday László Vélemények külföldro l Kihívások a gyomorrák célzott terápiájában hatásosság és biztonság Kei Muro Molekuláris onkológia MEK és ERK RAS és RAF ellen Kopper László Szupportív kezelés Vírusinfekciók az onkológiai kezelés alatt Arányi Zsuzsanna Speciális szempontok Internet és orvostudomány Makara B. Gábor A címlapon Paku Sándor munkája: Regenerálódó patkánymáj. Az újonnan differenciálódott kis hepatocyták gyenge citokróm P450 (zöld) festődést mutatnak. Ezzel szemben minden májsejt pozitivitást mutat a differenciált májsejtekre jellemző transzkripciós faktorra, a HNF-4-re (piros).

6

7 173 ELŐSZÓ A világ onkológusai és az onkológia területén dolgozó szakemberek minden évben nagy érdeklődéssel várják az ASCO kongresszusát. Június elején, ahogy mindig, 119 országból közel szakember vehetett részt Chicagóban az ASCO 2017-es rendezvényén. A kongresszus szerkezete és tematikája a szokásostól idén sem tért el, szinte minden, vagy majdnem minden terítékre került. A lényegesebb üzenetek tavaly óta alig változtak. (Lásd az előző szám szerkesztői levelét.) A magaslatot egyelőre kibérelte az immunterápia, megelőzve olyan témákat, mint a rezisztencia, a markervadászat, az interdiszciplináris stratégiák, és természetesen a klinikai vizsgálatok beszámolói. Ismert, hogy hazai viszonylatban kevés szakember lehet személyesen jelen az ASCO-n, ezért az MKOT minden évben megrendezi az Onco Update-et. A tudományos rendezvénynek idén Balatonfüred adott otthont, ahol avatott kollégák számoltak be az ASCO-n elhangzottakról, legalábbis azokról a kérdésekről, amelyek számukra, és rajtuk keresztül a hallgatóság számára a legmélyebb benyomást tették. Ezen az összejövetelen több százan vettek részt, ami igen tekintélyesnek mondható. Az ASCO fölényét senki sem vitatja, de mindenképpen érdemes szólni az AACR-ről (American Association Cancer Research) is, mert ritkán kerül terítékre. Idén áprilisban rendezték, közel szakember részvételével az AACR kongresszusát, amelyet joggal tekinthetünk az ASCO testvérének, azzal a különbséggel, hogy az előbbi inkább elméleti (innovációk, preklinikai vizsgálatok), míg az utóbbi inkább gyakorlati (főleg klinikai vizsgálatok) kérdéseket tárgyal, jelentős átfedéssel. Együttesen a laborasztaltól a betegágyig stratégiát képviselik. A rendezvény színhelye Washington volt, egyesek szerint nem csekély politikai célzattal, kritizálva a jelenlegi adminisztráció jelentős támogatáscsökkentését az onkológiában, ami az NCI költségvetésében is tetten érhető. Történik ez akkor, amikor jelentős előrehaladások történnek a daganatkutatás, de az egész onkológiai betegellátás területén. Önkényesen kiragadott példaként említhető a nagy lelkesedést kiváltó, az egyre terjedő kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek esete, amelyek FDA által engedélyezett klinikai alkalmazása még ebben az évben várható. A kérdéssel számos előadás foglalkozott, pro és kontra egyaránt. Olyan aktivitások is megjelentek, mint a Stand Up to Cancer, a vastagbélrákkal kapcsolatos Dream Team, azzal a céllal, hogy minél hatékonyabban gyűjtsék össze a kérdés kiválóságait. Ilyen összefogást más tumortípusoknál is terveznek vagy már működnek is. Hasonló szellemben rendezi az uroonkológia témában összejövetelét az MKOT, szeptember elején Visegrádon. Végül néhány szót kell szólnunk azokról az értékelésekről, amelyeket az Onco Update alatt töltöttek ki a résztvevők, véleményt mondva a Klinikai Onkológia eddigi tevékenységéről. A minősítés 11 területet érintett, klasszikusan 5-től 1-ig terjedő skálán. 110 válaszlap bizonyult értékelhetőnek, 1090 válasszal. Összességében valamivel több mint 80%-ot értek el az 5-ös és 4-es elégedettségi szintet mutató válaszok, azaz a számok mögött a tartalmi részt és a formát illetően is egyöntetűen elégedettség mutatkozott. Igen fontosnak gondoljuk a javasolt témák listáját is, hiszen a klinikai onkológia minden fontos kérdése szerepel az elképzelések között. Különösen sokan fogalmazták meg igényüket, hogy a különszámsorozatunkban megjelent ESMO irányelvek folytatását várják. Véleményünk szerint ez a rövid ismertetés is azt jelzi, hogy jó úton járunk. Ezt erősíti az a biztatás, hogy csak így tovább. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):173.

8

9 HÍREK A VILÁGBÓL 175 Ritka mutációk, jobb prognózis A molekuláris diagnosztika ma már szerves részévé vált a metasztatikus vastagbélrák (CRC) vizsgálatának. Az egyre finomodó módszerek (pl. NGS) olyan mutációkat is ki tudnak mutatni, melyek klinikai jelentősége nem tisztázott. Ilyenek pl. a BRAF-mutációk, amelyek kívül esnek a V600 kodon mutációin. 9643, metasztatikus CRC-ben szenvedő beteg mintáit vizsgálták, és 208 esetben találtak nem V600-mutációt (az összes eset 2,2%-a, a mutációk 22%-a). A nem V600- és a V600-mutációt hordozókat összehasonlítva: az utóbbiak fiatalabbak voltak, kevesebb volt a nőbeteg, magasabb a grade és gyakoribb a jobb vastagbélszakasz érintettsége. A túlélés szignifikánsan hosszabb volt a nem V600-mutáció esetén, mint a V600- mutációknál vagy vad típust hordozó CRC-nél. A vizsgálat szerint a nem V600-mutációt hordozó metasztatikus vastagbélrákok jó prognózisú alcsoportot jelentenek. Jones JC, et al. Non-V600 BRA mutations define a clinically distinct molecular subtype of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2017;35(23): CD27, új T-sejt-aktiváló agonista A CD27 koaktivátor a T-sejteken, intracellulári s jeleket gyárt a legkülönbözőbb sejtfunkciók aktiválására (pl. túlélés, proliferáció, effektorfunkciók), amikor kötődik ligandjához, a CD70-hez. A varlilumab egy új, osztályában az első CD27-agonista, stimulálja a CD27-jelutat, amely a T-sejtek aktiválásához vezet, valamint tumorok gátlásához tumormodelleken. 26 beteg kapott kezelést (0,3 10 mg/kg) iv., 28 napos megfigyeléssel, amit öt multidózisos ciklus követett (egy dózis hetente, négy héten át), függően a tumorválasztól. Ezután a betegcsoportot kiegészítették (melanoma, veserák). Elsőrendű cél volt a biztonságosság megítélése, valamint a maximálisan tolerálható és optimális biológiai V. dózis meghatározása. Kezeléssel kapcsolatos toxicitás zömmel grade 1 és 2, grade 3 felett neutropenia. CD27-tel egyező biológiai aktivitás bizonyítéka a stimuláló kemokinek indukálása, T-sejt-stimuláció, Treg-depléció. Ezeket minden dózisszintnél megfigyelték. A dóziseszkaláció azt mutatta, hogy a V. 10 mg/kg dózisa jól tolerálható. A V. biológiailag és klinikailag is aktívnak bizonyult. Burris HA, et al. Safety and activity of varlilumab a novel and first-in-class agonist anti-cd27 antibody, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2017;35(18): Konjugátummal triple negatív emlőrák ellen Trop-2 majdnem minden triple-negatív emlőrákban (TNBC) expresszálódik, feltételezetten potenciális célpont antitest-szer konjugátum számára. Ilyen kon jugátum a sacituzumab govitecan, melynek célpontja a Trop-2, hogy szelektíven szállítsa az SN-38- at, az irinotekán aktív metabolitját. Az SG hatásának lemérésére a többszörösen kezelt, kiújult/refrakter metasztatikus TNBC-betegek, egykarú, multicentrikus vizsgálat keretében kaptak 10 mg/kg kezdő dózist a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. Elsőrendű célpont volt a biztonság és az objektív válasz, ezután a PFS és OS. A 69 betegnél az objektív válaszarány 30% volt, a válaszok tartama 8,9 hónap, és a klinikai előny aránya 46%, PFS 6,0 hónap, az OS 16,6 hónap. (A fentiek medián értékek.) A grade 3, 5 mellékhatások: neutropenia (39%), leukopenia (16%), anaemia (14%), hasmenés (13%), lázas neutropenia (7%). IHC-re az eredeti mintákban 88%-ban sikerült kimutatni mérsékelt vagy erős Trop-2-aktivitást. A fenti betegeknél elért klinikai válasz és a jó tolerálhatóság alapján az SG-t hatékonynak találták, a Trop-2-t pedig potenciá lis prediktív biomarkernek. Bardia A, et al. Efficacy and safety of anti-trop-2 antibody drug conjugate sacituzumab govitecan (IMMU-132) in heavily pretreated patiens with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2017;35(19): Ez is egy molekuláris teszt A génexpressziós profilt egyre szélesebb körben alkalmazzák a konvencionális paraméterek mellett az adjuváns kemoterápia kezelési stratégiájához. A holland irányelvek szerint a validált génexpressziós profilt alkalmazni lehet ER+ korai emlőráknál. Nyirokcsomóérintettség kizárva. A vizsgálat célja a 70-génexpressziós panel értékelése a fenti betegeken. A prospektív, megfigyeléses, multicentrikus projekt csak 70 év alattiakat vont be a vizsgálatba, illetve olyanokat igen, akiknél sebészi kezelés történt ER+ emlőrák miatt. A betegek (600, 33 kórházból) 51%-ánál a tumor ptien0, HER2-negatív. A konvencionális klinikopatológiai jellegzetességek alapján 270 betegnél ajánlották a kemoterápiát (660-ból), míg 107 esetben nem ajánlották a kezelést. A maradék 43%-nál a kezelőorvos bizonytalan volt és a 70-GS teszt eredményére várt. Azoknál a betegeknél, akiknél először kezelést ajánlottak, vagy nem ajánlottak, 56% és 59% arányban, a teszt a betegeket az alacsony rizikójú csoportba sorolta. A teszt eredményeinek ismeretében az előzetes ajánlásokat a betegek 51%-ánál megváltoztatták. (Megjegyzés: Sok ilyen vizsgálat történik, többek között a széles körben elfogadott OncotypeDX-szel.) Kuijer A, et al. Impact of 70-gene signature use on adjuvant chemotherapy decisions in patients with estrogen receptor-positive early breast cancer: Results of a prospective cohort study. J Clin Oncol 2017;35(24): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):175.

10

11 GYÓGYSZERES KEZELÉS 177 A RELABÁLÓ EPITHELIALIS PETEFÉSZEKRÁKOK KEZELÉSE Treatment of the relapsed epithelial ovarian cancer Boér Katalin Szent Margit Kórház, Onkológia, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A petefészekrák a leggyakoribb nőgyógyászati daganat okozta halálozási ok, és a legtöbb betegség előrehaladott FIGO stádiumban kerül diagnosztizálásra. Az iniciális debulking műtét és az első vonalbeli paclitaxel/carboplatin kombinációs kemoterápia alkalmazásának ellenére, a betegek közel kétharmada relabál az első három évben. A petefészekrák kezelésére irányuló kutatások az utóbbi években elsősorban a fenntartó kezelésekre irányultak, a betegek progressziómentes időszakainak hoszszabbítása céljából. A relapszusok molekuláris biológiájának egyre jobb megértése az angiogenezis-gátló bevacizumab és kemoterápiák kombinációinak bevezetéséhez vezetett, melyek az iniciális, a fenntartó és a relabáló (platinaszenzitív és platinarezisztens) daganatok esetében egyaránt hatásosnak bizonyultak. Az utóbbi időben egy új fenntartó kezelés került alkalmazásra a mindennapi klinikai rutinban, a PARP-gátló olaparib monoterápia, mely a platinaszenzitív, relabáló, magas grádusú szerózus petefészekrákok kezelésében bizonyult hatásosnak. Az új terápiák bevezetésének ellenére azonban még számos tisztázatlan kérdés van a relabáló epithelialis petefészekrákok kezelésében. Jelen áttekintés célja a kiújuló, progrediáló petefészekrákok terápiás lehetőségeinek összefoglalása az evidenciák és az új terápiás modalitások tükrében. Kulcsszavak: relabáló petefészekrák, kemoterápia, fenntartó terápia, angiogenezis-gátlás, PARP-inhibitor SUMMARY Ovarian cancer remains the most lethal gynaecological cancer and most patients present with advanced FIGO stage disease. Despite optimal upfront surgery and the administration of front-line paclitaxel-carboplatin chemotherapy, approximately two-third of ovarian cancer patients will relapse in the first 3 years. In the last years, the goal in the treatment of ovarian cancer has shifted to maintenance therapy, trying to extend the progression free intervals of the patients. Remarkable advances in the knowledge of molecular biology of relapses led to the introduction the combination of antiangiogenic agent bevacizumab and chemotherapy, which showed to be effective in all phases of the disease, in first-line therapy, as maintenance therapy, and in platinum-sensitive and platinum-resistant recurrence as well. Very recently, a new maintenance therapy, olaparib monotherapy has been introduced into clinical practice to treat platinum-sensitive, relapsed, high-grade serous ovarian cancer. Despite progresses in this therapy, are still some areas of controversy on how to manage epithelial ovarian cancer relapses. The aim of this manuscript is to give an overview on the management of relapsed ovarian cancer in the context of new available therapeutic modalities. Key words: ovarian cancer relapse, chemotherapy, maintenance therapy, antiangiogenic therapy, PARP inhibitor A petefészekrák világszerte a második leggyakoribb nőgyógyászati daganat okozta halálozási ok, és a nőknél egyben a hetedik helyen áll a daganatos mortalitás tekintetében (1 3). Levelező szerző: Dr. Boér Katalin PhD, osztályvezető főorvos Szent Margit Kórház, Onkológia; 1032 Budapest Bécsi út 132. Telefon: +36 (1) /1292, +36 (30) , fax: +36 (1) katalin.boer@t-online.hu A petefészekrákok kb. 90%-a epithelialis carcinoma, de ide sorolják a petevezetékből kiinduló daganatokat, illetve a peritoneum primer carcinomáját is. A petefészek tipikusan a posztmenopauzában lévő nők betegsége, mely ritkán kerül felfedezésre korai stádiumban, a betegek csaknem 70%-át előrehaladott stádiumban diagnosztizálják. Sajnálatos módon, még optimális citoreduktív műtétet és adjuváns kemoterápiát követően is gyakoriak a relapszusok, a legtöbb betegség 1 3 éven belül recidivál (4). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

12 178 Gyógyszeres kezelés Adjuváns és iniciális szisztémás terápia Epithelialis petefészekrák esetében kuratív vagy citoreduktív céllal három esetben történhet műtét. Korai stádiumban (stádium IA, IB, IC) kuratív műtét végzése a cél, mely hysterectomiát és mindkét oldali Legfontosabb megállapítások A relabáló petefészekrák szisztémás kezelése kihívást jelent a mindennapi gyakorlatban, egyrészről a betegség he terogenitása, másrészről a változatos klinikai helyzetek miatt. A terápiaválasztásnál a tumorhoz, illetve a beteghez kapcso lódó tényezőket kell figyelembe venni, melyek közül a leg fontosabbak a platinamentes időszak hossza, a recidíva platinaérzékenysége, az előző terápia típusa (kemoterápia, angiogenezis-gátló), a korábbi terápiák okozta toxicitások, komorbiditások, illetve nem utolsósorban a beteg preferenciája. A szisztémás kezelést önmagában a CA125-emelkedés alap ján nem szükséges elkezdeni, a terápia bevezetése addig halasztható, amíg a képalkotó vizsgálatok (ultrahang, CT, MR vagy PET-CT) egyértelműen nem igazolják a recidívát. A másodlagos, illetve a további citoreduktív műtétek nem számítanak jelenleg standard eljárásnak, előnyük még nem pontosan tisztázott, mivel az erre vonatkozó adatok retrospektív analízisek eredményeiből származnak. Az viszont egyértelmű, hogy a recidíva miatt végzett debulking műtét túlélési előnnyel csak akkor jár, ha R0 reszekciót sikerül elérni. Az utóbbi években az új terápiás eljárásokat az angioge nezis- és a PARP-gátlás, illetve a fenntartó kezelések bevezetése jelentették. Az angiogenezis-gátló bevacizumab és a PARP-inhibitor olaparib alkalmazása jelentős áttörést hozott a petefészekrákok kezelésében, hiszen ezek adásával tovább hosszabbítható a betegek relapszusmentes időszaka és túlélése egyaránt. A bevacizumab és kemoterápiák kombinációi az iniciális, a fenntartó és a relabáló (platinaszenzitív és platinarezisztens) daganatok esetében egyaránt hatásosak. A PARP-gátló olaparib a platinaszenzitív, relabáló, BRCAmutációt (germinalis vagy szomatikus) hordozó magas grádusú szerózus epithelialis petefészek-, petevezetékvagy primer peritonealis carcinoma fenntartó kezelésére monoterápiában kerül jelenleg alkalmazásra. A petefészekrákok terápiájában az új szisztémás kezelések bevezetésének ellenére még vannak tisztázatlan kérdések. adnexectomiát jelent, megfelelő staging laparatomia mellett. Előrehaladottabb stádiumban (stádium II, III és IV) kerül sor a citoreduktív műtétre, optimális debulking végzésével. Az inoperábilis III/IV-es stádiumú esetekben neoadjuváns kemoterápiát követően történik a primer intervallum citoredukciós műtét (5). Kuratív vagy citoredukciós műtétet követően a betegek nagy része posztoperatív szisztémás kemoterápiában részesül, melyet elsősorban a paclitaxel és carboplatin kombinációja jelent. Stádium IA vagy IB, 1-es grádusú tumoroknál az obszerváció elfogadott, mivel ezekben az esetekben csak műtéti eljárással is a betegek ötéves túlélése 90%-nál magasabb. Magas grádusú IA és IB stádiumú daganatoknál, és az IC stádiumban a tumor grádusától függetlenül javasolt a posztoperatív kemoterápia. A szisztémás kemoterápiás ciklusok számának kérdése még nem teljesen eldöntött, ennek számát jelenleg elsősorban a betegség stádiumától teszik függővé. Korai stádiumú petefészekrákok esetében (stádium I) 3 6 széria kezelés javasolt. Erre vonatkozóan rendelkezésre állnak olyan adatok, melyek a 6 ciklus kemoterápia előnyeit támasztják alá, akár a korai stádiumú, de magas rizikójú petefészekrákok esetében is. Előrehaladottabb betegségben (stádium II IV) a 6 ciklus kemoterápia a széles körben elfogadott gyakorlat (6, 7). A hat szériánál több kemoterápiás ciklus előnyére jelenleg nincs evidencia (8, 9). Szisztémás kemoterápiaként a 6 ciklusban alkalmazott 3 heti paclitaxel (175 mg/m 2 ) és carboplatin (AUC 5-6) kombináció, vagy a dózis denz paclitaxel (80 mg/m 2 az 1., 8. és 15. napon) és carboplatin (háromhetente AUC 5-6) kombinációja, illetve a hetente alkalmazott paclitaxel és carboplatin kombináció (paclitaxel 60 mg/m 2, carboplatin AUC 2, 18 héten keresztül) javasolható. Bizonyított tény, hogy a dózis denz paclitaxel carboplatinnal együtt adva hatásosabb, mint a konvencionális háromheti adagolású paclitaxel és carboplatin kombináció, mind a progressziómentes túlélés (PFS) (28 hónap, illetve 17 hónap, p=0,0037), mind pedig a teljes túlélés (OS) (100,5 hónap, illetve 62,2 hónap; p=0,039) tekintetében. Fontos megjegyezni, hogy a dózis denz paclitaxel és a háromheti carboplatin kombináció esetében fokozódhat a toxicitás és irodalmi adatok szerint a betegek gyakrabban kérik a kezelés megszakítását is (10 12). Mindkét kemoterápiás szer (paclitaxel és carboplatin) heti adagolása a rosszabb performance státuszú vagy idősebb betegeknél javasolható a fázis III MITO-7 vizsgálat adatai alapján (13). Választási opció lehet még a docetaxel és carboplatin kombinációja, de ennek alkalmazása nem terjedt el Magyarországon. Ma már széles körben kerül alkalmazásra az angiogenezis-gátlás bevacizumabbal, mind az iniciális, mind pedig a fenntartó kezelésben a GOG 0218 és az ICON 7 klinikai vizsgálat eredményei KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

13 Boér K A relabáló epithelialis petefészekrákok kezelése 179 alapján. A törzskönyvezés alapjául szolgáló fázis III, randomizált GOG 0218 vizsgálatban a carboplatin és paclitaxel kemoterápia kiegészítése bevacizumabbal (15 mg/ttkg háromhetente) a medián PFS szignifikáns meghosszabbodását eredményezte (14,1 hónap, illetve 10,3 hónap, p<0,001) azoknál a betegeknél, akik kezdetben a kemoterápiával kombinációban (paclitaxel, carboplatin és bevacizumab legfeljebb hat ciklusban), majd fenntartó bevacizumab monoterápiával folytatva (összesen 15 hónapig) kapták az angiogenezis-gátló terápiát, a csak kemoterápiában részesülőkkel szemben (14, 15). A vizsgálat újabb analízise szerint, az ascites fennállása prediktív tényezője lehet a jobb terápiás válasznak. Asciteses betegeknél mind a PFS-ben, mind pedig az OS-ben szignifikáns előny mutatkozott a bevacizumabbal kiegészített kemoterápia esetén. Ezt a hatást a bevacizumab érpermeabilitást csökkentő hatásának tulajdonítják. A bevacizumab csökkentette az ascitest, és ezzel a hascsapolások számát is (16). A teljes túlélésben szignifikáns előny a GOG 0218 vizsgálatban a IV-es stádiumú betegeknél ( 7,8 hónap), míg az ICON 7-ben a magas kockázatú betegcsoportban jelentkezett ( 9,4 hónap). Magas kockázatú betegcsoport alatt a IV-es stádium mellett, a szuboptimálisan megoperált III-as stádiumú betegpopulációt értették. Összefoglalva, a mindennapi gyakorlatban a bevacizumab carboplatinnal és paclitaxellel kombinálva az előrehaladott stádiumú FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) IIIB, IIIC és IV. stádiumú epithelialis petefészek-, petevezetékvagy primer peritonealis carcinoma első vonalbeli kezelésében kerül alkalmazásra. Az intraperitonealis kemoterápiát (IP) elsősorban olyan III-as stádiumú tumorok esetében javasolják, ahol optimális citoreduktív műtét (<1 cm-es resi duális tumor) történt. Klinikai vizsgálatok adatai szerint az IP kemoterápia a III-as stádiumú petefészekrákban a túlélést 16 hónappal hosszabbította meg a standard intravénás kemoterápiával szemben (65,6 és 49,7 hónap, p=0,03). A jelenlegi, szélesebb körben javasolt IP kemoterápia, az intravénásan adott paclitaxel (135 mg/m órás infúzióban az 1. napon) és az intraperitonealisan alkalmazott cisplatin ( mg/m 2 a 2. napon), illetve paclitaxel (60 mg/m 2 a 8. napon) kombináció háromhetenkénti adagolásban, hat ciklusban. A kezelést a jó általános állapotú betegek tolerálják elsősorban. IP kemoterápiával eddig a leghosszabb túlélést Armstrong és munkatársai közölték, ahol az optimálisan megoperált III-as stádiumú petefészekrákos betegeknél az OS 65,6 hónap volt. Ebben a betegcsoportban azonban egy újabb vizsgálatban már 110 hónapos túlélésről is beszámoltak IP kemoterápiával (17 19). Az IP cisplatin és paclitaxel terápia adásával a BRCA1- mutációt hordozó petefészekrákos betegek túlélése is szignifikánsan megnövekedett (20). A relabáló petefészekrák kezelése Korai vagy késleltetett kezelés A relabáló epithelialis petefészekrák kezelésének egyik fontos gyakorlati kérdése, hogy az ismételt kezelést önmagában a CA125-emelkedés alapján el lehet-e kezdeni, vagy addig kell halasztani a terápia megkezdését, amíg a képalkotó vizsgálatok (ultrahang, CT, MR vagy PET-CT) egyértelműen igazolják a recidívát. Ebben a tekintetben az MRC OVO5/EORTC klinikai vizsgálat szolgáltat evidenciát, 1442 beteg adatának elemzése alapján. Az első vonalbeli kemoterápia után a betegeknél háromhavonta rendszeres CA125 marker ellenőrzés történt. Azokat a betegeket, akiknél két egymást követő alkalommal is magas értéket mutatott a CA125, két további csoportba sorolták. A betegek egyik része korai kezelésben részesült, míg a másik betegcsoportnál halasztott kezelést alkalmaztak a képalkotókkal kimutatott klinikai relapszus miatt. Hosszú utánkövetéssel (56,9 hónap) azt tapasztalták, hogy a CA125- emelkedés alapján alkalmazott korai terápia a túlélés (OS: 25,7 hónap, illetve 27,1 hónap, p=0,85) tekintetében nem volt előnyösebb a halasztott kezeléssel szemben. Ráadásul az életminőségi vizsgálatok sem támasztották alá a korai kezelés alkalmazását, mert ez a betegek életminőségének jelentős romlását eredményezte (12, 21). Mindezek alapján, az ismételt szisztémás kezelés a képalkotókkal igazolt relapszus esetén javasolható. A relapszusok műtéti reszekciója A másodlagos citoreduktív műtét nem számít jelenleg standard eljárásnak, előnye még nem pontosan tisztázott, mivel az erre vonatkozó adatok retrospektív analízisek eredményeiből származnak. Az viszont egyértelmű, hogy a recidíva miatt végzett debulking műtét túlélési előnnyel csak akkor jár, ha R0-reszekciót sikerül elérni. A DESKTOP I. klinikai vizsgálat adatai szerint relapszus esetén debulking műtétet elsősorban a jó általános állapotú betegeknél kell megfontolni, illetve azokban az esetekben, ahol a recidíva az iniciális terápia befejezését követő hat hónapon túl alakul ki, limitált a daganattömeg és nincs ascites. Ilyen tekintetben újabb evidenciákat szolgáltathat a folyamatban lévő DESKTOP III. randomizált, prospektív klinikai vizsgálat, melyben a recidívák műtéti reszekciójának szerepét vizsgálják (22, 23). A palliáció javítása érdekében végzett további műtétek szerepe még kevésbé világos. Nagyobb betegszámot érintő, multicentrikus, retrospektív analízis történt a harmadik debulking műtét szerepének tisztázása érdekében, recidiváló epithelialis petefészekrák esetében. Ennek eredménye szerint, jól megválasztott betegcsoportban a harmadik citoredukciónak is lehet létjogosultsága, ha a beavatkozás R0-hoz vezet (24). A hyperthermiás intraperitonealis kemoterápiát (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC) jelenleg KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

14 180 Gyógyszeres kezelés nem javasolják a petefészekrákok recidíváinak el látásában. Erre vonatkozóan ez idáig nem közöltek prospektív vizsgálati adatot. A relapszusok szisztémás gyógyszeres kezelése Az iniciális diagnózis idején végzett műtét és posztoperatív paclitaxel-carboplatin kemoterápia ellenére a betegek kb. 70%-ánál relapszus alakul ki az első három évben. A betegség prognózisa és a platinatartalmú kemoterápiára adott ismételt válasz az utolsó kemoterápiától eltelt progressziómentes időszak hosszától függ elsősorban. Relapszus esetén a szisztémás terápia megkezdésének egyik feltétele a recidíva platinaérzékenységének meghatározása. A műtét utáni szisztémás terápiára adott válasz alapján az epithelialis ovarium carcinomákat platinarefrakter (a platinatartalmú terápia alatt, vagy ennek befejezését követően egy hónapon belül alakul ki a progresszió), platinarezisztens (a platinatartalmú terápia befejezését követően hat hónapon belül alakul ki a progresszió), platinaszenzitív (a platinatartalmú terápia befejezését követően 12 hónapon túl alakul ki a progresszió) és platinára parciálisan szenzitív (a platinatartalmú terápia befejezését követően 6 12 hónapon belül alakul ki a progresszió) csoportokba sorolják. Minél hosszabb a platinamentes időszak, annál nagyobb valószínűséggel fog reagálni a tumor ismét a platinatartalmú kemoterápiára. A platinaérzékenység kritériumai a többszörösen recidiváló tumorok esetében is érvényesek. Meg kell jegyezni azonban, hogy a platinaérzékenység kategóriáit megfigyeléses vizsgálatokra alapozzák, és ezek csak a platinaérzékenység valószínűségét jelzik. A recidív epithelialis petefészekrák kezelésénél szem előtt kell tartani azt is, hogy a korábban alkalmazott szisztémás kemoterápia miatt gyakrabban alakulhat ki myeloszuppresszió és a hiperszenzitivitási reakciók rizikója is magasabb (4, 12). A relabáló petefészekrák szisztémás kezelése kihívást jelent a mindennapi gyakorlatban, egyrészről a be tegség heterogenitása, másrészről az igen változatos klinikai helyzetek miatt. A terápiaválasztásnál a tumorhoz, illetve a beteghez kapcsolódó tényezőket kell figyelembe venni, melyek közül a legfontosabbak a platinamentes időszak hossza, az előző terápia típusa (kemoterápia, angiogenezis-gátló), a korábbi terápiák óta fennálló toxicitások, komorbiditások és nem utolsósorban a beteg preferenciája (12). Platinamentes időszak >6 hónap Késői, hat hónapon túli relapszus esetén, de különösen 12 hónapon túl a carboplatint tartalmazó kombinációs terápia adása javasolt. A platinaszenzitív relabáló petefészekrákok kezelésében elfogadott kombinációkat a carboplatin/paclitaxel, a carboplatin/liposzomális doxorubicin, a carboplatin/heti paclitaxel, a carboplatin/ docetaxel, a carboplatin/gemcitabin vagy a cisplatin/ gemcitabin képezik. Klinikai vizsgálatok adatai szerint a kombinációban alkalmazott platinaterápiával hosszabb PFS és OS biztosítható a betegek számára a platina monoterápiával szemben (25). A carboplatin/paclitaxel, carboplatin/gemcitabin, illetve carboplatin/antraciklin kombinációk esetén javult a PFS, de OS előny egyedül a carboplatin/paclitaxel kombináció esetén mutatkozott (ICON 4/OVAR 2.2 klinikai vizsgálat). Hasonló eredményeket mutatott négy klinikai vizsgálat metaanalízise, mely szintén alátámasztotta a kombinációk előnyös voltát a teljes túlélés tekintetében (26). Mindezeken túl, a CALYPSO vizsgálatban kimutatták, hogy a carboplatin/liposzómás doxorubicin kombináció legalább olyan hatásosnak bizonyult a platinaszenzitív ovarium tumorban, mint a paclitaxel/carboplatin kombinációja a PFS tekintetében, ráadásul az előbbit a betegek jobban tolerálták mert az alopecia, a neuropathia, az arthralgia és a hiperszenzitivitási reakció incidenciája alacsonyabb volt (27). A platinaszenzitív relapszusok kezelésére több opció is rendelkezésre áll, így a carboplatin kemoterápiás partnerét a korábbi kemoterápia után esetlegesen fennmaradó mellékhatások függvényében kell megválasztani. A platinára parciálisan szenzitív tumorokban a trabektidin és L-doxorubicin kombinációja túlélési előnnyel jár az L-doxorubicin monoterápiával szemben, az OVA-301 vizsgálat alcsoport analízise szerint. Feltételezik, hogy ezzel a kombinációval megnyújtható a platinamentes időszak, és ezzel visszanyerhető a tumor platinaszenzitivitása is (28, 29). Platinamentes időszak <6 hónap Rosszabb prognózist jelent, ha a relapszus a platinaterápia alatt, vagy annak befejezését követően hat hónapon belül alakul ki. Mivel a platinarezisztens és platinarefrakter daganatok esetében rosszabb a prognózis, így a kemoterápia során az életminőség fenntartására és a tünetek kontrolljára kell elsősorban összpontosítani. Ennél a betegcsoportnál a klinikai vizsgálatok szerint monoterápia javasolt és a paclitaxel (heti vagy 3 heti adagolásban), a topotecan, az L-doxorubicin, a gemcitabin és az orálisan adott etopozid jelentik a kemoterápiás lehetőségeket. Fontos megjegyezni, hogy ezekkel a terápiákkal 20%-nál alacsonyabb válaszolási rátára, rövidebb medián PFS-re (3 4 hónap) és OS-re (9 12 hónap) lehet csak számítani. A kombinációk nem hoztak további klinikai előnyt a monoterápiával szemben, viszont gyakoribbak voltak a toxicitások. A nab-paclitaxel és oxaliplatin potenciálisan aktívak lehetnek bizonyos betegeknél. Platina- és taxánrezisztens esetekben hatásosnak bizonyult a capecitabin. Összefoglalva tehát a platinarefrakter és platinarezisztens epithelialis petefészekrákok kemoterápiájában jelenleg a szekvenciális monoterápiák alkalmazása jelenti a standard terápiás KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

15 Boér K A relabáló epithelialis petefészekrákok kezelése 181 eljárást. Hormonterápia (pl. tamoxifen, aromatázgátlók, megesztrol-acetát) olyan betegeknél opció, akiknek a tumora nem reagált a kemoterápiára vagy a beteg nem tolerálta a citotoxikus kezelést (30 37). Angiogenezis-gátlás bevacizumabbal Recidiváló epithelialis petefészekrák szisztémás terápiájában a bevacizumab hozzáadása a kemoterápiához a PFS meghosszabbodását eredményezte két fázis III, randomizált klinikai vizsgálatban (OCEAN és AURELIA). Az OCEAN vizsgálatba olyan platinaszenzitív, relabáló petefészekrákos betegeket vontak be, akik tumora az első vonalbeli kemoterápia után relabált és a platinamentes időszak hat hónapnál hosszabb volt. A betegek carboplatin (háromhetente AUC 4) és gemcitabin (1000 mg/m 2 az 1. és 8. napon, háromhetente) kemoterápiában részesültek, az egyik betegcsoportnál háromhetente 15 mg/m 2 bevacizumab adásával egészítették ki a kezelést, melyet progresszióig folytattak. A kemoterápiák száma 6 10 ciklus volt átlagosan, és a vizsgálatba bevont betegek korábban nem részesülhettek angiogenezis-gátló terápiában. Az OCEAN vizsgálat eredményei szerint azoknál a betegeknél, akiknél a kemoterápiát bevacizumab adásával egészítették ki, 21%-kal volt magasabb a válaszolási arány (ORR 78,5%, illetve 57,4%, p<0,0001) és a PFS is szignifikánsan meghosszabbodott (12,4 hónap, illetve 8,4 hónap, p<0,0001). A végleges túlélési adatok analízisében nem mutatkozott különbség az OS tekintetében a két kezelési csoport között (bevacizumab/kemoterápia: 33,6 hónap; kemoterápia: 32,9 hónap; p=0,65) (38 40). Mindezek alapján a bevacizumab carboplatinnal és gemcitabinnal kombinálva kerül alkalmazásra a platinaérzékeny epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában az első kiújulás kezelésére, azoknál a betegeknél, akik korábban nem részesültek angiogenezis-gátló terápiában (VEGF-inhibitor vagy VEGF-receptort célzó kezelésben). Az AURELIA vizsgálatban a bevacizumab és kemoterápia kombinációjának hatásosságát vizsgálták olyan relabáló, platinarezisztens petefészekrákban szenvedő betegeknél, akik betegségünkre korábban maximum csak két vonalban kaptak kemoterápiát. A bevacizumab kemoterápiás partnerét a liposzomális doxorubicin (40 mg/m 2 az 1. napon négyhetente), a heti paclitaxel (80 mg/m 2 az 1., 8., 15. és 22. napon négyhetente), vagy a topotecan (4 mg/m 2 az 1., 8. és 15. napon négyhetente vagy 1,25 mg/m 2, az 1 5. napon háromhetente) képezte ebben a vizsgálatban. A bevacizumab terápiát kéthetente 10 mg/kg vagy topotecannal háromhetente 15 mg/ kg dózisban alkalmazták progresszióig. A kemoterápia és bevacizumab kombinációja a PFS 3,3 hónapos meghosszabbodását eredményezte (6,7 hónap, illetve 3,4 hónap, p<0,001) a csak kemoterápiában részesülő betegekkel szemben. A teljes túlélés három hónappal volt hosszabb azoknál a betegeknél, akik angiogenezisgátló terápiában is részesültek (16,6 hónap, illetve 13,3 hónap, p<0,174) (41, 42). A mindennapi gyakorlatban a bevacizumab paclitaxellel, L-doxorubicinnel vagy topotecannal kombinálva kerül alkalmazásra kiújult, platinarezisztens epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában olyan betegeknél, akik korábban nem részesültek angiogenezis-gátlásban. PARP-gátlás A PARP (poly-adp-ribose polymerase) -inhibitorok megj elenése újabb terápiás modalitást jelent az epithelialis, recidiváló, platinaszenzitív petefészekrákok fenntartó kezelésében. A DNS-homológ rekombinációs repair mechanizmusában szerepet játszó gének funkcióvesztő mu tációinak kialakulása, különösen a BRCA1- és BRCA2-gének mutációi, platinaszenzitivitást, jobb teljes túlélést (OS) és a PARP-inhibitorokra is jobb válaszolási arányt jelentenek a petefészekrákos betegeknél. Sejtosztódáskor, a PARPfehérje PARP-inhibitorral történő gátlása esetén, az egyszálú DNS-törések nem kerülnek kijavításra, ez kettős szálú DNS-hibákhoz vezet, melyet az elégtelen homológ rekombinációs repair mechanizmus nem tud megszüntetni, és végeredményként bekövetkezik a daganatsejtek ún. szintetikus letalitása (43). Korábban már kimutatták, hogy a BRCA-mutáció jelenléte a kemoterápiára (platina, trabectidin/l-doxorubicin) adott válasz prediktív faktora. Ma már elmondható, hogy a BRCA-mutáció az első genetikai prediktív marker a targeted terápia szempontjából, hiszen a BRCA-mutációt hordozó petefészekdaganatok nagy valószínűséggel reagálni fognak a PARP-inhibitor kezelésre. Mivel a BRCA-mutációs esetek kb. 30%-ában nem lehet feltárni daganatra vonatkozó családi anamnézist, és a petefészekrákos betegek több mint 25%-a 65 évnél idősebb, a nemzetközi ajánlások szerint minden petefészekrákos betegnél komplett mutációs génanalízist kell végezni új generációs szekvenálással (next generation sequencing, NGS). A petefészekrákok kb. 20%-ában mutatható ki a BRCA1- vagy a BRCA2-gén germinalis vagy szomatikus mutációja, és az esetek 11%-ában a gének epigenetikai inaktivációjáról van szó (44 46). Mivel a homológ rekombinációs repair mechanizmusban a BRCA-géneken túl más gének is szerepet játszanak, így ezek mutációi miatt a petefészekrákos betegek legalább 50%-ánál homológ rekombinációs deficiencia (HRD) áll fenn, ezt hívják BRCA-ness szindrómának. Ez a fenotípus gyakrabban bár, de nem kizárólag a platinaszenzitív, relabáló petefészekrákban fordul elő (47). Több PARP-inhibitor került kifejlesztésre, és ezeket különböző terápiás szituációkban vizsgálták, illetve vizsgálnak még folyamatosan az optimális PARPgátlás meghatározása céljából a petefészekrákos betegek kezelésében. A PARP-inhibitorok első képviselője, az olaparib már bevezetésre került a mindennapi gyakorlatba, az EMA (European Medicine Agency) 2014-ben törzskönyvezte relabáló, BRCA-mutációt KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

16 182 Gyógyszeres kezelés hordozó (germinalis és/vagy szomatikus) high grade szerózus epithelialis ovarium, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma fenntartó kezelésére monoterápiában olyan beteg kezelésére, akiknél teljes vagy részleges remisszió alakul ki a platinaalapú kemoterápiára (48). Az olaparib egy orálisan adható PARP-inhibitor, mely a PARP-1, PARP-2 és PARP-3 enzimek aktivitását gátolja, és klinikai aktivitása elsősorban a BRCA1- és BRCA2-mutációt hordozó tumorokban jelentős. Az olaparib a PARP-enzim gátlásán keresztül blokkolja a bázis excíziós repair mechanizmust, leállítva a DNS replikációt, és ezáltal a DNS kettős szálú töréseinek a halmozódását idézi elő. Ma már vannak adatok arra vonatkozóan is, hogy az olaparib a homológ rekombinációs repair útvonalak elégtelen működése esetén is hatásos lehet. Az olaparib hatásosságát II. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (19. vizsgálat) bizonyították platinaszenzitív, relabáló petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban az olaparibot olyan esetekben alkalmazták, ahol a daganat két vagy ennél több platinatartalmú kezelésre reagált, azaz komplett remisszió (CR) vagy parciális remisszió (PR) alakult ki a citotoxikus kemoterápiára. A klinikai választ a RECIST (szolid tumoros betegek válaszadását értékelő kritériumok) szerint és/vagy a CA-125 szintjének csökkenésével igazolták, mely utóbbinak legalább 50%-os csökkenést kellett mutatnia az utolsó, kezelés előtti szinthez képest. A mindennapi gyakorlat szempontjából fontos megjegyezni, hogy csak olyan platinaszenzitív, relabáló betegek részesülhettek az olaparib kezelésben, akik tumora az utolsó platinatartalmú kemoterápiára reagált, és a betegség több mint hat hónappal a korábbi, utolsó előtti, platinaalapú kemoterápia befejezése után recidivált (49). A 19-es vizsgálat eredményei szerint az olaparib fenntartó kezelésben részesülő betegeknél a PFS statisztikailag szignifikánsan meghosszabbodott a placebóhoz képest (8,4 hónap, illetve 4,8 hónap, HR: 0,35; CI 0,25 0,49, p<0,00001). A vizsgálat megkezdésekor a BRCA-státusz csak a betegek 30%-ánál volt ismert, de utólag alcsoport analízist végeztek a BRCA-státusz alapján. Mint várható volt, a klinikai hatás a BRCA-mutációt hordozó ovariumcarcinomás betegeknél kifejezettebb volt, ezekben az esetekben a PFS-elő ny 6,9 hónappal hosszabbra adódott a placebóhoz képest (medián: 11,2 hónap vs. 4,3 hónap, HR: 0,18; 95%-os; p<0,00001). Kisebb mértékű ugyan, de szignifikáns PFS-előny mutatkozott a BRCA vad típusú daganatok esetében is (7,4 hónap, illetve 5,5 hónap; HR 0,54; p=0,0075). Az OS-ben nem látszott szignifikáns különbség a két kezelési kar között. Az olaparib kezelést a betegek jól tolerálták, a leggyakoribb mellékhatásokat a hematológiai (anaemia és leukopenia), a gastrointestinalis (hányinger, hányás, hasi fájdalom) toxicitások képezték az asthenia és fáradékonyság mellett (50 51). Két, folyamatban lévő fázis III., randomizált, multicentrikus vizsgálatban (SOLO1 és SOLO2) értékelik tovább a fenntartó olaparib terápia hatásosságát és biztonságosságát magas grádusú epithelialis petefészekrákban. A SOLO1-ben újonnan diagnosztizált petefészekrákos betegeket kezelnek, akik tumora reagált az első vonalbeli platinatartalmú kemoterápiára, míg a SOLO2-ben relabáló eseteket vontak be, akik legalább két vonalbeli kemoterápiában részesültek az olaparib megkezdése előtt. Előre vetíthető, hogy a gyógyszer indikációs körének bővülése is várható a későbbiekben, hiszen a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok eddigi eredményei azt is mutatják, hogy az olaparib fenntartó adása BRCA vad típusú epithelialis petefészekrákok esetében is a betegek előnyére válik. Egyéb PARP-gátlókkal is vannak folyamatban klinikai vizsgálatok. Első vonalbeli kemoterápia után mint fenntartó kezelést tesztelték a veliparibot, relabáló esetekben a rucaparibot és niraparibot, míg az olaparibot erősen előkezelt betegek esetében is vizsgálták. A rucaparib FDA-befogadást kapott 2016 végén BRCAmutációt hordozó, relabáló epithelialis petefészekrák kezelésében. A rucaparibbal végzett ARIEL2 fázis II. klinikai vizsgálatban összefüggést találtak a HRD score (magas/alacsony) és terápiás hatás között, de érdekes módon a magas HRD score esetén a terápiás hatás nem volt olyan kifejezett, mint a BRCA mutációt hordozóknál (52) őszén közölték egy, a niraparibbal végzett fázis III. klinikai vizsgálat eredményét, melyben a niraparib hatásosságát vizsgálták fenntartó terápiaként a relabáló, platinaszenzitív petefészekrák kezelésében. A vizsgálatban a PFS szignifikánsan hosszabb volt a PARP-inhibitor terápiánál (BRCA germinalis mutáció: 21 hónap, illetve 5,5 hónap, BRCA vad típus: 12,9 hónap, illetve 3,8 hónap, ahol HRD állt fenn, BRCA vad típusú teljes populációban: 9,3 hónap, illetve 3,9 hónap, p<0,001). Kimutatták, hogy a niraparib hatásos volt, a BRCA-és a HRD-státusztól függetlenül is (53). A jelenlegi adatok szerint, a petefészekrák kezelésében alkalmazott PARP-inhibitorok klinikai hatásosságában és toxicitásában alig vannak különbségek. Mára már világossá vált, hogy a PARP-gátlók nem csak a BRCA-mutációt hordozó petefészekrákos betegeknél hatásosak. A klinikai vizsgálatokban olyan biomarkereket is próbáltak kimutatni, melyek segíthetik a megfelelő betegszelekciót, fókuszálva a HRD tumorokra, keresvén az olyan molekuláris mintázatot, mely alapján előre vetíthető a PARP-gátló iránti érzékenység vagy a HRD meghatározása, illetve a HRD score kidolgozása (54). Az 1. táblázat a relabáló petefészekrák szisztémás kezelési lehetőségeit tünteti fel a platinamentes időszak függvényében (55). A PARP-inhibitorok és egyéb célzott terápiák (angiogenezis-, immunellenőrzőpont-, PI3K/AKT-, WEE- 1- és ATR-útvonal-gátlók) kombinációinak vizsgálata kiterjedt klinikai programokban zajlik. Mindezek célja KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

17 Boér K A relabáló epithelialis petefészekrákok kezelése táblázat. Szisztémás terápiás lehetőségek relabáló petefészekrákban BRCA-mutáció Platinamentes időszak >6 hónap BRCA-mutáció nincs Platinamentes időszak <6 hónap Korábban nem volt bevacizumab terápia Korábban nem volt bevacizumab terápia Korábban nem volt bevacizumab terápia Carboplatin+paclitaxel vagy gemcitabin és olaparib fenntartó terápia (IA evidencia) Carboplatin+gemcitabin+bevacizumab (IA evidencia) Platinakombináció (IA evidencia) Liposzómás doxorubicin+trabektedin* (IB evidencia) Carboplatin+gemcitabin+bevacizumab (IA evidencia) Carboplatin+paclitaxel vagy gemcitabin és olaparib fenntartó terápia (IA evidencia) Liposzómás doxorubicin+trabektedin* (IB evidencia) Monoterápia (heti paclitaxel, liposzómás doxorubicin vagy topotecan)+bevacizumab (IA evidencia) Monoterápia (heti paclitaxel, liposzómás doxorubicin, topotecan) vagy gemcitabin (IA evidencia) Korábban volt bevacizumab terápia Korábban volt bevacizumab terápia Korábban volt bevacizumab terápia Platinakombináció és olaparib fenntartó terápia (IA evidencia) Platinakombináció (IA evidencia) Liposzómás doxorubicin+trabektedin* (IB evidencia) *Ha platina ellenjavallt Platinakombináció (IA evidencia) Liposzómális doxorubicin+trabektedin* (IB evidencia) Monoterápia (heti paclitaxel, liposzómás doxorubicin, topotecan) vagy gemcitabin (IA evidencia) a PARP-inhibitorok rezisztenciájának tisztázása, illetve annak áttörése lenne. Jövőbeli lehetséges célzott terápiák Az angiogenezis-gátlás tekintetében pazopanib és cediranib terápiával állnak rendelkezésre eredmények a relabáló petefészekrákok kezelésében. A pazopanib fázis II. és III. klinikai vizsgálatban bizonyult hatásosnak fenntartó monoterápiaként adva, amely mellett a PFS 5,6 hónappal nőtt, de csak fokozott toxicitások árán. Erre és az OS előny hiányára hivatkozva a forgalmazó viszszavonta a pazopanib EMA törzskönyvezési kérelmét a petefészekrák fenntartó kezelésében. A VEGF-receptor 1, 2, 3-at gátló cediranib egy fázis II. klinikai vizsgálatban a PFS jelentős javulását eredményezte (5,2 hónapos előnnyel). A fázis III. ICON6 vizsgálatban a cediranib- és platinabázisú kemoterápia kombinációjának hatására az OS szignifikáns nőtt, ennek ellenére a törzskönyvezési kérelmet a gyártó ebben az esetben is visszavonta. A cediranib és olaparib kombinációja relabáló platinaszenzitív petefészekrákban bizonyult hatásosnak, e kombináció vizsgálata fázis III. program keretén belül zajlik jelenleg is. Egyéb TKI-kat is vizsgáltak a relabáló petefészekrák kezelésében (mint pl. sunitinib, sorafenib, imatinib és vandetanib), szerény eredményekkel. Az ún. VEGF-trap, az aflibercept fázis II-ben platinarezisztens petefészekrák esetében szerény eredményeket hozott, kb. csak 12%-os remissziós rátát eredményezve. A tripla angiokináz-inhibitor nintedanibbal mely számos ponton gátolja az angiogenezist is történt vizsgálat a relabáló petefészekrák fenntartó kezelésében. E szer esetében a toxicitások, így a hasmenés, hányinger, hányás és hepatotoxicitás limitáló tényezőnek bizonyultak. A trebananib, mint peptid antitest, az angiopoietin-receptor1 és -2 (Ang1 és Ang2) és ligandjuk (Tie 2) közötti interakciót gátolja. A trebananibbel kiterjedt klinikai vizsgálatok vannak folyamatban. TRINOVA-1 fázis III. vizsgálatban a trebananib és paclitaxel kombinációja a PFS jelentős javulását, az OS szerényebb, de szignifikáns meghosszabbodást eredményezte. A TRINOVA-2 studyban a trebananib és liposzomális doxorubicin kombinációját vizsgálják relabáló petefészekrákban, míg a TRINOVA-3 vizsgálatban a trebananib/paclitaxel/ carboplatin kombinációját tesztelik az epithelialis petefészekrák első vonalbeli kezelésében. Az integrin inhibitor monoklonális antitest, volociximab és liposzomális doxorubicin kombinációja nem hozta meg a várt terápiás eredményt. Kiterjedt klinikai programban zajlik továbbá a PI3K/AKT/mTOR-gátló (pl. temsirolimus), a HER2-gátló (pl. pertuzumab), a WEE1 tirozin-kináz-inhibitor, az immunterápiák (pl. ipilimumab, nivolumab), a CA125 antigén ellenes antitest (abagovomab), valamint vakcinák és adoptív T-sejt terápiák tesztelése is az epithelialis petefészekrákok kezelésében (56). Irodalom 1. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2014;64: Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in Eur J Cancer 2013;49: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

18 184 Gyógyszeres kezelés 3. GLOBOCAN statistics (accessed March, 2017). 4. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24(suppl6):vi Fleming GF, Seidman J, Lengyel E. Epithelial ovarian cancer. In: Barakat RR, Markman M, Randall ME, eds. Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; p Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322: Cristea M, Han E, Salmon L, Morgan RJ. Practical considerations in ovarian cancer chemotherapy. Ther Adv Med Oncol 2010;2: Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;102: Chan JK, Tian C, Fleming GF, et al. The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010;116: Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374: Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, et al. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol 2013;14: NCCN Guidelines Version Ovarian Cancer (accessed March, 2017). 13. Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15: Burger RA, Brady MF, Bookman MA. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365(26): Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16(8): Ferriss JS, Java JJ, Bookman MA, et al. Ascites predicts treatment benefit of bevacizumab in front-line therapy of advanced epithelial ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers: an NRG Oncology/GOG study. Gynecol Oncol 2015;139: Hess LM, Benham-Hutchins M, Herzog TJ, et al. A metaanalysis of the efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2007;17: Landrum LM, Java J, Mathews CA, et al. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer treated with intraperitoneal chemotherapy: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2013;130: Tewari D, Java JJ, Salani R, et al. Long-term survival advantage and prognostic factors associated with intraperitoneal chemotherapy treatment in advanced ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2015;33: Lesnock JL, Darcy KM, Tian C, et al. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study. Br J Cancer 2013;108: Rustin G, van der Burg M, Griffin C, et al. Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer. Lancet 2011;3(77): Harter P, Hahmann M, Lueck HJ, et al. Surgery for recurrent ovarian cancer: role of peritoneal carcinomatosis: exploratory analysis of the DESKTOP I Trial about risk factors, surgical implications, and prognostic value of peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2009;16(5): Zang RY, Harter P, Chi DS, et al. Predictors of survival in patients with recurrent ovarian cancer undergoing secondary cytoreductive surgery based on the pooled analysis of an international collaborative cohort. Br J Cancer 2011;105: Fotopoulou C, Zang R, Gultekin M, et al. Value of tertiary cytoreductive surgery in epithelial ovarian cancer: an international multicenter evaluation. Ann Surg Oncol 2013;20: Raja FA, Counsell N, Colombo N, et al. Platinum combination chemotherapy versus platinum monotherapy in platinumsensitive recurrent ovarian cancer: a meta- analysis of randomised trials using individual patients data (IPD). Ann Oncol 2012;23:abstr982P. 26. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinumbased chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361: Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010;28: Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;28: Poveda A, Vergote I, Tjulandin S, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially platinum- sensitive (platinum-free interval 6 12 months) subpopulation of OVA-301phase III randomized trial. Ann Oncol 2011;22: Elit L, Hirte H. Palliative systemic therapy for women with recurrent epithelial ovarian cancer: current options. Onco Targets Ther 2013;6: Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95: Ferrandina G, Ludovisi M, Lorusso D, et al. Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2008;26: Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25: Markman M. Pegylated liposomal doxorubicin: appraisal of its current role in the management of epithelial ovarian cancer. Cancer Manag Res 2011;3: Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinumsensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16: Wolf JK, Bodurka DC, Verschraegen C, et al. A phase II trial of oral capecitabine in patients with platinum and taxane refractory ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer. Gynecol Oncol 2006;102: Yokoyama Y, Mizunuma H. Recurrent epithelial ovarian cancer and hormone therapy. World J Clin Cases 2013;1: Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinumsensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

19 Boér K A relabáló epithelialis petefészekrákok kezelése Aghajanian C, Goff B, Nycum LR, et al. Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2015;139: Colemana RL, Bradya MF, Herzogc TJ, et al. A phase III randomized controlled clinical trial of carboplatin and paclitaxel alone or in combination with bevacizumab followed by bevacizumab and secondary cytoreductive surgery in platinumsensitive, recurrent ovarian, peritoneal primary and fallopian tube cancer. Presented at: Society of Gynecologic Oncology s Annual Meeting on Women s Cancer 2015; March 28 31, 2015; Chicago, IL. Abstract Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32: Stockler MR, Hilpert F, Friedlander M, et al. Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizumab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2014;32: Liu JF, Konstantinopoulos PA, Matulonis UA. PARP inhibitors in ovarian cancer: current status and future promise. Gynecol Oncol 2014;133(2): Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012;30: Daniels MS, Babb SA, King RH, et al. Underestimation of risk of a BRCA1 or BRCA2 mutation in women with high-grade serous ovarian cancer by BRCAPRO: a multi-institution study. J Clin Oncol 2014;32: Moschetta M, George A, Kaye SB, et al. BRCA somatic mutations and epigenetic BRCA modifications in serous ovarian cancer. Ann Oncol 2016;27: Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer 2016;16: Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366: Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15: Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015;33: Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: An updated analysis from a Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(11): Kristeleit R, Swisher E, Oza A, et al. Final results of ARIEL2 (Part 1): a phase 2 trial to prospectively identify ovarian cancer (OC) responders to rucaparib using tumor genetic analysis. Eur Cancer Congr 2016;5(1):s Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. The ENGOT-OV16/ NOVA Investigators Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 2016;375: Papa A, Caruso D, Strudel M, et al. Update on Poly-ADP-ribose polymerase inhibition for ovarian cancer treatment. J Transl Med 2016;14: Santaballa A, Barretina P, Casado A, et al. SEOM Clinical Guideline in ovarian cancer (2016). Clin Transl Oncol 2016;18: Giornelli HG. Management of relapsed ovarian cancer: a review. SpringerPlus 2016;5:1197. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

20

21

22

23 GYÓGYSZERES KEZELÉS 189 A MELANOMA CÉLZOTT GYÓGYSZERES KEZELÉSE Targeted therapy in melanoma Emri Gabriella Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Bőrgyógyászati Tanszék, Debrecen ÖSSZEFOGLALÓ A melanoma gyakorisága napjainkban is növekszik, és bár többségben van a felismert daganatok között a vékony tumorvastagsággal jellemezhető melanoma, a metasztatikus esetek száma is nő. Metasztatikus és/vagy irreszekábilis melanoma szisztémás kezelésére napjainkban a molekuláris patológiai vizsgálati lelet függvényében célzott molekuláris gátlók vagy immunterápia első vonalban választhatók. A célzott gyógyszeres kezelés gyorsan kialakuló tumortömeg-csökkenést eredményez az esetek nagy részében, de a gyógyszer-rezisztencia miatt nagyarányú a hatásvesztés is. Célzott molekuláris inhibitorok és immunterápia megfelelő sorrendben történő alkalmazásától és/vagy kombinálásától a metasztatikus betegség prognózisának további javulása várható. Kulcsszavak: melanoma, célzott molekuláris inhibitor, adverz események, gyógyszer-rezisztencia SUMMARY The incidence of melanoma is increasing, and although most of the melanomas are diagnosed at low tumour thickness, the number of metastatic cases is also increasing. In systemic treatment of metastatic and/or unresectable melanoma, targeted molecular inhibitor or immunotherapy can be used as first-line option depending on molecular pathological report. Targeted treatment results in rapid decrease of tumour burden in high percentage of cases; however, the loss of effect is also frequent due to acquired drug resistance. Further improvement on prognosis of metastatic disease is expected from proper sequencing and/or combination of targeted and immunotherapy. Key words: melanoma, targeted molecular inhibitor, adverse events, drug resistance Levelező szerző: Dr. Emri Gabriella, egyetemi adjunktus Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Bőrgyógyászati Tanszék; 4032 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Telefon: +36 (52) , fax: +36 (52) gemri@med.unideb.hu Támogatás: OTKA K120206; GINOP A melanoma a bőr, jóval ritkábban az uvea, nyálkahártya, központi idegrendszer melanocytáiból kiinduló malignus daganat. A bőrre lokalizált melanoma korra standardizált incidenciája Magyarországon 9,1: (EUCAN 2012). Bár a bőr melanomái relatív könnyen hozzáférhető helyen (szem előtt) alakulnak ki, mégis sokszor későn kerülnek felismerésre: egyrészt, mert korai stádiumban a diagnózis dermatoszkópos jártasságot igényel, másrészt, mert a sürgős bőrgyógyászati vizsgálatot igénylő gyanús anyajegy kiszűrése nagyban függ az átlagemberek tájékozottságától, a hozzátartozók, háziorvos, más társszakmák képviselőinek éberségétől, az uvealis, illetve a nyálkahártya-melanoma pedig gyakran csak későn okoz panaszt. Okkult melanoma esetek is léteznek, amikor metasztázis szövettani vizsgálatából derül ki a melanoma diagnózis, a primer tumor nem található meg; ezen esetek prognózisa annak a stádiumnak a prognózisával egyezik meg, melybe a staging vizsgálatok eredménye alapján sorolható. A daganatok többsége a felszínesen terjedő típusba tartozik és 1 mm-nél vékonyabb. Ezekben az esetekben a primer tumor műtéti eltávolítását követően nagyon kis valószínűséggel (<5%) jelentkezik áttét. Ha azonban a daganat vastagsága meghaladja a 4 mm-t, főként ha exulcerált, több mint 40%-os valószínűséggel áttétet okoz a regionális nyirokcsomóban, ami mellett az esetek több mint 50%-ában távoli áttét megjelenésével is számolni kell. A primer melanoma, nyirokcsomó-metasztázis, valamint oligometasztatikus betegségben a távoli áttét kezelése is sebészi (1, 2). Az uvealis melanomában megfelelő kritériumok megválasztása esetén a sebészi eltávolítás helyett kedvezőbb a beteg számára a 106 Ru-izotóp-kezelés vagy protonterápia. Irreszekábilis esetekben szisztémás és/ vagy lokális kezeléssel igyekszünk a beteg jó életminőségben töltött életéveit meghosszabbítani. A lokális KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

24 190 Gyógyszeres kezelés kezelés leggyakrabban radioterápia (az új technikák bevezetésével az indikációk köre egyre bővül), emellett (sub)cutan áttétek esetén lehet elektrokemoterápia (1, 2). Magyarországon jelenleg a napi gyakorlat számára még nem elérhető az in tranzit, valamint nyirokcsomóáttétbe adható onkolitikus vírus. Szisztémás kezelések között a kemoterápia (általában dacarbazin alapú), amelyet öt éve még az egyetlen lehetőségként tudtunk megajánlani betegeinknek, mára, ha csak lehetőség van rá, többedvonalban jön szóba. Ehelyett az immunellenőrzőpont-gátló monoklonális antitestek, illetve a célzott gyógyszeres kezelés az elsőnek választandó terápia (3, 4). Előrebocsátandó, hogy vannak esetek, pl. uvealis melanoma, ahol sem immunterápiával, sem célzott kezeléssel nem sikerült eddig a kemoterápia hatásosságát felülmúlni, vagy a nem BRAFV600-mutációt hordozó, kiterjedt áttétes betegség, ahol a kezelőorvosnak nem marad sok választása, ha klinikai vizsgálat nem elérhető (5). Ugyanakkor sok beteg számára ma már többéves tünetmentesség esélyét tudjuk megadni az új terápiás lehetőségekkel, így a célzott kezelésekkel is. A melanoma genetikai hátterének főbb aspektusai Sem a naevusok, sem a melanomák nem jelentenek homogén betegségcsoportot (6). A The Cancer Genome Atlas a vezető génmutációk szerint négy melanomaalcsoportot definiált: BRAF-mutáns (52%), RAS-mutáns (28%), NF1-mutáns (14%) és egyéb génekre (pl. KIT, GNA11, GNAQ stb.) mutáns (6%) melanomákat (7). A leggyakrabban mutáció által érintett gének tehát a mitogén-aktivált proteinkináz (MAPK) jelátviteli útvonalaktivitásáért felelősek, ami egyik fő szabályozója a sejtproliferációnak, -differenciációnak és sejttúlélésnek Legfontosabb megállapítások BRAF-mutáns melanomában a BRAF-inhibitor hatékonyabb, mint a MEK-inhibitor, a két gyógyszer kombinációjának hatásossága ugyanakkor meghaladja a BRAF-inhibitor monoterápia hatásosságát. Az adverz események gyakoriak, mely miatt dózisredukció válhat szükségessé. Az NRAS-mutáns melanoma célzott gyógyszeres kezelése napjainkban klinikai vizsgálaton kívül még nem elérhető, ezért, mint BRAF vad típusú betegséget, lehetőség szerint immunonkológiai készítményekkel kezeljük. A jövőben a MEK-inhibitor CDK4/6-inhibitorral vagy anti-pd-1/anti- PD-L1 terápiával történő kombinációja jelenthet előrelépést. Acralis, nyálkahártyára lokalizálódó, valamint krónikus napfény-expozícióhoz kapcsolt melanoma esetén jön szóba a KIT aktiváló génmutációk vizsgálata, és ilyen mutáció igazolásakor KIT-inhibitor off-label alkalmazása. (1. ábra) (8, 9). Ha az időtényezőt is figyelembe vesszük a daganat keletkezésben, ezek a vezető génmutációk valószínűleg nem önmagukban okoznak melanomát, minthogy jelen vannak a naevusokban is, de ők az iniciáló onkogén események (6). A BRAF-inhibitorok sikere a metasztatikus melanoma kezelésében rávilágít ezen onkogének fontosságára a daganat fenntartásában, és továbbra is fő célpontjai a terápiafejlesztésnek (9) ben további adatokat közöltek a bőr, nyálkahártya, acralis melanoma altípusok genetikai hátteréről, és a melanomákban fellelhető genommutációs mintázatokról (10). Ez a vizsgálat megerősítette az ultraibolya sugárzás okozta igen nagyszámú mutáció jelenlétét a bőrre lokalizált melanomákban, míg ettől eltérő mutációs mintázatot tárt fel a nyálkahártya- és acralis melanomák esetében (10). Felhívta a figyelmet a nagyszámú, nem kódoló szekvenciát érintő mutációra, aminek biológiai jelentőségét még alig ismerjük. A bőrre lokalizált melanomákban a BRAF-, NRAS-, CDKN2A- és TP53-génmutációk, acralis melanomákban a BRAF-, NRAS- és NF1-génmutációk, míg mucosalis melanomákban az SF3B1-génmutáció gyakori előfordulását írták le (10). Minden melanomában gyakran fordul elő a TERT-gén promoter régió mutációja, de ez nem feltétlenül korrelál a nagyobb telomerhosszúsággal (10). Az invazív melanoma kialakulásában az iniciáló onkogén esemény mellett fontos patogenetikai szerepet töltenek be a tumorszuppresszor gének (pl. CDKN2A, TP53, PTEN, BAP1) funkcióvesztő mutációi, ezek közül némelyek, mint pl. a CDKN2A- és a BAP1-mutációk jelen lehetnek csíravonalbeli eltérésként és hajlamosítanak nagyszámú naevus és/vagy melanoma kialakulására (6). A daganat progressziója során megjelenő további funkciónyerő és funkcióvesztő mutációk, genominstabilitás-fokozódás, fenotípusbeli változások nagyon eltérő biológiai viselkedésű melanomákhoz vezetnek, valamint hatással vannak a célzott terápiás gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulására is (3, 11, 12). BRAF-mutáns melanoma A jelenlegi klinikai gyakorlat szempontjából a BRAFmutáció meghatározásának (Cobas 4800, THxID, Sanger szekvenálás) van döntést befolyásoló hatása (1, 2). A BRAFV600E-mutáció fordul elő a mutáns esetek 74 86%-ában, ritkább a BRAFV600K- (10 30%), BRAFV600M/D/R-mutáció (3 5%) (3). A jelenlegi BRAF/ MEK-inhibitorokat a V600E/K-mutáns melanomák kezelésére törzskönyvezték, esetközlések alapján az inhibitor hatásos lehet a többi említett géneltérés esetén is (3). További BRAF-géneltérések lehetnek a missense mutációk más pozícióban (exon 11, exon 15) vagy transzlokáció (fúziós fehérje), mely esetekben a MEK-inhibitorok jöhetnek szóba a terápiában (3). Az első két, szignifikáns klinikai aktivitást mutató, V600-mutáns BRAF tirozin-kináz-gátló szelektív inhibitor a vemurafenib és a dabrafenib voltak (3, 13). A KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

25 Emri G A melanoma célzott gyógyszeres kezelése ábra. Melanoma célzott gyógyszeres kezelése szempontjából legfőbb onkogén útvonalak (Ingenuity Pathway Analysis, Qiagen) A leggyakoribb onkogén események melanomában a BRAF- és NRAS-génmutációk, melyek a mitogénaktivált proteinkináz útvonal aktivációját eredményezik, akárcsak a receptor tirozin-kináz (RTK) génekben (pl. KIT) bekövetkező génmutációk. A tumorszuppreszszor gének, mint pl. a CDKN2A (p16ink4 révén részt vesz a ciklindependens-kináz [CDK4], valamint a p14arf révén a p53-útvonal szabályozásában is), illetve a PTEN (a foszfatidil-inozitol-3-kináz [PI3K] útvonal negatív szabályozója) mutációi és az onkogén mutációk együttműködése fontos szerepet tölt be a melanoma patogenezis során. kezelés során tapasztalt klinikai válasz gyors, hatásosság esetén már két hét alatt a tumorok kisebbedése, az általános állapot szignifikáns javulása észlelhető. Fázis III. vizsgálatok tanúsága szerint mind a vemurafenib, mind a dabrafenib kezelés tumorremissziót indukál (objektív válaszráta, ORR) a betegek felénél, a medián progressziómentes túlélést (PFS) pedig 5,1 6,9 hónapra növeli, szemben a dacarbazin kezelés mellett tapasztalt 5%-os válaszrátával, illetve 1,6 2,7 hónap medián PFSsel (3). A BRIM-3 vizsgálatban (n=675) a kezelés elkezdését követően hat hónappal a vemurafenibbel kezelt betegek 84%-a volt életben, míg a dacarbazinnal kezelt betegeknek csak 64%-a (14). Gyakori mellékhatások az arthralgia, bőrkiütés, alopecia, fáradtság, hyperkeratosis, fejfájás, emellett vemurafenib kezelésnél gyakori a fényérzékenység, míg dabrafenib kezelésnél a pyrexia (14 16). A BRAF-mutációt nem hordozó sejtekben a BRAF-inhibitorok paradox MAPK-útvonalaktivációt eredményeznek, ami magyarázza a megjelenő számos bőr adverz eseményt, azon kívül a bőrlaphámrákok, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

26 192 Gyógyszeres kezelés 1. táblázat. BRAF-mutáns melanoma kezelésében alkalmazott gyógyszerek okozta gyakori adverz események dabrafenib dabrafenib+trametinib vemurafenib vemurafenib +cobimetinib Dózis mg/d dabrafenib mg/d trametinib 1 2 mg/d Nagyon gyakori mellékhatások Monitorizálást igénylő mellékhatások Dózisredukció hyperkeratosis (37%) fejfájás (32%) pyrexia (28%) arthralgia (27%) bőr papilloma (27%) alopecia (22%) palmoplantaris erythrodysaesthesia (20%) pyrexia (54%) hányinger (35%) bőrkiütés (32%) hidegrázás (31%) hasmenés (31%) fejfájás (30%) hányás (27%) hypertensio (26%) arthralgia (25%) perifériás oedema (21%) köhögés (20%) bőr laphámrák, keratoacanthoma (dózismódosítás nem szükséges) (3% kombinációs kezelésnél versus 10% monoterápiánál) nem bőr malignus tumor (RAS-mutáció kapcsolt, gyógyszerelhagyás szükséges) (1,4% versus 2,8%) pyrexia (54% versus 28%) hyperglycaemia (60% versus 50%) vérzés (19% versus 15%) cardiomyopathia (6% versus 2,9%) uveitis (2% versus 1%) bőrkiütés haemolyticus anaemia (glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz deficiencia) trametinibhez kapcsolható: vénás thromboembolismus (2,8%) interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis (1%) oculotoxicitás (retina véna occlusio, retina pigmentepithel leválás) (<1%) colitis, gastrointestinalis perforáció (<1%) dabrafenib mg 2 75 mg 2 50 mg trametinib 1 1,5 mg 1 1 mg mg/d vemurafenib mg/d cobimetinib 1 60 mg/d 21 napig, 7 nap szünet arthralgia (53%) bőrkiütés (37%) alopecia (45%) fáradtság (38%) fényérzékenység (33%) hányinger (35%) pruritus (23%) bőrpapilloma (21%) hasmenés (60%) fényérzékenység (46%) hányinger (41%) pyrexia (28%) hányás (24%) GGT (gr %) CPK (gr %) hypophosphataemia (gr %) GPT (gr %) lymphopenia (gr %) GOT (gr %) ALP (gr %) hyponatraemia (gr %) bőr laphámrák, keratoacanthoma (dózismódosítás nem szükséges) (6% kombinációs kezelésnél versus 20% monoterápiánál) nem bőr malignus tumor (RAS-mutáció kapcsolt, gyógyszerelhagyás szükséges) (0,8% versus 1,2%) fényérzékenység (47% versus 35%) cardiomyopathia (gr % versus 19%) vesetoxicitás (26%) vérzés (13% versus 7%) bőrkiütés (gr % versus 17%) uveitis (2,1%) hepatotoxicitás, májenzim-szintemelkedés túlérzékenységi reakció radioszenzitizáció, radiation recall cobimetinibhez kapcsolható: oculotoxicitás (serosus retinopathia, retina véna occlusio) (26%) rhabdomyolysis, CPK (gr %) vemurafenib mg mg cobimetinib 1 40 mg 1 20 mg Monitorizálást igénylő mellékhatások: a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres ellenőrzést igényelnek. A 2 4 súlyossági fokozatú adverz események ismételt megjelenése dózisredukciót tesz szükségessé. melanoma, egyéb daganatok kifejlődésének vagy progressziójának hátterében is ez áll, amennyiben a tumort iniciáló sejt RAS-mutációt hordoz (5, 15). A szelektív MEK1/2-inhibitorok (trametinib, cobimetinib) szintén a MAPK jelátviteli útvonalat gátolják (8). Bár a trametinib hatásosságát BRAF-mutáns, BRAF-inhibitorral még nem kezelt áttétes melanoma esetén fázis III. vizsgálatban (n=322) igazolták (22% ORR, 81% hathónapos túlélés), napjainkban ilyen indikációban csak BRAF-inhibitorral kombinációban alkalmazzuk, miután a MEK-inhibitorok nem bizonyultak hatásosnak szekvenciálisan adva, BRAF-inhibitorral szemben kialakult rezisztencia esetén, de a kombinációs kezelés klinikai előnyét három fázis III. vizsgálat is igazolta (3, 8, 13, 17). A COMBI-d (n=423) vizsgálat a dabrafenib+trametinib hatását a dabrafenibéhez hasonlította, a COMBI-v (n=704) a dabrafenib+trametinib hatását a vemurafenibéhez, a CoBRIM (n=495) a vemurafenib+cobimetinib hatását a vemurafenibéhez. A vizsgálati eredmények nagyon hasonlóak voltak a kombinációk tekintetében, később indirekt összehasonlító vizsgálatban igazolták, hogy nincs különbség a kétfajta kombináció között sem az ORR, sem a PFS, sem pedig a teljes túlélés (OS) tekintetében, csupán a mellékhatásokban (18). A kombinációs kezeléseknél új mellékhatások mellett egyes adverz események, mint pl. a fényérzékenység, a pyrexia, a cardiomyopathia gyakoribbá válása figyelhető meg, míg csökken a bőrlaphámrák és keratoacanthoma előfordulása (1. táblázat) (15, 16, 18). A betegek 67 70%-ánál következik be tumorregresszió a kombinációs kezelés hatására, szemben a monoterápiával, ahol a válaszráta 50 53% (17). A kétéves PFS 30% versus 16%, a hároméves PFS 22% versus 12%. Az egy-, kettő- és hároméves OS-ráta 72 75%, 49 53%, illetve 37 45% (versus KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

27 Emri G A melanoma célzott gyógyszeres kezelése %, 39 43%, illetve 31 32%) (17). Egy harmadik kombinációt (BRAF-inhibitor encorafenib+mek1/2-inhibitor binimetinib) fázis III. vizsgálatban (COLUMBUS, n=577) tesztelnek. Az első eredmények alapján az ORR 75% (vemurafenibbel kezelteknél 49%), a medián PFS 14,9 hónap (versus 7,3 hónap) (8, 13). Kombinációs kezeléssel normál kiindulási LDHszint esetén a hároméves PFS-ráta 27 33% szemben a magas LDH-szinttel induló betegekkel, ahol ez csak 6 13%, a hároméves OS-ráta 48 56% versus 20 25% (17). Ha a normál LDH-szint mellett az áttétek <3 szervre lokalizálódnak, a hároméves PFS 40%, és a betegek kétharmada három évnél életben van (17). Az is jobb prognózist jelent, ha komplett válasz alakul ki (kombinációs kezeléssel a betegek 16 19%-a), ekkor a várható kétéves túlélés 88%, míg a parciális válaszadóknál 55%, a nem válaszolóknál pedig <40% (3). Végül a jobb vagy rosszabb prognózist genetikai jellemzők is befolyásolják, pl. CDKN2A funkcióvesztő mutáció/deléció jelenléte rossz prognózist jelent (hároméves OS-ráta 24% versus 55%), míg a nagyobb mutációs teher jobb prognózist (hároméves OS-ráta >80%) (8). A célzott kezelést a jelenlegi javaslat alapján progresszióig adjuk. Egy esetben megfigyeltek toxicitás miatt leállított vemurafenib kezelés után a közlésig eltelt kétéves tünetmentességet (19), de egy 12 beteget felölelő tanulmányban, ahol komplett remisszió kialakulását követően leállították a célzott kezelést, a betegek 50%-ánál 6,6 hónap után relapszus lépett fel (20). Esetközlések alapján valószínű, hogy adverz események miatti intermittáló adagolás beállítása a hatékonyságot nem csökkenti, valamint toxicitás miatt leállított célzott kezelés későbbi visszaadása (reexpozíció) nagy esélylyel újra klinikai választ vált ki (21, 22). Sőt, egy fázis II. prospektív vizsgálatban dabrafenib és trametinib kombinációs kezelés legalább 12 héttel a korábbi BRAF- ±MEK-inhibitor kezelésen bekövetkezett progresszió után alkalmazva (rechallenge) 32%-ban eredményezett parciális remissziót, és 40%-ban betegségstabilizálódást (választartamot még nem közöltek) (23). Az áttétes betegség felismerésekor már kiterjedt agyi és többszervi visceralis áttét fennállásakor (esetek kb. egyharmada) a célzott kezelés életmentő, de tartós betegségkontroll csak multimodális kezeléssel képzelhető el (szinkron vagy még progresszió előtt váltott terápiával), ennek felderítésére irányuló klinikai vizsgálatok folyamatban vannak (3, 13). Gyógyszer-rezisztencia és ennek leküzdése A gyógyszer-rezisztencia lehet primer (egyáltalán nem reagál a kezelésre) és szekunder (a kezelés során válik rezisztenssé) (3). Adaptív rezisztencia is felléphet a BRAF-inhibitor elkezdését követően már korán, de szemben a később fellépő szekunder rezisztenciával, amikor a tumornövekedés újraindul, az adaptív rezisztencia során egy lassan osztódó perzisztens sejtállapot lép fel (24). Intermittáló dozírozás esetleg késleltetheti a gyógyszer-rezisztencia kialakulását (25). A BRAF-inhibitorral szembeni rezisztencia leggyakrabban a MAPK útvonalreaktivációjával, emellett paralel szignálútvonal (pl. proteinkináz-b [AKT] mammalian target of rapamycin [mtor] útvonal) aktivációjával jellemezhető (11,13). Hátterében részben genom eredetű változások (NRAS/KRAS-mutáció [20%], BRAF splice variáns [16%], BRAF-amplifikáció [13%], MEK1/2-mutáció [7%], non-mapk eltérések [11%]) állnak (3, 26), emellett kimutathatók visszatérő transzkriptomikai-metilációs mintázat szinten bekövetkező dinamikus változások (12), illetve negatívan ható immunváltozások is (11, 12). A BRAF-inhibitorral szembeni rezisztencia leküzdésére irányuló első sikeres lépés a MEK-inhibitorral történő kombináció volt (8). Említésre méltó, hogy molekuláris biológiai adatok és betegségkimeneteli adatok integrálásával a BRAF-mutáns melanomákon belül két altípust tudtak nemrégiben meghatározni, az egyik esetben a MEK-inhibitor alkalmazása a célravezető, míg a másik altípus esetén TBK1/IKBKE-inhibitor alkalmazása lenne jobb (27). RNS-, DNS-szekvenálással, illetve proteomikai módszerekkel elemezve a betegek kiindulási, kezelés alatti és rezisztencia kialakulása utáni tumormintáinál azt találták, hogy proteomszinten három csoportba lehet a rezisztens mintákat sorolni, két csoport a MAPK szignálútvonal reaktivációjával kapcsolható, egy pedig attól független (28). Egy fázis II. klinikai vizsgálat (LOGIC 2) szekvenciális biopszia- és génmutáció-elemzés alapján választott kezelési stratégia klinikai használhatóságát vizsgálja (NCT ) (13). A kutatási módszerek és in vitro modellrendszerek gyors fejlődése lehetővé teszi további, még inkább egyénre szabott kombinációk klinikai gyakorlatba kerülését (29). Hármas gyógyszer-kombinációkra példa lehet funkcióvesztő CDKN2A-mutáció esetén a p16-vesztés hatásának ellensúlyozására CDK4/6-gátlószer hozzáadása a standard gyógyszer-kombinációhoz, míg p14-vesztés hatásának ellensúlyozására mdm2-inhibitor alkalmazása, ezáltal a p53-funkció helyreállítása, de ehhez a TP53-génnek vad típusúnak kell lennie (9). Agyi áttét A rossz prognózist jelentő agyi áttét, ami az áttétes esetek kb. egyharmadában jelen van, nem jelent kizárási kritériumot a BRAF-inhibitor kezelés vonatkozásában. Fázis II. vizsgálatban (n=146) a vemurafenib az előkezelés nélküli intracranialis áttéteket 18%-ban, a már kezelt agyi áttéteket 20%-ban kontrollálta (ORR), a medián OS 8,9 és 9,6 hónap volt (30). Szintén fázis II. klinikai vizsgálatban (n=172) dabrafenib kezeléssel BRAFV600E-mutáció jelenlétekor az intracranialis ORR 39% volt az előkezelés nélküli áttéteken, és 31% korábbi lokális kezelést követően, a medián OS 33,1 versus 31,4 hét volt (31). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

28 194 Gyógyszeres kezelés A sztereotaxiás sugársebészet (SRS) kétséget kizáróan az agyi metasztázisok ellátásában igen lényeges szerepet tölt be. Fontos tehát, hogy ez és a szisztémás kezelések együttesen tovább javíthatják-e a betegek életkilátásait. Célzott terápia (BRAF-±MEK-inhibitor) az SRS-t követően hat héten belül adva a vizsgált betegek körében 17,8 hónap medián OS-t eredményezett, és 12,7 hónap medián időtartamot az agyi áttétek kontrollálásának tekintetében (32). Az életkor, az általános állapot és az agyi áttétre vonatkozó prognosztikai grádus nem meglepő módon a kimenetelt szignifikánsan befolyásolták (32). Egy prospektív vizsgálatban (n=80) gammakés kezelést követően a hat hónapos OS 54% volt, az egyéves OS 41%, ha BRAF-inhibitor kezelést is kapott a beteg, míg BRAF vad típus esetén (azaz BRAFinhibitor kezelés nélkül) a hat hónapos OS 28% volt, az egyéves OS 19% (33). A medián OS 11,2 hónap volt BRAF-mutáns, BRAF-inhibitorral kezelt melanomában, míg 4,5 hónap volt BRAF vad típusnál. A radiotoxicitást nem találták szignifikánsan magasabbnak (33), de az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) jelenlegi ajánlása szerint sztereotaxiás irradiáció előtt és után 1-1 nap, míg más radioterápiás metódusok esetén 3-3 nap gyógyszerkihagyás megfontolandó (34). NRAS-mutáns melanoma Az NRAS-mutáció maga nem célozható, ugyanakkor több szignálútvonalat is befolyásol, ezért célzott terápia kifejlesztése sokkal nehezebb ez esetben (3, 5, 8). Fázis III. vizsgálatban a binimetinib hatásosságát kezelést még nem kapott vagy immunterápián progrediáló NRAS-mutáns áttétes melanomában vizsgálták (n=402, 2:1 randomizáció dacarbazinnal szemben) (35). Az ORR 15% volt a MEK-inhibitor kezeléssel, míg 7% a kemoterápiával, a medián PFS 2,8 hónap (alacsony LDH-szint esetén 3,9 hónap) volt szemben az 1,7 hónappal. A korábban immunterápiát kapott betegeknél a medián PFS 5,5 hónap volt (8). A medián OS-ben a MEK-inhibitor- és kemoterápia-karok között azonban nem volt szignifikáns különbség (11,0 versus 10,1 hónap) (8). Biztatóbb egy fázis Ib/II. vizsgálat, ahol a binimetinibet együtt adták a CDK4/6-inhibitor ribociclibbel, itt 41% ORR-t és 6,7 hónap medián PFS-t értek el (8). KIT-mutáns melanoma A melanomák kb. 1%-ában van jelen aktiváló KIT-mutáció, a nyálkahártyára lokalizálódó, acralis, valamint krónikus napfény-expozícióhoz társuló melanomák kb. 10%-ában (3,5). Egy fázis II. vizsgálatban (n=43) az imatinib mesylate kezeléssel tapasztalt ORR 23,3% volt, a DCR 53,5%, a hat hónapos PFS-ráta 36,6% (36). Egy másik fázis II. vizsgálatban (n=25) 50% DCR-et közöltek (37). Mindkét vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a válaszadók KIT-mutációt hordozó melanomával rendelkeztek (exon 11- vagy exon 13-mutáció esetén DCR 77%), míg amplifikáció esetén kicsi volt az esélye a terápia hatásosságának (DCR 18%) (37). A nilotinib hatásosságát is vizsgálták fázis II. egykarú vizsgálatban (n=42), az ORR 26,2% volt, a medián válaszidőtartam 7,1 hónap, a medián PFS 4,2 hónap, az OS pedig 18 hónap (38). Ez esetben is majdnem minden válaszadó beteg esetében KIT-mutáció volt jelen. Uvealis melanoma Metasztatikus uvealis melanomában az áttétek először általában a májban és a csontokban jelentkeznek, a prognózis rendkívül rossz (6). A gyakori GNAQ- és GNA11-mutáció MAPK-útvonal-aktivációhoz vezet. A MEK-inhibitor selumetinib hatásosságát fázis II. vizsgálatban hasonlították össze kemoterápia hatásosságával (5). A medián PFS 15,9 hét volt a selumetinibkaron, míg 7 hét a kemoterápiakaron, a medián OS 11,8 hónap volt szemben a 9,1 hónappal (nem szignifikáns). Temozolomiddal kombinációban adva sem hozott szignifikáns javulást a MEK-inhibitor magához a kemoterápiához képest (5). Kissé biztatóbb az a fázis II. vizsgálat, melyben a MET/VEGF receptorgátló cabozantinib hatásosságát tesztelték (39). A vizsgálatba bevont uvealis melanomás betegek (n=23) 59%-ában tumorregresszió alakult ki, a hat hónapos PFS-ráta 41% volt, a medián OS 12,6 hónap (39). Melanoma kezelési irányvonalak BRAF vad típusú metasztatikus melanomában mind az európai (1), mind az amerikai (2) útmutatás alapján lehetőség szerint (ECOG 0-1) immunellenőrzőpont-gátló (anti-pd-1± anti-ctla-4) monoklonális antitest kezelés javasolt. BRAF-mutáns melanoma esetén szimptomatikus esetben, amikor gyors klinikai válaszra van szükség, BRAF- és MEK-inhibitor kombinációja célszerű. Ha a tumortömeg nem nagy, a progresszió nem gyors, akkor célzott gyógyszeres kezelés és immunterápia egyaránt választható. Klinikai vizsgálatok metaanalízisei alapján azonban BRAF-mutáns metasztatikus melanoma esetén a kezelés első évét tekintve a kombinált BRAF- és MEK-inhibitor kezelés jelenti a beteg számára a legjobb esélyt (4). A teljes túlélést ugyanakkor a terápiaváltás befolyásolja, ám az erre vonatkozó klinikai vizsgálatok eredményeivel jelenleg még nem rendelkezünk (13). Progresszió esetén, illetve az amerikai javaslat szerint, ha a gyógyszer kifejtette maximális hatását (azaz nincs további tumorregresszió), másodvonalbeli kezelés javasolt, immunterápiát követően második immunonkológiai szer vagy célzott kezelés vagy kemoterápia, célzott kezelést követően immun- vagy kemoterápia. Harmadvonalban korábban még nem alkalmazott kezelés próbálható, illetve vannak esetek, amikor a célzott kezelés újraindítása eredményre vezet. A megvalósíthatóság természetesen függ a finanszírozási feltételektől is, ami országonként eltérő kezelési dön- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

29 Emri G A melanoma célzott gyógyszeres kezelése 195 téshez vezethet. Érdemes azonban mindenkor gondolni kiegészítő lokális kezelésre, pl. radioterápiára központi idegrendszeri metasztázis, csontáttét, irreszekábilis nyirokcsomó-konglomerátum esetén, ami szinergista lehet a szisztémás kezelés bármely formájával. Irodalom 1. Garbe C, Peris K, Hauschild A, et al. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline Update Eur J Cancer 2016;63: Coit DG, Thompson JA, Algazi A, et al. Melanoma, Version , NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2016;14: Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, Long GV. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol Ugurel S, Rohmel J, Ascierto PA, et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: The impact of novel therapies. Eur J Cancer 2016;53: Iams WT, Sosman JA, Chandra S. Novel Targeted Therapies for Metastatic Melanoma. Cancer J 2017;23: Bastian BC. The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Annu Rev Pathol 2014; 9: Cancer Genome Atlas N. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell 2015;161: Grimaldi AM, Simeone E, Festino L, et al. MEK Inhibitors in the Treatment of Metastatic Melanoma and Solid Tumors. Am J Clin Dermatol Amann VC, Ramelyte E, Thurneysen S, et al. Developments in targeted therapy in melanoma. Eur J Surg Oncol 2017;43: Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 2017;545: Welsh SJ, Rizos H, Scolyer RA, Long GV. Resistance to combination BRAF and MEK inhibition in metastatic melanoma: Where to next? Eur J Cancer 2016;62: Hugo W, Shi H, Sun L, et al. Non-genomic and Immune Evolution of Melanoma Acquiring MAPKi Resistance. Cell 2015;162: Simeone E, Grimaldi AM, Festino L, et al. Combination Treatment of Patients with BRAF-Mutant Melanoma: A New Standard of Care. BioDrugs 2017;31: McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutationpositive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014;15: Welsh SJ, Corrie PG. Management of BRAF and MEK inhibitor toxicities in patients with metastatic melanoma. Ther Adv Med Oncol 2015;7: Livingstone E, Zimmer L, Vaubel J, Schadendorf D. BRAF, MEK and KIT inhibitors for melanoma: adverse events and their management. Chin Clin Oncol 2014;3: Queirolo P, Spagnolo F. BRAF plus MEK-targeted drugs: a new standard of treatment for BRAF-mutant advanced melanoma. Cancer Metastasis Rev 2017;36: Daud A, Gill J, Kamra S, et al. Indirect treatment comparison of dabrafenib plus trametinib versus vemurafenib plus cobimetinib in previously untreated metastatic melanoma patients. J Hematol Oncol 2017;10: Dooley AJ, Gupta A, Middleton MR. Ongoing Response in BRAF V600E-Mutant Melanoma After Cessation of Intermittent Vemurafenib Therapy: A Case Report. Target Oncol 2016;11: Carlino MS, Vanella V, Girgis C, et al. Cessation of targeted therapy after a complete response in BRAF-mutant advanced melanoma: a case series. Br J Cancer 2016;115: Dooley AJ, Gupta A, Bhattacharyya M, Middleton MR. Intermittent dosing with vemurafenib in BRAF V600E-mutant melanoma: review of a case series. Ther Adv Med Oncol 2014;6: Jain T, Bryce A. Intermittent BRAF Inhibition Can Achieve Prolonged Disease Control in BRAF Mutant Melanoma. Cureus 2015;7:e Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAFV600-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2017;18: Titz B, Lomova A, Le A, et al. JUN dependency in distinct early and late BRAF inhibition adaptation states of melanoma. Cell Discov 2016;2: Treiber N, Huber MA, Schneider LA, et al. Intermittent vemurafenib therapy in malignant melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 2017;15: Shi H, Hugo W, Kong X, et al. Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor therapy. Cancer Discov 2014;4: Eskiocak B, McMillan E, Mendiratta S, et al. Biomarker Accessible and Chemically Addressable Mechanistic Subtypes of BRAF Melanoma. Cancer Discov Kwong LN, Boland GM, Frederick DT, et al. Co-clinical assessment identifies patterns of BRAF inhibitor resistance in melanoma. J Clin Invest 2015;125: Levesque MP, Cheng PF, Raaijmakers MI, et al. Metastatic melanoma moves on: translational science in the era of personalized medicine. Cancer Metastasis Rev 2017;36: McArthur GA, Maio M, Arance A, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases: an openlabel, single-arm, phase 2, multicentre study. Ann Oncol 2017;28: Long GV, Trefzer U, Davies MA, et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13: Choong ES, Lo S, Drummond M, et al. Survival of patients with melanoma brain metastasis treated with stereotactic radiosurgery and active systemic drug therapies. Eur J Cancer 2017;75: Wolf A, Zia S, Verma R, et al. Impact on overall survival of the combination of BRAF inhibitors and stereotactic radiosurgery in patients with melanoma brain metastases. J Neurooncol 2016;127: Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, et al. Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95: Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18: Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-kit mutation or amplification. J Clin Oncol 2011;29: Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 2013;31: Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and Safety of Nilotinib in Patients With KIT-Mutated Metastatic or Inoperable Melanoma: Final Results From the Global, Single-Arm, Phase II TEAM Trial. Ann Oncol Daud A, Kluger HM, Kurzrock R, et al. Phase II randomised discontinuation trial of the MET/VEGF receptor inhibitor cabozantinib in metastatic melanoma. Br J Cancer 2017;116: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

30

31

32 STRONGER TOGETHER 198_Roche A Cotellic progresszió mentes túlélést a Zelboraf monoterápiához képest 1 Zelboraffal kombinálva 5.1 hónappal növelte a medián A Cotellic-Zelboraf kombinációval 70%-os objektív válaszarányt (ORR) értek el a BRAF V600 mutáció-pozitív irreszekábilis vagy metasztatikus melanómás betegek csoportjában 1 A Cotellic-Zelboraf kombinációs terápia mellékhatás profilja tolerálható és kezelhető 2 Referenciák: 1. P. Ascierto et al., Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF V600-mutant melanoma (cobrim): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial; Lancet Oncol 2016;17: ; 2. V. Atkinson et al., Improved Overall Survival With Cobimetinib+Vemurafenib in Advanced BRAF V600- Mutated Melanoma and Biomarker Correlates of Efficacy; Presentation at SMR 2015 További részletes információt a weboldalon talál. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását: Az aktuális árak tekintetében kérjük, ellenőrizze a honlapon a Publikus gyógyszertörzs lakossági tájékoztató alatt található információkat. HU/ZELB/0917/0002, Dokumentum lezárásának időpontja: További információval rendelkezésére áll: Roche (Magyarország) Kft Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: hungary.medinfo@roche.com,

33 GYÓGYSZERES KEZELÉS 199 A VILÁGOSSEJTES VESERÁK CÉLZOTT GYÓGYSZERES KEZELÉSE Targeted therapy of the clear cell renal cancer Torday László Szegedi Tudományegyetem ÁOK, Onkoterápiás Klinika, Szeged ÖSSZEFOGLALÓ A veserák a fejlett országokban a tíz leggyakoribb rosszindulatú daganat között van. Incidenciája a közelmúltig folyamatosan emelkedett. Az irreszekábilis veserákos betegek túlélése azonban az elmúlt tíz évben jelentősen javult, a korai diagnózis, illetve a betegség kezelésében történt fejlődésnek köszönhetően. A korábban kemo- és sugárterápia-rezisztensnek tartott betegség biológiai hátterének megértésében nagy előrelépések történtek, melyek a VEGF és mtor jelátviteli útvonalakra ható szerek bevezetéséhez vezettek, mind az első-, mind a többedvonalas kezelésben. Ezzel egyidejűleg véget ért az elterjedt citokin kezelések korszaka. A friss klinikai vizsgálatok számos újabb hatásmechanizmusú (MET- és AXL-inhibitor, FGFR-inhibitor, PD-1-blokkoló) gyógyszer terápiába kerülését biztosították, ezek az új lehetőségek a vesecarcinoma kezelésének módozatait teljesen átalakították, tovább javítva a betegek progressziómentes és teljes túlélési mutatóit. A közleményben áttekintésre kerülnek a világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelésének adatai, és jelen tudásunknak megfelelően sor kerül a különféle gyógyszerek terápiás pozíciójának tárgyalására is. Kulcsszavak: célzott gyógyszeres kezelés, világossejtes veserák, terápiamenedzsment, klinikai vizsgálatok SUMMARY The renal cell cancer is among the ten most frequent cancers in developed countries. Its inci dence rate continuously increased until recently. On the other hand, survival parameters of renal cell cancer patients considerably improved in the last decade due to early diagnosis and developments in the treatment of irresectable disease. Huge progress had been made in understanding of the biological background of this chemo- and radiotherapy resistant disease, leading to the introduction of drugs in first and further line treatment acting on VEGF and mtor signal transduction pathways. Simultaneously, the era of widespread cytokine treatments had been ended. Recent studies had ensured the introduction of several drugs with new mechanism of action (MET, AXL; FGFR, PD-1 inhibition) into the therapy; these new advances completely changed the treatment landscape of RCC further improving progression free and overall survival. In this publication a review of data regarding the targeted treatment of clear cell renal cancer will be provided and as of our recent knowledge therapeutic positions of different drugs used will be discussed. Key words: targeted therapy, clear cell renal cancer, therapy management, clinical trials Epidemiológia A vesecarcinoma (RCC) incidenciája 1975-től 2008-ig világszerte folyamatosan emelkedett, majd ekkor tetőzött. Az Amerikai Egyesült Államokban az RCC a tíz leggyakrabban diagnosztizált tumortípus között van, ez 2016-ban új esetet jelentett. Az RCC prognózisa meglehetősen rossz, minden diagnosztizált beteget beleértve az ötéves túlélési ráta 74%, lokoregionálisan Levelező szerző: Dr. Torday László Szegedi Tudományegyetem ÁOK, Onkoterápiás Klinika; 6720 Szeged, Korányi fasor 12. előrehaladott esetben (III. stádium) ez az érték már csak 53%, a metasztatikus betegeknél pedig csak 8%. Az RCC a középkorúak és az idősebbek betegsége, a betegek 91%-a 45 éves, vagy annál idősebb a diagnózis időpontjában. Az RCC körülbelül kétszer gyakoribb a férfiak között, és az esetek 90%-ában a hisztológiai diagnózis vesesejtes carcinoma (1). A vesecarcinoma ötéves túlélése az elmúlt időszakban emelkedett, 57%- ról 74%-ra, amely azonban elsősorban a javuló, korai diagnózishoz vezető technikáknak és az új terápiás lehetőségeknek köszönhető. A fejlődő korai diagnosztika ellenére azonban a betegek közel egyharmada már regionális, vagy távoli metasztázisokkal jelentkezik. A kuratív célú nephrectomián átesett betegek körülbelül egynegyede pedig távoli áttétek megjelenésével KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

34 200 Gyógyszeres kezelés recidivál. A megjelenő metasztázisok leggyakrabban a tüdőkre, a nyirokcsomókra, a májra, a csontokra és az agyra lokalizálódnak (2). A vesecarcinoma biológiája, a célzott kezelések háttere A világossejtes vesecarcinoma összefüggésben áll a von Hippel Lindau (VHL) génmutációival (3). A gén által kódolt protein az intracelluláris oxigénszint-érzékelő útvonal egyik esszenciális komponense. A VHL-gén a 3p kromoszómán található. A gén a világossejtes vesecarcinomás esetek 52%-ában egy mutációtól inaktiválódott (4). Normál sejtekben a VHL-komplex felelős a hypoxia indukálta faktor 1α (HIF-1α) degradációjáért. Világossejtes vesecarcinomában a VHL-mutáció miatt a VHL-komplex nem működik, és a HIF-1α a sejtekben felhalmozódva, számos jelátviteli útvonalon keresztül több ismert hypoxiaindukált gént aktivál (5). Ezek közé tartozik többek között a vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor: VEGF) és számos ás egyéb protein génje is, melyek kulcsszerepet játszanak a tumoros (neo)angiogenezisben, valamint a daganatos sejtek növekedésében és túlélésében. Ennek a mechanizmusnak a felfedezése és mélyebb Legfontosabb megállapítások A világossejtes veserák onkológiai kezelésének alapjait a tumoros növekedésért és osztódásért felelős mutációk és jelátviteli útvonalak felfedezése és megértése adja. A világossejtes veserák patofiziológiájában kulcsszerepet játszik a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) és az általa aktivált jelátviteli útvonalak, így a betegség első vonalas kezelésében a VEG hatását blokkoló kezelések (anti-vegf antitest, VEGF-tirozinkináz receptor inhibitorok, mtor-inhibitorok) az alapvetőek. A másod- és többedvonalas kezelések alapját a VEGFblokkoló kezelésekkel szembeni rezisztenciát megkerülni képes új fejlesztések (MET-, AXL-, FGFR-, PD-1-blokkolók) adják. A kezelési kontinuum meghatározása során gondolni kell a többedvonalbeli kezelési opciókra is. A kezelési szekvenciákat illetően a sok rendelkezésre álló gyógyszer megléte, valamint a gyógyszerek hatását direkt módon összehasonlító klinikai vizsgálatok hiánya miatt egyelőre nem adható pontos ajánlás. A folyamatos fejlesztések miatt a kezelési lehetőségek és az azokra vonatkozó evidenciák, illetve az ezeken nyugvó kezelési irányelvek folyamatosan változnak. A világossejtes veserák kezelésében az adjuváns kezelések egyelőre még nem képezik a rutin klinikai ellátás részét. megértése segített abban, hogy sor kerüljön olyan új antiangiogenetikus gyógyszerek kifejlesztésére, melyek a VEGF-et és annak receptorait támadják. Az új genetikai technikákkal, mint például a következő generációs szekvenálás (NGS: next generation seqencing), számos újabb genetikai és epigenetikai eltérést igazoltak a világossejtes RCC hátterében a VHL-mutáción kívül, mint például a kromatin remodelling-hiszton metilációs útvonalban részt vevő PBRM1, SETD, és BAP1 eltérései is (6). Csakúgy, mint a VHL-gén, ez a három gén is a 3p kromoszómán található. Az is kiderült, hogy a világossejtes vesecarcinomák egyik alcsoportjában a mammalian target of rapamycin (mtor) útvonal egyes komponensei változnak meg (7), mutációk jelennek meg a phosphatidyl-inositol- 3-kinázon (PI3K), és ez az érintett útvonal kóros aktiválódása révén fokozott sejtnövekedést és sejtosztódást idéz elő. Ez a tény adja az alapot ebben a betegségben az mtor-inhibitorok hatásainak tanulmányozásához. A programozott sejthalál protein-1 (programmed cell death protein 1 [PD-1]) receptor és ligandja (PD-L1) ellen ható, immunellenőrzőpont-inhibitor monoklonális antitestek kifejlesztése indította el az érdeklődést a daganatos betegségek immunterápiája felé. A tumoros sejtek által expresszált PD-L1 az immunrendszer sejtjein megtalálható PD-1-hez való kötődése gátolja az immunválaszt, csökkenti a citokinfelszabadulást, a tumorellenes T-lymphocyták aktiválódását és aktivitását (8). A legtöbb RCC-sejt PD-L1-et expresszál. Ez a tény, valamint az RCC ismert, a citokinbázisú immun te rápiákra mutatott szenzitivitása vezetett a PD-1 PD-L1- ellenes kezelések kipróbálásához ebben a betegségben. A citokin éra és tanulságai A metasztatikus és előrehaladott vesecarcinoma (advanced metastatic renal cell carcinoma, továbbiakban mrcc) kezelése az elmúlt több mint tíz évet felölelő időszakban látványos fejlődésen ment keresztül. Régóta ismert, hogy a hormonális terápia, vagy a citotoxikus kemoterápia nem, vagy csak minimális aktivitással rendelkezik az mrcc kezelésében. A fentiek miatt 2005 előtt a kezelések alapját kizárólag a citokinek alkották. A nagy dózisú interleukin-2-t (High dose IL-2: HDIL- 2) 1992-ben törzskönyvezték az mrcc első vonalas kezelésére, mert egy 255 betegen elvégzett vizsgálat előzetes adatai szerint a 15%-os teljes válaszrátát (overall response rate, ORR), és ezen túl 5% komplett választ (complete response, CR) indukált (9). A későbbi adatok a CR arányát 7%-nak találták, és a válasz medián időtartama (median duration of response, mdor) pedig legalább 80 hónapnak bizonyult (10). Sajnos a súlyos, elsősorban cardiovascularis toxicitási profil miatt erre a kezelésre csak a kiváló általános állapotú és kifejezetten jó szervi funkciókkal rendelkező betegek alkalmasak, emellett a kezelést csak olyan ellátóhelyeken lehet megadni, ahol az akut toxicitás menedzselésére a kellő intenzív KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

35 Torday L A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése 201 terápiás szupportív háttér a rendelkezésre áll (11). A toxicitás mérséklése céljából alacsonyabb dózisú IL-2 kezelésekkel is próbálkoztak, de ez a válaszráta (ORR) szignifikáns csökkenésével járt (13 vs. 21%, p=0,048) (12). Az interferon (IFN) túlélési eredményei összességében jóval szerényebbek voltak, és az ORR is csak 12%-nak bizonyult, valamint a hosszú tumorválasz is ritkaságnak számított. A kifejezett, de az HDIL-2-nél mégiscsak tolerálhatóbb toxicitás miatt azonban alkalmazása sokkal szélesebb betegcsoport számára volt elérhető, így az IFN adta a citokinbázisú kezelések alapját (13). A modern célzott terápiák korában sokan úgy vélték, hogy a citokinkezelések korának vége, de 2016-ban egy 391 beteget magába foglaló retrospektív (14), 2017-ben pedig egy 352 beteget vizsgáló prospektív kohorszvizsgálat (15) eredményeit publikálták, melyekben mrcc-s betegeket HDIL-2-vel kezeltek. Az eredmények szerint a HDIL-2 kezelés az eddig gondoltaknál jóval több beteg számára jelent túlélési előnyt, mert a korai vizsgálatokban nem követett stabil betegségek (stable disease, SD) aránya meglehetősen magas (32, illetve 39%), és emellett az SD kialakulása túlélési előnnyel járt. A kezelési kontinuumot meghatározó prognosztikai modellek Az mrcc kezelésében központi szerepet foglalnak el a prognosztikai modellek, melyek segítségével a betegeket a várható túlélés tekintetében rizikócsoportokra oszthatjuk, és a megfelelő kezeléseket allokálhatjuk számukra. A legszélesebb körben elterjedt modell még a citokin érából származik, ez az ún. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -féle beosztás, mely öt független faktort határozott meg, melyek korrelációt mutatnak a kedvezőtlen túlélési mutatókkal. Ezek a rossz általános állapot, magas szérum-ldh-szint, magas szérumkalciumszint, alacsony hemoglobinszint és kevesebb mint egy év eltelt idő a diagnózistól a kezelésig. A jó prognózisú betegcsoport (akiknél nincs egyetlen egy rizikófaktor sem jelen) medián OS-e szignifikánsan jobb a közepes (egy vagy két rizikófaktor megléte) és a rossz prognózisú (három vagy több rizikófaktor megléte) betegcsoportokéinál (OS: 30 vs. 14 vs. 5 hónap, p<0,001) (16). A temsirolimus klinikai vizsgálatában ezt az öt rizikófaktort még egy hatodikkal is kiegészítették (több mint egy metasztatikusan érintett szervrendszer) (17). Az VEGF-ellenes kezelések korának megfelelően az International Metastatic Renal Cell Carcinoma Data base Consortium (IMDC) dolgozott ki egy új modellt, az MSKCC-kritériumok közül az LDH-t kihagyva, helyette az emelkedett abszolút neutrophilés thrombocytaszámot behozva. Ebben a modellben a jó prognózisú betegcsoport OS-e 43, a közepes prognózisúaké 22, míg a rossz prognózisú csoporté pedig 8 hónap volt (18). Első vonalas kezelések A VEGF jelátviteli útvonalat célzó kezelések A VEGF-rendszeren keresztül ható, az mrcc kezelésében jelenleg befogadott gyógyszerek a következők: sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, cabozantinib és lenvatinib, mint VEGF-receptor tirozin-kináz inhibitorok (VEGFR-TKI), és a bevacizumab, mely egy VEGF-ellenes monoklonális antitest (1. táblázat). A fenti gyógyszerekkel történt vizsgálatok közül az első eredménye 2005-ben került publikálásra, a sorafenib citokin-előkezelést követően alkalmazva igazolta a VEGF-ellenes kezelés koncepciójának helyességét ebben a tumortípusban (19) ben került publikálásra, hogy a sunitinib (VEGFR, PDGFR, RET, c-kit TKI) egy fázis III-as, 750 mrcc-s beteget bevonó vizsgálat (20) adatai alapján első vonalban szignifikánsan javította a PFS-t az IFNhoz képest (11,0 vs. 5,0 hónap, HR: 0,415, p<0,000001). A jó prognózisú betegcsoportban a PFS javulása még számottevőbb volt (14,5 vs. 7,9 hónap, HR: 0,371), de a sunitinib kezelést kapó rossz prognózisú betegek is profitáltak a kezelésből (3,7 vs. 1,2 hónap, HR: 0,534). A sunitinib az ORR-t is közel ötszörösére növelte (39% vs. 8%, p<0,000001). Bár ebben a vizsgálatban a sunitinib javította az OS-t (26,4 vs. 21,8 hónap) is, de szignifikáns OS-előnyt (26,4 vs. 20 hónap, HR: 0,808, p=0,0362) csak annak az IFN-en progrediáló 25 betegnek a cenzorálásával sikerült kimutatni, akiknek a szponzor engedélyezte a másodvonalas sunitinib kezelést. Ugyanebben az évben közölték a 649, előzetesen nem kezelt mrcc-s beteget randomizáló AVOREN vizsgálat (21) adatait is. Ebben a vizsgálatban a bevacizumab és az IFN kombinációja az ORR megnövelése mellett (31% vs. 12%), majdnem megkétszerezte a PFS-t az IFN monoterápiához képest (10,2 vs. 5,4 hónap, HR: 0,63, p=0.0001) (10). A kombináció használata azonban a bevacizumab kiváló toxicitási profilja ellenére sem terjedt el. A fő okok között keresendő a bevacizumab monoterápiára vonatkozó adatok relatív hiánya, az IFN súlyos toxicitása, valamint az, hogy a bevacizumab beadása intravénásan történik. A fentieken kívül a kombináció alkalmazását az is visszavetette, hogy az AVOREN eredményeinek konfirmálására indított, 732 beteget beválasztó CALGB fázis III-as vizsgálat (22) eredményei számottevően szerényebbek lettek ben publikálták a 435 mrcc-s beteget beválasztó VEG fázis III. vizsgálat (23) eredményeit is, ahol 2:1-es randomizáció és placebokontroll mellett pazopanibot (VEGFR, PDGFR, FGFR, c-kit, RET TKI) használtak előzetesen nem kezelt (n=233), vagy citokinen progrediáló betegek (n=202) kezelésére. A pazopanib a placebóhoz képest öt hónappal növelte a PFS-t (9,2 vs. 4,2 hónap; HR: 0,42, p<0, ). A pazopanib a citokin-előkezelt betegcsoport PFS-ét is szignifikánsan javította (11,1 vs. 2,8 hónap, HR: 0,40, p<0, ). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

36 202 Gyógyszeres kezelés 1. táblázat. Törzskönyvező klinikai vizsgálatok az mrcc kezelésében Hatóanyag Kezelési vonal (megelőző kezelés) Piacra lépés időpontja Betegszám a vizsgálatban Kontrollkar PFS (hónap) vs. kontroll OS (hónap) vs. kontroll ORR Interleukin-2 Első Nem volt Temsirolimus Első (rossz prognózisú betegek) Interferon 5,5 vs. 3,1 10,9 vs. 7,3 8,6 vs. 4,8 Sunitinib Első Interferon 11,0 vs. 5,0 26,4 vs. 21,8 31 vs. 6 Bevacizumab plusz interferon Pazopanib Első Interferon 10,2 vs. 5,4 23,3 vs. 21,3 (NS) Első/második (citokin) Placebo 9,2 vs. 4,2 22,9 vs. 20,5 (NS) Sorafenib Második (citokin) Placebo 5,5 vs. 2,8 19,3 vs. 15,9 (NS) Everolimus Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib plusz everolimus Második (sorafenib vagy sunitinib) Második (citokin vagy antiangiogén) Második (antiangiogén) Második (antiangiogén) Második (antiangiogén) Placebo 4,9 vs. 1,9 14,8 vs. 14,4 (NS) Sorafenib 6,7 vs. 4,7 20,1 vs. 19,2 (NS) 31 vs vs. 3 2,0 vs. 0 1,8 vs vs Everolimus 4,6 vs. 4,4 25,0 vs. 19,6 25 vs Everolimus 7,4 vs. 3,8 21,4 vs. 16,5 17 vs Everolimus 14,6 vs. 5,5 25,5 vs. 15,4 35 vs óta újabb első vonalas kezelésre szolgáló VEGFellenes gyógyszert nem fogadtak be ben azonban publikálták az Alliance A CABOSUN vizsgálat (24) eredményeit, ahol az IMDC kritériumok szerinti közepes és rossz prognózisú mrcc-s betegek első vonalas kezelésében hasonlították össze a cabozantinibet és a sunitinibet. A cabozantinib egy kis molekula, multikináz-inhibitor, a c-kit és a RET mellett gátolja a VEGFR-2-t, a hepatocyta növekedési faktor-receptort (c-met receptor), és az AXL-receptort. A cabozantinib a sunitinibhez képest jobb PFS-t (8,2 vs. 5,6 hónap, HR: 0,66, p=0,012) és az ORR-t (46% vs. 18%) (24) mutatott ebben a betegcsoportban. Az előzetes adatok szerint a cabozantinib javította az OS-t is, mintegy 20%-kal csökkentve a halálozás kockázatát. Amennyiben az adatokat a független adatfeldolgozás is megerősíti, az eredmények birtokában a cabozantinib első vonalas használatának befogadását elindítják. mtor-inhibitorok az első vonalbeli kezelésben 2007-ben törzskönyvezték az első mtor-inhibitort, a hetente vénásan adagolandó temsirolimust az mrcc-s betegek 20%-át adó rossz prognózisú betegcsoport első vonalbeli kezelésére. A temsirolimus a 626, előzetesen nem kezelt mrcc-s beteget beválasztó randomizált fázis III-as Global ARCC klinikai vizsgálatban (25) az IFNnal szemben szignifikánsan javította a kezelt betegek teljes túlélését (OS) (10,9 vs. 7,3 hónap; p=0,008). Fontos megjegyezni, hogy ezen a háromkarú vizsgálaton belül, a temsirolimus és az IFN kombinációja nem hozott értékelhető klinikai benefíciumot. A temsirolimussal kapcsolatban számos metabolikus toxikus hatást is leírtak, ilyen pl. a hyperglykaemia (26%), a hypercholesterinaemia (24%) és a hyperlipidaemia (27%), melyek mind az mtor-inhibitorokra jellemző mellékhatások. A meglévő indikáció ellenére, az alacsony válaszráta és a relatív kicsiny klinikai haszon miatt a temsirolimus használata visszafogott. Ennek oka az is lehet, hogy a sunitinibbel és a pazopanibbal is rendelkezésre állnak adatok arra vonatkozóan, hogy a rossz prognózisú mrcc-s betegek kezelésében klinikai benefíciummal rendelkeznek. Így ezek az orálisan alkalmazható szerek is a választható lehetőségek között vannak. Fontos első vonalas klinikai vizsgálatok, melyek befolyásolták az mrcc első vonalas kezelésének elveit Egy 2009-ben közölt, 189, előzetesen nem kezelt mrcc-s beteget beválasztó randomizált vizsgálatban a sorafenib első vonalban nem mutatott PFS előnyt az IFN-hoz képest (5,7 vs. 5,6 hónap) (26). A vizsgálat alapján a sorafenib nem kapott első vonalas törzskönyvet. Egy másik első vonalas vizsgálatban az axitinibet, egy a sunitinibnél szelektívebb és potensebb VEGFR TKI-t, hasonlították össze sorafenibbel. Bár az axitinib KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

37 Torday L A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése 203 megnövelte a válaszrátát (ORR: 32% vs. 15%) de a PFS javulása nem volt szignifikáns (10,0 vs. 6,5 hónap) (27). A TIVO-1 első vonalas vizsgálatban (28) a tivozanibot, mely jellemzőit tekintve az axitinibhez hasonló szer, vetették össze a sorafenibbel. Annak ellenére azonban, hogy a tivozanib szignifikánsan javította a PFS-t (11,9 vs. 9,1 hónap; p=0,042), a sorafenib kar OS adatai a trendet tekintve jobbak voltak. (29,3 vs. 28,8 hónap; p=0,105). Az adatok elemzése alapján azonban kiderült, hogy az OS-adatok a két kar közötti terápiaváltási lehetőségek közötti különbségeket tükrözik. A 189 tivozanibszedést befejező beteg közül ugyanis csak 36% kapott másodvonalas kezelést, és csak 10% kapott más VEGF-ellenes szert. A 226, sorafenibet abbahagyó beteg közül azonban 74% kapott másodvonalas kezelést, mely az esetek 70%-ában ráadásul tivozanib volt. Meglepő módon, a sorafenib mind az axitinibbel, mind a tivozanibbal történt összehasonlítás során sokkal jobb PFS-t mutatott, mint amit a vizsgálatok tervezésénél előre gondoltak. A sorafenibbel elért egyre jobb eredmények valószínűleg a gyógyszer használatának és mellékhatásmenedzsmentjének megtanulásával magyarázható. Fontos kiemelni, hogy mind az axitinib, mind a tivozanib által elért PFS az mrcc első vonalas kezelésében kifejezetten jónak számít, a vizsgálatok negatív eredményeit valószínűleg egyéb hibák is okozhatták. A RECORD-3 első vonalas vizsgálatban (29) az everolimust vetették össze az mrcc első vonalas kezelésében sunitinibbel oly módon, hogy a betegség progressziója után a betegek a kezelést a vizsgálat másik karján folytatták. Elsődleges végpontként az everolimus noninferioritását határozták meg. A vizsgálat során azonban igazolódott az everolimus sunitinibbel szembeni inferioritása, egyrészt a PFS tekintetében (7,9 vs. 10,7 hónap), másrészt az everolimus-sunitinib szekvencia kombinált PFS-e is alulmaradt az everolimus-sunitib kombináció hasonló mutatójával összehasonlítva (21,1 vs. 25,8 hónap). A medián OS szintén a sunitinibbel kezdő karon volt a jobb (32 vs. 22,4 hónap). A vizsgálat megerősítette, hogy az mrcc első vonalas kezelésében TKI a preferálandó szer. Egy 2015-ben publikált négykarú vizsgálatban a bevacizumab monoterápiát vetették össze temsirolimus-bevacizumabbal, sorafenibbel és sorafenibtemsirolimussal. A PFS tekintetében nem volt javulás, de a kombinációs karokon a toxicitás jelentősen megemelkedett (30). A vizsgálat adatai szerint az anti-vegf kezelés és az mtor-inhibitor kezelés kombinációja nem hordoz klinikai előnyt, ellenben súlyos toxicitási problémákat jelenthet. Reményt keltő fázis II. eredmények után egy fázis IIIas vizsgálatban (31) sunitinibbel kombináltan tesztelték az IMA901 tumorellenes vakcinát, mely tíz különböző tumorasszociált fehérjét tartalmazott. Bár a vakcinát a betegek jól tolerálták, a klinikai eredményekben nem mutatkozott javulás a sunitinib monoterápiához képest. A vizsgálat a remélt tumorellenes vakcinák fejlesztését zárta le az mrcc kezelésében, úgy tűnik, ez a terápiás megközelítés nem növeli a kezelés hatásosságát. Melyik szer lehet az első vonalbeli kezelés preferált gyógyszere? A HDIL-2, a sorafenib, a sunitinib, a pazopanib és a bevacizumab interferonnal kombinálva mind törzskönyvezettek az mrcc első vonalas kezelésére. A temsirolimus olyan betegek kezelésére törzskönyvezett, akik a vonatkozó klinikai vizsgálat prognosztikai kritériumai közül háromnak, vagy többnek megfelelve alkotják a rossz prognózisú mrcc-s csoportot. Az első vonalban preferált szer(ek) meghatározása azért kiemelkedő fontosságú, mert az első vonalas kezeléssel elért klinikai eredmények határozzák meg alapvetően a teljes kezelés klinikai mutatóit, tekintve azt, hogy az első vonalas kezelési PFS a leghosszabb, és a kezelendő betegpopulációból az első vonalas kezelést kapják meg a legtöbben. Sajnos a rendelkezésre álló szerek közül direkt öszszehasonlító vizsgálattal csak a sunitinib és a pazopanib rendelkezik. A két gyógyszer első vonalas alkalmazásának klinikai eredményeit az 1100 mrcc-s beteget beválasztó fázis III-as COMPARZ vizsgálatban (31) hasonlították össze. A vizsgálat, elrendezését tekintve a pazopanib non-inferioritását vizsgálta a PFS tekintetében. Annak ellenére, hogy a pazopanib magasabb ORR-t indukált (31% vs. 25%, p=0,032), a PFS (8,4 [pazo] vs. 9,5 [suni] hónap, HR: 1,047 [0,898;1,22]) vagy az OS (28,3 [pazo] vs. 29,1 [suni] hónap; HR: 0908 [0,762;1,082]) tekintetében nem volt különbség. A vizsgálat során a pazopanib vonatkozásában az előre meghatározott noninferioritási kritérium (a HR 95%-os konfidenciaintervallumának felső határa nem lehet több mint 1,25) teljesült. Bár a mellékhatások miatti dóziscsökkentések (44% [pazo] vs. 50% [suni]) és a gyógyszerszedés befejezésének aránya (24% [pazo] vs. 19% [suni]) mindkét karon hasonló volt, a pazopanib esetében a májtoxicitás (60% vs. 43%), a sunitinib esetében pedig a fáradtság (63% vs. 55%), a kéz-láb szindróma (50% vs. 29%), és a thrombocytopenia (78% vs. 41%) voltak a gyakoribbak (32). Mivel a sunitinib mellékhatásai a beteg napi életritmusára nagyobb hatást gyakorolnak, az általános egészséggel összefüggő életminőséget leíró pontszámok tekintetében rosszabb volt a sunitinib kar. A vizsgálatot számos kritika érte, a lazának tartott non-inferiority margó, az ITT populáció analízise és a nyílt vizsgálati elrendezés miatt. A bírálók szerint az, hogy életminőség értékelése a sunitinib gyógyszerszedési periódusainak, a tumorméret változásának értékelése pedig a sunitinib szedésében tartott szünet végén történt, ezen kívül az, hogy a sunitinib mellékhatásmenedzsmentre vonatkozó utasítások hiányoztak a protokollból, megkönnyíthették a pazopanib non-inferioritásának bizonyítását. A sunitinibet és a pazopanibot a PISCES vizsgálatban (33) is összevetették. Ez egy dupla vak, randomizált, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

38 204 Gyógyszeres kezelés 2. táblázat. Futó nemzetközi vizsgálatok az mrcc első vonalas kezelésében Vizsgálat azonosítója Vizsgálat neve Fázis Vizsgálati karok Elsődleges végpont NCT CheckMate 214 IIIB/IV Nivolumab + ipilimumab vs. sunitinib NCT IMmotion 151 III Atezolizumab + bevacizumab vs. sunitinib NCT KEYNOTE-426 III Pembrolizumab + axitinib vs. sunitinib NCT CLEAR III Lenvatinib + everolimus vs. lenvatinib + pembrolizumab vs. sunitinib Tervezett betegszám Várható befejezés iraes január PFS, OS július PFS, OS december PFS január NCT JAVELIN Renal 101 III Avelumab + axitinib vs. sunitinib PFS június NCT II Nivolumab vs. sunitinib vagy pazopanib 3 hónap után TKI OS november kontrollált keresztezett elrendezésű klinikai vizsgálat volt, mely a kezelésekkel összefüggő betegpreferenciát vizsgálta 169 mrcc-s beteg bevonásával. A két karon a betegek először 10 héten keresztül sunitinibet, vagy pazopanibot kaptak, majd egy kéthetes kimosási periódust követően a kezelést a másik TKI-ra váltották. A vizsgálat elsődleges végpontja a gyógyszerekkel kapcsolatban kialakult betegpreferencia mérése volt, melyre az mrcc-t kezelő klinikusok által kifejlesztett kérdőíveket használtak. A vizsgálat eredménye szerint mind a betegek (70% [pazo] vs. 22% [suni]), mind a klinikusok (61% [pazo] vs. 22% [suni]) szívesebben használtak pazopanibot sunitinib helyett. A vizsgálatot számos kritika érte, többek között az alacsony betegszám, a nem validált kérdőívek használata, a kérdőíves felmérések időzítése és a progrediáló betegek kizárása miatt. A legfontosabb kritika azonban az volt, hogy a rövid kezelési periódusok miatt a vizsgálat nem volt alkalmas a hosszan tartó valós gyógyszerhasználat és az ezzel együtt járó mellékhatásmenedzsment kredibilis modellezésére, valamint hiányoztak azok az adatok, melyek a kezelés hatásosságának effektusát tükrözték volna a betegpreferenciában. Bár a COMPARZ vizsgálat robusztus adatokkal bizonyította a pazopanib non-inferioritását a sunitinibhez képest, a PISCES vizsgálat pedig a betegpreferencia szempontjából előnyösebbnek mutatta a pazopanibot a sunitinibnél, a két fenti vizsgálat eredményeinek publikálását követően a legelterjedtebb első vonalas kezelés továbbra is a sunitinib maradt. Fontos megjegyezni, hogy nincs más olyan klinikai vizsgálat, mely két első vonalas kezelésre törzskönyvezett gyógyszer direkt összehasonlítására vonatkozóan hatásossági, vagy toxicitási adatokat adna az mrcc kezelésében. Abban az esetben azonban, ha a CABOSUN vizsgálat alapján a cabozantinib regisztrálásra kerülne az mrcc első vonalbeli kezelésében, a vizsgálat eredményei további információkat adhatnak majd egy adott beteg számára a legmegfelelőbb első vonalas kezelési opció kiválasztásához. A külföldi szakirodalomban a fentiek alapján minden szerző megemlíti azt, hogy a preferált első vonalas kezelés a kiváló általános állapotban lévő, intakt szervi funkciókkal rendelkező és világossejtes hisztológiával rendelkező betegek részére a prognosztikai besorolástól függetlenül a HDIL-2, mert jelenleg csak ez az egyetlen olyan kezelés, mely a szelektált betegek esetén kb. 10%- ban képes kifejezett és tartós tumorválaszt produkálni. A HDIL-2 kezelésre nem alkalmas, jó és közepes prognózisú betegek kezelésére az összehasonlító vizsgálatok eredményeinek figyelembevételével választható a sunitinib és a pazopanib is. Annak ellenére, hogy sem a sunitinibbel, sem a pazopanibbal nincsenek összehasonlító vizsgálatai, a bevacizumab bázisú kezelések is standardnak tekinthetők. A rossz prognózisú betegek számára a temsirolimus ajánlott, annak ellenére, hogy a túlélési mutatókat csak visszafogottan javítja. Ennek a betegcsoportnak a kezelésére a sunitinib és a pazopanib is megfelelő választás abban az esetben, ha a betegek az intravénás kezeléstől elzárkóznak. A fent leírt általános ajánlásokon kívül figyelemre méltó különbségek vannak az EAU, az ESMO és az NCCN ajánlások között. Az EAU a sunitinibet és a pazopanibot minden prognosztikai csoportban, míg a bevacizumab + IFN-t csak a jó és a közepes rizikójú betegeknek ajánlja. Az ESMO szerint a három standard kezelés csak a jó és a közepes rizikójú betegeknek ajánlható. Az NCCN mindhárom standardot mindhárom prognosztikai csoport kezelésére ajánlja, sőt az axitinibet is elfogadható opciónak tartja, annak a vizsgálatok során észlelt első vonalas PFS-e alapján. Az ESMO a kezelés megkezdése előtt elfogadható lehetőségnek tartja az obszervációt is, különösen olyan betegek esetében, akik alacsony tumoros terheltséggel, lassan progrediáló betegséggel és kevés tünettel rendelkeznek. Sajnos nem rendelkezünk validált kritériumrendszerrel annak eldöntésére, hogy mely betegek alkalmasak erre a megközelítésre. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

39 Torday L A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése táblázat. Az mrcc kezelésében alkalmazott szerek lényeges mellékhatásai Osztály és gyógyszer VEGF-ellenes antitest: bevacizumab TKI: axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib mtor-inhibitorok: everolimus, temsirolimus PD-1-inhibitor: nivolumab Toxicitás Hipertenzió, proteinuria, elhúzódó sebgyógyulás, gastrointestinalis perforáció Fáradtság, hipertenzió, orális és gastrointestinalis mellékhatások (mucositis, dysphonia, nausea, hányás, stomatitis, dysgeusia, diarrhoea), bőrtünetek (rash, kéz-láb, bőrreakciók), hajhullás és a haj színének megváltozása, fogyás, cytopeniák, hypothyreoidismus, emelkedett májfunkciós értékek Fáradtság, nausea, rash, tüdőmellékhatások (köhögés, dyspnoe, pneumonitis), diarrhoea, infekciók, perifériás oedema, aneemia, hyperlipideemia, hyperglykaemia Fáradtság, nausea, diarrhea, bőrtünetek (pruritus, rash), hypothyreoidismus, tüdőmellékhatások (köhögés, dyspnoe, pneumonitis), emelkedett májfunkciós értékek, más nem gyakori immunmellékhatások Az első vonalas kezelések vonatkozásában azonban nagy változások várhatóak, mert számos új, új hatásmechanizmusú gyógyszerrel, számos új első vonalas kezelési lehetőséget vizsgáló klinikai vizsgálat fut (2. táblázat). A vizsgált stratégiák közé tartozik az eltérő hatásmechanizmusú immunellenőrzőpont-gátló an titestek kombinációinak vizsgálata, mint például az anti-pd-1 nivolumab kombinációja az anti-ctl-4 ipilimumabbal, a nivolumab fenntartó kezelés használata három hónap TKI indukciós kezelést követően, egy másik anti PD-1 antitest, a pembrolizumab kombinációja TKI-kkal (axitinib, lenvatinib) vagy az anti PDL-1 avelumab kombinációja TKI-val (axitinib) (2. táblázat). Mellékhatásmenedzsment az első vonalas kezelés során A TKI éra beköszöntése, majd az új hatásmechanizmusú szerek megjelenése, a terápiás lehetőségek bővülése mellett új, addig nem ismert mellékhatások megjelenését is elhozta (3. táblázat). A TKI éra kezdetén a fellépett mellékhatások miatt gyakran fordult elő a TKI dózisának lecsökkentése, vagy a kezelés teljes felfüggesztése. A sunitinibbel kapcsolatos vizsgálatok azonban hamar kimutatták, hogy a sunitinib esetében az indukált válasz mélysége és gyakorisága, a progresszióig eltelt idő és az OS a napi sunitinibexpozíció, illetve a sunitinib kezelés hosszának függvénye. Emiatt a beteg kezelése során mindent meg kell tenni a beteg sunitinib expozíciójának maximalizálása és a beteg kezelésen való tartása érdekében. A sunitinib esetében bizonyos mellékhatások megjelenése biomarkerként fogható fel a kezelés sikerét illetően. Ilyen mellékhatások a hypothyreosis, a hypertonia, a kéz-láb szindróma és a neutropenia, melyek megjelenése megnövekedett OS-eredményekkel asszociált. A fentiek szerint a suntinib dóziscsökkentésének elkerülése érdekében első lépésben a specifikus mellékhatásnak megfelelő specifikus konzervatív/szupportív ellátást kell biztosítani. Az ily módon jól menedzselhető mellékhatások közé tartozik a hipertenzió, a hasmenés, a fáradtság, és a hypothyreoidismus. A stomatitis, a HFSR, a thrombocytopenia és a cardialis toxicitás viszont a konzervatív úton nehezen menedzselhető mellékhatások közé tartoznak. Az obligát módon jelentkező mellékhatások kivédése céljából a sunitinib esetében alternatív adagolási sémákat dolgoztak ki, melyek célja a sunitib adagolásának befejezése azelőtt, mielőtt a mellékhatások kialakulnának (34). A szokásos 4 hét szedés, 2 hét szünet (4/2 séma) adagolás helyett alkalmazott 2 hét szedés, 1 hét szünet (2/1 séma) előírással van a legtöbb klinikai tapasztalat. Egy 2014-ben publikált retrospektív vizsgálat adatai szerint a dozírozási séma megváltoztatása a Grade 3 toxicitások előfordulását szignifikánsan csökkentette (97% vs. 27%; p<0,0001), amellett, hogy az enyhébb fokozatú toxicitások gyakorisága is szignifikánsan csökkent (35). Egy másik 249 mrcc-s beteg adatait vizsgáló retrospektív multicentrikus analízis 2015-ben publikált eredményei szerint (RAINBOW), azon betegek esetében, akik a jelentkező mellékhatások miatt a sunitinib adagolásában a 4/2 sémáról a 2/1 sémára váltottak, a grade 3 toxicitások gyakorisága szignifikánsan csökkent (45,7%-ról 8,2%-ra, p<0,001). A kezelési séma megváltoztatása egy külső kontrollcsoporthoz képest jelentősen megnövelte a medián kezelési időt (28,2 vs. 9,7 hónap), a medián PFS-t (30,2 vs. 9,7 hónap), és az OS-t (a mediánt még nem érték el vs. 27,8 hónap) (36). A vizsgálat adatai több mint elgondolkoztatóak olyan szempontból, hogy a sikeres mellékhatásmenedzsment milyen drámai hatással lehet az első vonalas sunitinib kezelés klinikai eredményeire. A limitált terápiás lehetőségek miatti minuciózus mellékhatásmenedzsment lehet az oka annak is, hogy a valós klinikai környezetből adatokat gyűjtő Sunitinib EAP (Expanded Access Program) egyik alcsoport-analízise szerint a közép- és kelet-európai régióban a teljes vizsgálati populáció ada tai hoz képest jobb túlélési eredményeket értek el (30,7 vs. 18,7 hónap) (37). Alapelvként meghatározható, hogy a dózis csökkentése a mellékhatások kezelésének utolsó lépése, melyre akkor kerülhet sor, ha a mellékhatások ellá- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

40 206 Gyógyszeres kezelés tására tett konzervatív/szupportív erőfeszítések, és az adagolási séma megváltoztatása is csődöt mondott. Fontos megjegyezni, hogy a sunitinib esetén lehetőség van a dózis emelésére, ezt azonban csak abban az esetben érdemes alkalmazni, ha a beteg a kezelése során alkalmazott dózisszintet jól tolerálja. A dózisemelés célja a gyógyszer vérszintjének titrálása a hatásosságot előre jelző biomarker mellékhatások megjelenéséig. A dózis megemelését követően azonban a betegek jelentős hányada esetén a megjelenő mellékhatások miatt a dózist deeszkalálni kell, s vissza kell térni az iniciális dózisszintre. A pazopanib esetén az adagolási séma megváltoztatására nincs mód, ott a fellépett mellékhatásokat a kezelés időleges felfüggesztésével, illetve a mellékhatások szanálódása után a meghatározott dóziscsökkentésekkel lehet uralni. A bevacizumab + IFN kezelés esetén mellékhatások megjelenésekor a kezelés felfüggeszthető, de az adagolási séma megváltoztatására nincs mód, a dózis csökkentése pedig csak az IFN esetén jön szóba. VEGFR TKI és mtor-inhibitor kezelések másodvonalban A sorafenib (VEGFR, PDGFR, RET, c-kit, RAF-kinázok TKI) a citokin-előkezelt mrcc-s betegek másodvonalas kezelésére való 2005-ös törzskönyvezése óta az antiangiogenetikus ágensek alapjaiban változtatták meg az mrcc salvage kezelését. A 903 mrcc-s beteg bevonásával lefolytatott, fázis III-as TARGET vizsgálatban (19) a sorafenib citokin-előkezelt betegek esetében javította a PFS-t, (5,5 vs. 2,8 hónap; p<0,01) a placebóval szemben. Az OS-t azonban már nem javította szignifikánsan, de az eredményeket befolyásolhatta az a tény, hogy a placebokar betegeinek 46%-a a progressziót követően sorafenibre váltott, sőt további 15% később részesült még sorafenib kezelésben. A placebokaron induló, de a későbbiekben sorafenib kezelést is kapó betegek adatait cenzorálva, egy előre eltervezett analízis alapján a sorafenib már javította az OS-t (17,8 vs. 14,3 hónap, HR: 0,78, p=0,0287). A sorafenib piacra lépése után közölték 2008-ban a 410 előzetesen sunitinib vagy sorafenib kezelésen már átesett beteget beválasztó fázis III-as RE- CORD-1 vizsgálat eredményeit (38), ahol a betegeket 2:1 arányban randomizálták everolimus vs. placebokarokra. Az everolimus szignifikánsan javította a PFS-t (4,9 vs. 1,9 hónap; HR: 0,33; p<0,001), de mellékhatásként megemelte a stomatitis, a rash, a fáradtság és a pneumonitis kialakulásának arányát. Az everolimus a placebóhoz képest nem javította az OS-t (14,8 vs. 14,4 hónap), de az eredményeket befolyásolhatta, hogy a placebókar betegeinek 81%-a a progressziót követően everolimus kezelésre váltott. Kiemelendő, hogy a vizsgálatba bevont betegek mindössze 21%-a kapta az everolimust másodvonalban, mert a betegek 79%-a vizsgálatot megelőzően már egy vonalnál több kezelést kapott. Ezek az adatok az everolimus hatásosságát bizonyítják többedvonalas kezelés esetén is ben közölték az AXIS vizsgálat eredményeit (39). Ebben a vizsgálatban az axitinibet (VEGFR, PDG- FR, c-kit TKI) hasonlították össze sorafenibbel, 723 olyan mrcc-s betegen, akik progrediáltak már egy megelőző szisztémás kezelésen. A betegek 35%-át (n=251) előzetesen citokinekkel kezelték, a többi beteg első vonalban sunitinibet (n=389), bevacizumab + IFNt (n=59), vagy temsirolimust (n=24) kapott. Az axitinib kezelést kapó betegek szignifikánsan jobb PFS-t mutattak, mint a sorafenib karon lévők (8,3 vs. 5,7 hónap; HR: 0,665; p<0,0001). A PFS szignifikánsan jobb volt mind az előzetes citokint (12,0 vs. 8,3 hónap, HR: 0,464; p=0,005), mind pedig az előzetesen sunitinibet (6,5 vs. 4,4 hónap; HR: 0,636; p=0,0002) kapó betegek esetén. Az axitinib javította az ORR-t (23% vs. 12%) is, de az OS-ben nem sikerült különbséget detektálni. A két kar között lényeges toxicitásbeli különbség nem mutatkozott. A másodvonalas kezeléseket meghatározó egyéb fontos vizsgálatok 2012-ben közölték az 512 első vonalas sunitinib kezelésen progrediáló mrcc-s beteget beválasztó fázis III-as INTORSEC vizsgálat (40) eredményeit, melyben a másodvonalas temsirolimus, illetve sorafenib kezeléseket hasonlították össze. A két gyógyszer között a PFS tekintetében nem volt szignifikáns különbség (4,28 [tem] vs. 3,91 [sora] hónap), de az OS tekintetében a sorafenib jobbnak bizonyult (16,6 vs. 12,2 hónap, HR: 1,31; p=0,014). A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy mtor-inhibitorok használata másodvonalban sem preferálandó. Figyelembe véve a RECORD-1 vizsgálatban 79%-ban részt vevő erősen előkezelt betegpopulációt, az mtor-inhibitorok használata a későbbi (harmad, negyed, ötöd) vonalakban ajánlott. Melyik szer lehet az másodvonalbeli kezelés preferált gyógyszere? A klinikai vizsgálati adatok szerint az első vonalas anti- VEGF/VEGFR kezelést kapó betegek többsége 9 11 hónap kezelést követően progrediál. Az első vonalas kezelést megkapott betegeknek azonban már csak körülbelül 50%-a fog másodvonalas kezelést kapni. A napi klinikai gyakorlat rendkívül megnehezíti a megfelelő másodvonalas kezelési irányelvek kidolgozását, mert nincsenek megfelelő definíciók az első vonalas kezelésen történő progresszió meghatározására, a lassú progresszorok esetén sok terapeuta a gyors progresszióig folytatja a megkezdett kezelést, sokan pedig kezelési szüneteket iktatnak be stabilizálódott betegség vagy komplett tumorválasz esetén. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

41 Torday L A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése 207 A fenti vizsgálatokat követően az új hatásmechanizmusú szerek megjelenéséig a másodvonalas kezelés standardjává az axitinib és az everolimus vált (EAU, ESMO, NCCN). A választható opciók közt ott a sorafenib is, hisz a vizsgálatokban TKI-előkezelés után is mutatott hatást. Az NCCN a másodvonalban mutatott hatásosság alapján számos egyéb szert is a lehetséges kezelési opciók közé sorolt, a hiányzó randomizált adatok ellenére. Az ajánlások evidenciaszintje és erőssége azonban a különböző irányelvek között eltérő, mely elsősorban onnan ered, hogy sem az AXIS, sem pedig a RECORD-1 nem volt tisztán másodvonalas vizsgálat. Az axitinib és az everolimus vonatkozásában nincs összehasonlító vizsgálat, s az egyéb nem randomizált vizsgálati eredmények is inkonkluzívak. Másrészt azonban az axitinib egyik előnye az lehet, hogy a hypertonia megjelenése az axitinib kezelés során biomarkerként használható az axitinib dózisának terápiás szintre való titrálásához, mellyel a túlélési mutatók javulását eredményezheti (41). Az axitinib esetén is megfigyelhető, hogy a kezelési tapasztalat felhalmozódásával nő az irodalomban leközölt másodvonalas PFS. Egy 2017-es, 124 beteg valós klinikumból származó adatait feldolgozó japán tanulmány (42) szerint például az axitinib PFS-e 9,3 hónapnak bizonyult. Paradigmaváltás a másodvonalas kezelésekben 2015-ben az előzetes TKI-n progrediáló mrcc kezelésében egyszerre következett be három áttörés, mert három, hatásmechanizmusát tekintve különböző gyógyszert törzskönyveztek erre a kezelési szituációra. A VEGF-inhibitorokkal szemben kialakuló szerzett rezisztencia mechanizmusa nagyrészt ismeretlen még, de úgy tűnik, alternatív jelátviteli útvonalak aktiválódnak, melyek angiogenesishez, tumoros invázióhoz és sejtproliferációhoz vezetnek. Ezekben a folyamatokban a preklinikai adatok alapján kulcsszerepet az FGFR, MET és AXL tirozinkinázok, melyek gátlásától terápiás haszon remélhető a VEGFR-TKI rezisztens mrcc kezelésében. Az egyik kulcsfontosságú klinikai vizsgálat a nyílt, fázis III-as randomizált METEOR (43) volt, ahol cabozantinibet (MET és AXL inhibitor is) hasonlítottak össze everolimussal olyan mrcc-s betegek kezelésében, akik megelőző VEGF-ellenes kezelésen progrediáltak. A 658 beteget randomizáló vizsgálatban a betegek 69%-a csak egy megelőző kezelési vonalat kapott, míg a többiek minimum kettőt. A cabozantinib kezeléssel jobb PFS-t (7,4 vs. 3,8 hónap; p<0,001), jobb ORR-t (17% vs. 3%; p<0,001), és jobb OS-t (21,4 vs. 16,5 hónap; HR: 0.66; p=0,00026) sikerült elérni. Fontos megemlíteni, hogy számszakilag a cabozantinibbel elért PFS-érték eddig a legjobb, amit VEGFR-TKI alkalmazásával VEG- FR-TKI előkezelt betegeken realizáltak. A grade 3 4 AE-k gyakorisága a cabozantinib karon volt magasabb (68% vs. 58%). A leggyakoribb cabozantinib indukálta AE-k a kéz-láb szindróma, a hypertonia, a hasmenés, a hányinger és a thromboemboliás események voltak. Az AE-k miatt a cabozantinibkaron a betegek 62%-a esetében történt dózisredukció, a 60 mg-os kezdődózishoz képest a medián napi dózis 43 mg volt. Az everolimus karon 25%-ban volt szükség AE miatti dózisredukcióra, a szer medián napi dózisa 9 mg volt a 10 mg-os kezdődózishoz viszonyítva. A kezelést a mindkét karon azonos arányban kellett megszakítani (12% [cabo] vs. 11% [evero]) AE miatt. Fontos kiemelni, hogy a betegek 38%-a a radiológiai progresszió után is folytatta a cabozantinib kezelést, így a cabozantinib karon a kezelés medián időtartama (8,8 hónap) hosszabb volt, mint az elért PFS. A másik nagy jelentőségű vizsgálat a nyílt, fázis II-es randomizált HOPE205 vizsgálat (44). Itt a lenvatinib (VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFR-α, RET és KIT TKI) hatását vizsgálták 153 előzetesen VEGF-gátló kezelésen progrediált mrcc-s beteg beválasztásával. A betegeket három karra randomizálták: everolimus, lenvatinib és everolimus/lenvatinib kombinációs kezelésekre. Az eredmények szerint a kombinációs kar produkálta a legmagasabb PFS-t (14,6 [evero/lenva] vs. 7,4 [lenva] vs. 5,5 [evero] hónap) és OS-t (25,5 [evero/ lenva] vs. 18,4 [lenva] vs. 15,4 [evero] hónap). A PFS különbség az everolimus-lenvatinib vs. everolimus (HR: 0,40, p=0,0005), illetve a lenvatinib vs. everolimus (HR: 0,61; p=0,048) vonatkozásban volt szignifikáns. Az everolimus-lenvatinib és a lenvatinib karok közt nem volt szignifikáns PFS differencia (HR: 0,66, p=0,12). Az OS különbség csak az everolimus-lenvatinib vs. everolimus (HR: 0,51, p=0,024) karok vonatkozásban volt szignifikáns. A kombinációs kezelés toxikusabb volt, mint az everolimus monoterápia (grade 3 4 AEs-k: 71% vs. 50%), elsősorban több hasmenés jelentkezett. A lenvatinib-everolimus karon a betegek 71%-ánal kellett dózisredukciót végrehajtani, így a lenvatinib medián napi dózisa a kombinációban a tervezett dózis 75%-a lett. Az everolimus karon a dózisredukciók aránya 26% volt. A kezelést a lenvatinib-everolimus karon 24%-ban, az everolimus karon pedig 12%-ban kellett AE miatt megszakítani. A szerzett VEGFR-rezisztencia leküzdésének másik eszköze lehet a teljesen eltérő hatásmechanizmusú immunterápia alkalmazása. A következő kulcsfontosságú vizsgálatban a nivolumabot hasonlították össze everolimussal olyan mrcc-s betegeken, akik egy vagy több megelőző antiangiogenetikus kezelésen progrediáltak. A nivolumab egy anti-pd-1 monoklonális antitest, egy ún. immunellenőrzőpont-gátló, amely a tumor indukálta immunszuppresszió kikapcsolásával és az antitumor-immunitás stimulálásával fejti ki hatását. A Checkmate025 nyílt, fázis III-as kétkarú randomizált vizsgálatba (45) 821 beteget választottak be, melyek 72%-a egy, 28%-a pedig már több vonal megelőző kezelést kapott. Az eredmények szerint a nivolumab az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

42 208 Gyógyszeres kezelés everolimushoz képest nem javította a vizsgálatban részt vevő betegek PFS-ét (4,6 vs. 4,4 hónap). Fontos kiemelni, hogy a kezelés megkezdését követő hat hónapon belül a nivolumab karon a betegek 65%-a progrediált. A primer végpontként definiált OS azonban a nivolumab karon szignifikánsan jobbnak bizonyult (25,0 vs. 19,6 hónap; HR: 0,73; p=0,002). Az ORR a nivolumab karon szintén magasabb volt (25% vs. 5%, P<0,001). A grade 3 4 AE-k aránya is kedvezőbbnek bizonyult (19% vs. 37%) nivolumab kezelés mellett. Említésre méltó még, hogy a betegek 44%-a a radiológiai progresszió után is folytatta a nivolumab kezelést, így a nivolumab karon a kezelés medián időtartama (5,5 hónap) hosszabb volt, mint az elért PFS. A fenti három klinikai vizsgálat OS-előnyt mutató eredményei alapján, mind a nivolumab, mind a cabozantinib, mind pedig a lenvatinib-everolimus kombináció törzskönyvezést nyert az mrcc kezelésében, és alapvetően megváltoztatták a vonatkozó irányelvek (EAU, ESMO, NCCN) ajánlásait is. A klinikai gyakorlatban a másodvonalban preferálandó szer kiválasztásában a kezelésre váró beteghez (kísérőbetegségek, előzetes kezelés toxicitása, betegpreferencia) igazított toxicitási profilon kívül a vonatkozó vizsgálatok alcsoport-analízisei segíthetnek. Ezek szerint a cabozantinib a legtöbb klinikai hasznot a magas tumoros terheltség és csontáttétek esetén hozza, a nivolumab a rosszabb általános állapotú, a közepes és rossz MSKCC besorolású, a 75 évesnél fiatalabb, és a valóban másodvonalban lévő betegek esetén adja a legtöbbet. Az axitinib a megelőző VEGFR TKI kezelésre hosszú tumorválasszal reagáló betegek számára tűnik jó választásnak. A cabozantinib és a lenvatinib-everolimus kombináció alkalmazása esetében figyelembe kell venni a súlyos toxicitási profilt, emiatt mindkét szer esetében megoldatlan kérdés az optimális dozírozás. A nivolumab esetén a kezelésre adott tumorválaszok értékelése és a speciális immuntoxicitások felismerése és menedzselése okozhat problémákat. Harmad- és többedvonalas kezelések Nincsenek randomizált vizsgálatok az mrcc harmadés többed vonalas kezelésére. Erre a terápiás szituációra többnyire az előzetesen lefolytatott vizsgálatok alcsoportanalízisei és alacsony evidenciaszintű vizsgálatok alapján történtek meg a gyengének mondható ajánlások (nivolumab, cabozantinib, axitinib, everolimus, más TKI). Rechallenge Egy 2016-ban publikált 52 mrcc-s beteg adatait feldolgozó retrospektív vizsgálat (RESUME) szerint (46) az első vonalban sunitinibet kapó, de azon progrediáló betegek esetén a sunitinib kezelés harmad-, negyed-, ötöd- és hatodvonalban való újraindítása (rechallenge) klinikai hasznot hozhat. A betegek medián PFS-e az első vonalas sunitib kezelésen 18,4 hónap volt, míg a rechallenge során ez 7,9 hónapnak bizonyult. Az ORR első vonalban 54%, a rechallenge során pedig 15% volt. A medián OS-t 55,9 hónapnak mérték. A biomarkerek kérdése Az mrcc kezelésében a TKI éra megkezdődése óta óriási az igény biomarkerekre. Sajnos azonban, ezidáig nem rendelkezünk olyan validált prediktív biomarkerrel, mely a kezelés megkezdése előtt (!) segítene a kezelés várható hatásosságának megítélésében. A rizikócsoportokba történő besorolásban segíthet néhány újonnan leírt potenciálisan prognosztikus és prediktív biomarker, a BAP-1, a SETD2 és a PBRM-1. Az emelkedett LDH értékeket a temsirolimus hatásosságának prediktoraként is leírták. A más tumorok esetén hasznos marker, a PD-L1 expresszió, az mrcc esetén nem prediktív az immunoterápia hatásosságának előrejelzése szempontjából. Ilyen szempontból jobb prediktív marker lehet a tumor mutációs terheltsége, és az intratumorális neutrofil/ lymphocita arány. A szekvenciális kezelés paradigmája A mrcc optimális kezelési szekvenciáját illetően, azaz arra vonatkozóan, hogy a rendelkezésre álló gyógyszerekkel milyen sorrendben történjék a kezelés, nem áll rendelkezésünkre randomizált klinikai vizsgálat. A célzott kezelésekkel a különféle kezelési vonalakra vonatkozó fázis III-as vizsgálatok közel egy időben zajlottak, emiatt a rendelkezésünkre álló gyógyszereket illetően hiányoznak a direkt összehasonlító vizsgálatok. Az eddigi adatok alapján bizonyítást nyert, hogy első vonalas kezelés során a pazopanib non-inferior a sunitinibhez képest (COMPARZ), így mindkettő használható első ágensként. Sajnos, első vonalban sem az axitinib, sem pedig a tivozanib nem adott OS előnyt a sorafenibbel szemben, így ezeket a szereket nem is törzskönyvezték az első vonalas indikációban. A cabozantinib esetén valószínűleg el fog indulni az első vonalas törzskönyvi bejegyzésért folytatott eljárás, a cabozantinib vizsgálata sunitinibbel szemben történt (CABOSUN). A jelenleg futó első vonalas klinikai vizsgálatok (nivolumab/ipilimumab, atezolizumab/ bevacizumab, pembrolizumab/axitini b, avelumab/axitinib, lenvatinib/pembrolizumab) azonban komparátor karként már a sunitinibet használják. Sajnos a másodvonalas kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok nagy része is parallel futott. Az eredmények alapján az axitinib jobb PFS-t mutatott, mint a sorafenib, az everolimus pedig jobbnak bizonyult a placebónál az előzetesen VEGF-ellenes kezelést KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

43 Torday L A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése ábra. Az mrcc szekvenciális kezelése az ESMO irányelvek alapján kapott betegek kezelésében. A frissebb vizsgálatok pedig everolimust használtak komparátor karként. Az everolimussal szemben a nivolumab, a cabozantinib és a lenvatinib/everolimus kombináció is OS-előnyt mutatott. Összefoglalva, a jelenlegi ajánlások lényege az, hogy sunitinib, pazopanib vagy bevacizumab + IFN első vonalas kezelés után a másodvonalas kezelést nivolumabbal, cabozantinibbel, illetve axitinibbel érdemes folytatni. Harmadvonalban azt a szert érdemes adni, amelynek használatára még nem került sor másodvonalban. A javasolt szekvenciák az előkezelések függvényében a legfrissebb ESMO irányelvek (47) alapján az 1. ábrán láthatóak. Adjuváns szisztémás terápia az RCC kezelésében Adjuváns citokin kezelés a vonatkozó irányelvek szerint nem ajánlott. Ennek oka az, hogy az adjuváns citokin kezelés eredményei meglehetősen kiábrándítóak RCCben. Egy 2003-as vizsgálat adatai szerint egy 69 magas rizikójú (lokálisan előrehaladott, illetve metasztatikus RCC miatt operált), nagy dózisú interleukin-2-vel (HDIL-2) adjuvánsan kezelt betegből álló csoport betegségmentes túlélésében (disease-free survival, DFS) nem volt javulás egy másik, hasonló jellemzőkkel bíró, de csak megfigyelt kohorszhoz képest (48). Egy másik, 2014-ben publikált, 309 magas rizikójú, nephrectomián átesett RCC-s betegen végzett KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

44 210 Gyógyszeres kezelés randomizált vizsgálat eredményei szerint az 5-fluorouracil, interferon-α (IFNα) és az interleukin-2 (IL- 2) kombinációja nem ad sem DFS, sem pedig ötéves teljes túlélési (5 years overall survival: 5y OS) előnyt, de a kezelt karon számottevő toxicitás lépett fel (49). A metasztatikus betegség kezelésében mutatott szignifikáns hatásosság alapján eddig öt olyan RCC adjuváns vizsgálat indult, ahol TKI-kat vizsgáltak. Ezek közül eddig kettőnek publikálták az eredményeit. Az egyik, 1943 reszekált és nem metasztatikus betegen végzett vizsgálatban (ASSURE) sem az adjuváns sunitinib, sem pedig az adjuváns sorafenib használata nem mutatott klinikai (DFS) előnyt a placebóhoz képest (50). A másik vizsgálat (S-TRAC) (51) 615 reszekált és nem metasztatikus RCC-s beteg bevonásával történt. Az adjuváns sunitinib kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan meghosszabbította a betegségmentes túlélést (disease free survival, DFS) (6,8 versus 5,6 év; HR: 0,76). A DFS javulása azonban megegyezett az adjuváns sunitinib kezelés hosszával. A független központi adatáttekintés eredményei szerint a realizálódott haszon nagysága a rekurrencia szempontjából magasabb rizikójú betegek esetén nagyobb volt. Magasabb rizikójúnak tekintették azokat a betegeket, akiknél a tumor pt3-4, vagy Fuhrman grade 2, vagy nyirokcsomó-pozitív volt, vagy általános állapotuk ECOG 1, vagy annál magasabb pontszámú volt. Ezeknél a betegeknél az adjuváns sunitinib szignifikánsan javította a DFS-t a placebóhoz képest (6,2 vs. 4,0 év, HR: 0,74; p=0,04). Az OS eredmények még nem érhetőek el, további utánkövetés szükséges annak megválaszolására, hogy egy anti-vegf kezelés képes-e kuratív effektust kifejteni az RCC adjuváns kezelésében. A vizsgálati adatok alapján a sunitinib egyelőre még nem törzskönyvezett még a magas kockázatú RCC-s betegek adjuváns kezelésére, és az S-TRAC eredményeit még a vonatkozó irányelvek sem inkorporálták. A PROTECT vizsgálat (NCT ) friss eredményei szerint az adjuváns pazopanib kezelés sem ad DFS előnyt a placebóhoz képest. Egy másik randomizált duplavak, placebokontrollált vizsgálat, az E2810 (NCT ), mely a pazopanib hatását vizsgálja sikeres metastasectomia után mrcc-ben, jelenleg is beválasztási fázisban van. Az mrcc kezelésében egyre előrébb törő immunonkológiai kezelések adjuváns vizsgálata is megindult. A fázis III PROSPER RCC vizsgálatban a neoadjuváns és adjuváns nivolumabot hasonlítják össze placebóval, míg szintén fázis III-as placebokontrollos adjuváns klinikai vizsgálatok futnak atezolizumabbal és pembrolizumabbal. Összefoglalás Azon világossejtes vesecarcinomás betegek részére, akik sebészi beavatkozással nem tehetők tumormentessé, a betegség biológiájának megértése biztosította a célzott kezelések kifejlesztésének hátterét. Ennek köszönhetően a VEGF, és az mtor jelátviteli útvonalon át ható szerek terápiába lépése alapvetően változtatta meg a betegség addigi citokinbázisú kezelését. A citokinérából a HDIL-2 kezelés maradt csak, mint választható opció a kiváló általános állapotú betegek részére abban az esetben, ha ehhez a megfelelő intézeti háttér biztosított. Az első vonalas kezelések gerincét ma a sunitinib, a pazopanib és a bevacizumab + IFN alkotja. A másod- és többedvonalas kezelés eddigi standardja az axitinib és az everolimus volt. Ezt a terápiás területet a friss vizsgálatok eredményei, melyek alapján több új gyógyszert is törzskönyveztek, alapvetően átrajzolták. A terápiába belépett az everolimushoz képest túlélési előnyt adó cabozantinib, nivolumab és lenvatinib-everolimus kombináció, melyek alkalmazása mellett az eddigieknél erősebb evidenciák szólnak. Ez, amennyiben ezek az új terápiás fejlesztések finanszírozottá válnak, azt jelentheti, hogy az axitinib használata háttérbe szorulhat, az everolimus használata pedig későbbi vonalakra tolódhat. A betegek számára rendkívül nehéz evidenciabázisú kezelési szekvenciákat ajánlani, mert a klinikai vizsgálatok nem adnak adatokat az egyes szerek összehasonlítására vonatkozóan, és a vizsgálatokba beválasztott betegpopulációk sem reprezentálnak tisztán egy-egy kezelési vonalat. Emiatt az alkalmazott szer megválasztásában figyelembe kell venni az adott beteg és betegség biológiai jellemzőit, a betegpreferenciáit, a kísérőbetegségeket, és az előzetes kezelések során nyert adatokat és tapasztalatokat. Összességében kijelenthető, hogy a kezelési kontinuum során a betegeket a lehető legtöbb elérhető gyógyszernek érdemes kitenni, a terápiás hatás maximalizálása érdekében. Ugyanebből a célból rendkívül fontos a mellékhatások megfelelő menedzsmentje is, a szükségtelen dóziscsökkentések és dóziskihagyások elkerülése érdekében. Az adatok alapján lehetőséget kell teremteni arra is, hogy a kezelésre alkalmas betegek másodvonalon túl is hozzájuthassanak hatásos terápiás opciókhoz. Az adjuváns kezeléseket illetően egyelőre nem rendelkezünk megfelelő evidenciákkal azok ajánlásához. Tekintettel arra, hogy a vesecarcinoma onkológiai kezelése még mindig nem megoldott, új targetek és új hatásmechanizmusok identifikálása is szükséges. Nagy kihívás az olyan tumorspecifikus biomarkerek identifikációja is, melyek segítségével egy adott szer hatásosságát előre tudnánk jelezni. Annak ellenére, hogy az új szerek alkalmazásával az ORR, a PFS és az OS is javult, valamint a toxicitások kezelésében is nagy előre lépések történtek, sőt az immunterápiás lehetőségek is megjelentek, további klinikai vizsgálatok szükségesek az mrcc kezelésének fejlesztése céljából. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

45 Torday L A világossejtes veserák célzott gyógyszeres kezelése 211 Irodalom 1. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. SEER fast stats: compare statistics by cancer site kidney and renal pelvis, Bethesda, D: National Cancer Institute, 2016 ( php?series=cancer). 2. Dabestani S, Thorstenson A, Lindblad P, et al. Renal cell carcinoma recurrences and metastases in primary nonmetastatic patients: a population-based study. World J Urol 2016;34: Gnarra JR, Tory K, Weng Y, et al. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 1994;7: Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 2013;499: Kaelin WG Jr. The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2 sensing and cancer. Nat Rev Cancer 2008;8: Hakimi AA, Ostrovnaya I, Reva B, et al. Adverse outcomes in clear cell renal cell carcinoma with mutations of 3p21 epigenetic regulators BAP1 and SETD2: a report by MSKCC and the KIRC TCGA research network. Clin Cancer Res 2013;19: Sabatini DM. mtor and cancer: insights into a complex relationship. Nat Rev Cancer 2006;6: Harshman LC, Drake CG, Choueiri TK. PD-1 blockade in renal cell carcinoma: to equilibrium and beyond. Cancer Immunol Res 2014;2: Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received highdose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 1995;13: Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Long-term survival update for highdose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 2000;6(Suppl 1):S Allard CB, Gelpi-Hammerschmidt F, Harshman LC, et al. Contemporary trends in high-dose interleukin-2 use for metastatic renal cell carcinoma in the United States. Urol Oncol 2015;33(11):496.e Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of highdose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003;21: Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-α and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet 1999;353: Stenehjem DD, Toole M, Merriman J, et al. Extension of overall survival beyond objective responses in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with high-dose interleukin-2. Cancer Immunol Immunother 2016;65: Clark JI, Wong MK, Kaufman HL, et al. Impact of sequencing targeted therapies with high-dose interleukin-2 immunotherapy: an analysis of outcome and survival of patients with metastatic renal cell carcinoma from an on-going observational IL-2 clinical trial: PROCLAIM(SM). Clin Genitourin Cancer 2017;15:31-41.e4.) 16. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20: Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013;14: Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007;370: Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et. al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB J Clin Oncol 2010;28(13): Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28: Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: the Alliance A CABOSUN trial. J Clin Oncol 2017;35: Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27: Hutson TE, Lesovoy V, Al-Shukri S, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma: a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Motzer RJ, Nosov D, Eisen T, et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma:results from a phase III trial. J Clin Oncol 2013;31: Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014;32: Flaherty KT, Manola JB, Pins M, et al. BEST: a randomized phase II study of vascular endothelial growth factor, RAF kinase, and mammalian target of rapamycin combination targeted therapy with bevacizumab, sorafenib, and temsirolimus in advanced renal cell carcinoma A trial of the ECOG ACRIN Cancer Research Group (E2804). J Clin Oncol 2015;33: Rin i B, Stenzl A, Zdrojowy R, et al. 17LBA results from an openlabel, randomized, controlled phase 3 study investigating IMA901 multipeptide cancer vaccine in patients receiving sunitinib as first-line therapy for advanced/metastatic RCC. Eur J Cancer 2015;51(Suppl 3):S Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369: Escudier B, Porta C, Bono P, et al. Randomized, controlled, doubleblind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma:pisces study. J Clin Oncol 2014;32: Gyergyay F, Nagyiványi K, Bodrogi I. Decreased toxicity schedule of sunitinb in renal cell cancer: 2 weeks on/1 week off. J Clin Oncol 2009;27(suppl):abstr e (ASCO 2009 abstract) 35. Najjar YG, Mittal K, Elson P, et al. A 2 weeks on and 1 week off schedule of sunitinib is associated with decreased toxicity in metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2014 Apr;50(6): Bracarda S, Iacovelli R, Boni L, et al. Rainbow Group. Sunitinib administered on 2/1 schedule in patients with metastatic renal cell carcinoma: the RAINBOW analysis. Ann Oncol 2015;26(10): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

46 212 Gyógyszeres kezelés 37. Vrdoljak E, Géczi L, Mardiak J, et al. Central and Eastern European experience with sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a sub-analysis of the global expanded-access trial. Pathol Oncol Res 2015;21(3): Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372: Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Hutson TE, Escudier B, Esteban E, et al. Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2014;32: Rini B, Melichar B, Ueda T, et al. Overall survival analysis from a randomized phase II study of axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2015;33(suppl):abstr Miyake H, Harada KI, Ozono S, et al. Assessment of Efficacy, Safety, and Quality of Life of 124 Patients Treated With Axitinib as Second-Line Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma: Experience in Real-World Clinical Practice in Japan. Clin Genitourin Cancer 2017;15(1): Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. METEOR Investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373: Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16: Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373: Oudard S, Geoffrois L, Guillot A, et al. Clinical activity of sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma Results of the REchallenge with SUnitinib in MEtastatic RCC (RESUME) Study. Eur J Cancer 2016;62: Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27(suppl 5):v Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol 2003;21: Aitchison M, Bray CA, Van Poppel H, et al. Adjuvant 5-flurouracil, alpha-interferon and interleukin-2 versus observation in patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: Results of a phase III randomised European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Genito- Urinary Cancers Group)/National Cancer Research Institute trial. Eur J Cancer 2014;50: Haas NB, Manola J, Uzzo RG, et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016;387: Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS, et al. S-TRAC Investigators. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016;375: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

47

48

49 VÉLEMÉNYEK KÜLFÖLDRO L 215 KIHÍVÁSOK A GYOMORRÁK CÉLZOTT TERÁPIÁJÁBAN HATÁSOSSÁG ÉS BIZTONSÁG Challenges in Molecular Targeted Therapy for Gastric Cancer: Considerations for Efficacy and Safety Kei Muro Department of Clinical Oncology and Outpatient Treatment Center, Aichi Cancer Center, Nagoya ÖSSZEFOGLALÓ A Cancer Genome Atlas Research Network (Rákgenom Atlasz Kutatási Hálózat) a közelmúltbeli átfogó értékelése alapján azt javasolta, hogy négy altípusra osszák fel a gyomorrák molekuláris osztályozását. Bár a gyomorrák célzott molekuláris terápiáinak mechanizmusát több klinikai vizsgálat igazolta, eddig csak korlátozott számú szert engedélyeztek a gyomorrák kezelésére. A hozzáférhető irodalom ezen szisztematikus áttekintésében a gyomorrákos betegeknél alkalmazott célzott molekuláris terápiák befejeződött és folyamatban lévő klinikai vizsgálatait ismertetjük, hangsúlyt fektetve e terápiák hatásossági és biztonságossági profiljára. Az újabb vizsgálatok eredményei egyértelműen igazolták, hogy a HER2 elleni trastuzumab, illetve a VEGF elleni ramucirumab gyomorrák esetén elfogadható biztonságossági profil mellett javította a teljes túlélést. A jelenleg zajló klinikai vizsgálatok gondos felügyelete, valamint a genetikai profiljának időben történő meghatározása és nyomon követése nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a gyomorrák esetében megteremthessük a precíziós medicina biztos alapjait. Kulcsszavak: angiogenezis, gyomorrák, HER2, molekuláris diagnózis, ramucirumab, célzott terápia, Cancer Genome Atlas, trastuzumab, VEGF SUMMARY The Cancer Genome Atlas Research Network recently proposed a molecular classification for gastric cancer (GC) into four subtypes based on comprehensive evaluation. While the mechanisms of molecular targeted therapies in GC were confirmed by multiple clinical studies, only a limited number of therapeutics for GC have been approved to date. In this systematic review of the available literature, we discuss the completed and ongoing clinical trials of molecular targeted therapies in patients with GC, with a focus on their efficacy and safety. Results of recent studies clearly demonstrated that trastuzumab and ramucirumab, monoclonal antibodies (mabs) against human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and vascular endothelial growth factor (VEGF), respectively, improved overall survival (OS) in GC with manageable safety profiles. Careful surveillance of ongoing clinical trials and timely profiling and monitoring of genetic signatures are imperative to establish a strong foundation for precision medicine in GC. Key words: angiogenesis, gastric cancer, human epidermal growth factor receptor 2, molecular diagnosis, ramucirumab, targeted therapy, the Cancer Genome Atlas, trastuzumab, vascular endothelial growth factor A gyomorrák a daganatos betegségekkel összefüggő halálozás harmadik leggyakoribb oka: a becslések szerint 2012-ben világszerte haláleset írható a számlájára (1). A gyomorrák prognózisa kedvezőtlen, az öt éves túlélési ráta 20 30%. Bár a nem reszekálható vagy kiújult gyomorrák szisztémás kemoterápiája a legjobb támogató kezeléshez képest javítja a túlélést Levelező szerző: Kei Muro MD Department of Clinical Oncology and Outpatient Treatment Center, Aichi Cancer Center; 1-1 Kanokoden, Chikusa-ku Nagoya , Japan Telefon: +81 (52) (3777 mellék), fax: +81 (52) kmuro@aichi-cc.jp és az életminőséget (2 4), a teljes túlélés (OS) mediánja ezzel együtt is alacsony (9 13 hónap) (5 7). A Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) 295 gyomorrákos beteg adatait értékelte, és a gyomorrák új molekuláris osztályozására tett javaslatot, amely négy altípust különböztet meg: Epstein Barr-vírusra (EBV) pozitív daganatok, mikroszatellita-instabilitást (MSI-H) mutató daganatok, kromoszóma-instabilitást (CIN) mutató daganatok és genomikai szempontból stabil (GS) daganatok (8, 9). Bár a gyomorrák célzott molekuláris terápiáinak mechanizmusát több klinikai vizsgálat igazolta (1. ábra), eddig csak korlátozott számú szert engedélyeztek a gyomorrák kezelésére. Áttekintésünkben a gyomorrák KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

50 216 Vélemények külföldről célzott terápiáinak befejeződött és folyamatban levő klinikai vizsgálatait ismertetjük. Az epidermalis növekedési faktorok családja Legfontosabb megállapítások Ismerteti a gyomorrák célzott molekuláris terápiáival foglalkozó, befejezett és folyamatban levő klinikai vizsgálatokat, külön hangsúlyt fektetve e terápiák hatásossági és biztonságossági profiljára. A trastuzumab és a ramucirumab elfogadható biztonságossági profillal javította a gyomorrákos betegek teljes túlélését. A jelenleg zajló klinikai vizsgálatok gondos felügyelete és a genetikai aláírások időben történő profilmeghatározása és nyomon követése elengedhetetlen a gyomorrák precíziós gyógyászatának szilárd megalapozásához. A különböző célzott terápiák kombinálása központi szerepet játszhat a gyomorrák precíziós gyógyászatának sikerességében. Minden jel szerint a lehetséges immunmediált nemkívánatos események kezelése a következő lépés abban az irányban, hogy az immunterápiát beépítsék a gyomorrák precíziós gyógyászatának eszközei közé. Az epidermalis növekedési faktor receptorok (EGFRek) közé tartozik a humán epidermalis növekedési faktor-receptor-1 (HER1, más néven EGFR/ErbB1), a HER2, a HER3 és a HER4; mindegyiket erb onkogének kódolnak (10), és a daganatképződésben például az epithelialis-mesenchymalis átmenetben (EMT) szerepet játszó jelátviteli utakat aktiválnak. Gyomorrákos betegeknél az EGFR-ek overexpressziója és aktivációja rossz prognózissal jár, ezáltal vonzó terápiás célpontot jelentenek. A colorectalis és a tüdőrákkal ellentétben gyomorrák esetén nem gyakoriak a genetikai mutációk az EGFR citoplazmatikus doménjének tirozin-reziduu maiban, és nem jelennek meg a lényeges szerepet betöltő KRAS- és EGFR-mutációk. A HER2 (más néven ErbB2 vagy neu) egy tirozin-kináz (TK) transzmembrán fehérje, amelynek aktivitását az intracelluláris doménje határozza meg (11, 12). A HER2 overexpressziójának prognosztikai szerepe a gyomorrák esetén egyelőre nem tisztázott (13). A gyomor vagy a gyomor-nyelőcső átmenet áttétes adenokarcinómája esetén a HER2 overexpressziója a trastuzumabbal egy HER2 elleni, rekombináns, humanizált monoklonális antitesttel (mab) végzett kezelésre adott terápiás válasz szelektív, prediktív biomarkere. A Trastuzumab for Gastric Cancer (ToGA) vizsgálatban a beválasztás előtt szűrésen átesett, összesen 3280 beteg 22,1%-ánál mutattak ki HER2-pozitivitást fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) eljárással (14). Ebben a vizsgálatban az IHC- vagy FISH-módszerrel végzett HER2 génamplifikáció alapján HER2-overexpressziót mutató összes beteget önmagában vagy trastuzumabbal együtt alkalmazott fluoropirimidin + cisplatin kemoterápiá ra randomizálták; az elsődleges végpont az összes randomizált betegnél megfigyelt OS volt. A kemoterápiával és trastuzumabbal kezelt betegek körében szignifikánsan jobb volt az OS (13,8, illetve 11,1 hónap; relatív hazárd [HR]: 0,74; 95%-os konfidenciaintervallum [KI]: 0,6 0,91, p=0,0046), a progressziómentes túlélés (PFS, 6,7, illetve 5,5 hónap) és a válaszarány (RR: 47%, illetve 35%), mint a csak kemoterápiában részesülők esetében. Egy feltáró jellegű elemzés szerint az erős HER2-overexpreszsziót mutató (IHC3+ vagy IHC2+/FISH+) betegeknél volt észlelhető az OS terén a legelőnyösebb hatás trastuzumab alkalmazásakor (16,0, illetve 11,8 hónap; HR: 0,68, 95% KI: 0,5 0,83). A cisplatinnal és fluoropirimidinnel kombinációban adott trastuzumabot a fenti adatok alapján engedélyezték a HER2-overexpressziót mutató, áttétes gyomorrák első vonalbeli kezelésére (15). A ToGA vizsgálatban a leggyakoribb nemkívánatos esemény (AE) a hányinger (67%, illetve 63%), a hányás (50%, illetve 46%) és a neutropenia (53%, illetve 57%) volt. A 3 4. fokú AE-k (68%, illetve 68%) és a szívet érintő AE-k (6%, illetve 6%) gyakoriságában nem volt különbség a két kezelési csoport között. A trastuzumabot emlőrák kezelésére alkalmazó klinikai vizsgálatokban a trastuzumabbal és antraciklinekkel kezelt betegek 27%-ánál jelentettek kardiotoxikus hatásokat, míg a paclitaxellel kezelt betegeknek csupán 13%-a észlelt kardiotoxicitással összefüggő AE-t (16). Ezért a szívet érintő események gyakoriságában a ToGA vizsgálat és az emlőrákkal foglalkozó vizsgálatok között megfigyelt különbség esetleg a korábbi antraciklin kezelés hiányának és a ToGA vizsgálatban alkalmazott trastuzumab kezelés rövid időtartamának tulajdonítható. A trastuzumab értékelésére és alkalmazására vonatkozó ajánlások ennek megfelelően összhangban állnak az emlőrákra vonatkozóakkal, és jelenleg nem érvényesek külön szempontok a gyomorrák esetén végzett alkalmazásra. Az alábbi kockázati tényezők a trastuzumab kezelés kizáró okai: eleve fennálló szívelégtelenség vagy 50% alatti bal kamrai ejekciós frakció (LVEF), ischaemiás szívbetegség vagy jelentős billentyűprobléma, a trastuzumab kezelés előtti, ki indulási LVEF 50 55%, valamint az LVEF 15%-ot meghaladó csökkenése a trastuzumabbal végzett kezelés ideje alatt, még akkor is, ha az LVEF értéke a normáltartományban marad (17). A LOGiC vizsgálatban a betegeket egy HER2 elleni, kis molekulájú TK-inhibitorral, lapatinibbel együtt vagy a nélkül adott kapecitabin + oxaliplatin (CapeOX) kombinációval végzett kezelésre randomizálták (18). A vizsgálat OS-re vonatkozó, elsődleges végpontja nem KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

51 Muro K Kihívások a gyomorrák célzott terápiájában hatásosság és biztonság ábra. A gyomorrák célzott molekuláris terápiái és onkogén jelátviteli útjai teljesült; a kísérleti ágban az OS mediánja 12,2, míg a kontroll ágban 10,5 hónap volt, a PFS pedig 8,0 hónap, illetve 5,4 hónap. Ezenfelül a TyTAN vizsgálatban (Tykerb with Taxol in Asian ErbB2+ Gastric Cancer), másodvonalbeli kezelésként végzett alkalmazás nem igazolta, hogy a paclitaxel kezelés lapatinibbel történő kiegészítése HER2-amplifikációt mutató, előrehaladott gyomorrák esetén előnyös hatást gyakorol a túlélésre (19). A fenti negatív kimenetelek alapján nem ajánlott a lapatinib klinikai alkalmazása. Az AE-k zöme mindkét kezelési ágban 1 2. fokú volt. A különös jelentőségű, 3 4. fokú AE-k az alábbiak voltak a lapatinib + paclitaxel kombináció, illetve paclitaxel esetében: neutropenia (57%, illetve 30%), hasmenés (18%, illetve 0%), kiütés (2%, illetve 0%), lázas neutropenia (7%, illetve 2%), valamint szívet érintő események (1%, illetve 0%). A lapatinib + paclitaxel kombináció biztonságossági profilja összhangban állt az ugyanilyen dózist és adagolási rendet alkalmazó, előrehaladott emlőrákra irányuló vizsgálatokban megfigyelttel (20). A T-DM1 konjugált formában tartalmazza a trastuzumabot és az emtanzin kemoterápiás szert. A GATSBY vizsgálat (21) célja a betegség fluoropirimidinekkel és platinaalapú készítményekkel végzett, első vonalbeli kezelést követő progressziója után, másodvonalbeli kezelésként alkalmazott T-DM1 és egy taxán (paclitaxel vagy docetaxel) összehasonlítása volt. Ebben a vizsgálatban az OS-re vonatkozó elsődleges végpont nem teljesült, bár a 3 4. fokú AE-k gyakorisága a kísérleti ágban alacsonyabb volt (70%, illetve 60%). A kettős HER2-gátlást jelenleg tanulmányozzák a III. fázisú JACOB vizsgálatban, amely a trastuzumabbal és cisplatin/fluoropirimidin kemoterápiával együtt, első vonalbeli kezelésként alkalmazott per tuzumab egy HER2 elleni mab hatásosságát és biztonságosságát értékeli HER2-pozitív, áttétes gyomor- vagy gyomor-nyelőcső daganatban szenvedő betegek körében (NCT ) (22). Ezenfelül a HER2-amplifikációt mutató gyomorrák kezelésének másik megközelítése a MET és HER2 utat célzó, kettős gátlás (23); ennek alapja, hogy új keletű vizsgálatok igazolták, hogy a gyomorrákos betegek egy részénél az említett jelátviteli utakban kettős genetikai mutáció van jelen (24, 25). Egyébiránt a HER2-t célzó terápiák ToGa vizsgálatban jelentett, jótékony hatásának egyik lehetséges oka a gyomorrák intestinalis altípusa esetében megfigyelt, nagyobb arányú HER2-pozitivitás a diffúz altípushoz képest (32%, illetve 20,4%). A pozitivitás mértékében KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

52 218 Vélemények külföldről észlelt eltérések a jelentések szerint az alkalmazott immunhisztokémiai módszertől függtek, annak alapján, hogy a hasonló módszerek esetében megfigyelt álnegatív eredmények elérték az 50%-ot (26, 27). Ezt megelőzően Lee és munkatársai arról számoltak be, hogy az IHC 3+ csoportban csupán 8 esetben (32,0%) állt fenn heterogén HER2-overexpresszió, míg az IHC 2+ alcsoportban a 48 esetből 46-nál (95,8%) figyeltek meg HER2-overexpressziót (28). A közelmúltban végzett, átfogó molekuláris elemzések alapján a HER2 és a MET egyidejű amplifikációjáról, valamint a HER2-overexpresszió trastuzumab kezelést követő megszűnéséről is beszámoltak gyomorrákos betegek körében (23, 24, 29). A génamplifikáció nagymértékű heterogenitása arra utal, hogy a gyomorrákos betegek molekuláris profiljának célzott terápia előtti meghatározása a precíziós gyógyászat szükséges eleme. A HER2-t nem overexpresszáló alklónok szelekciója a HER2-heterogenitást mutató daganatok esetében rezisztenciát eredményezhet a HER2-ellenes terápiával szemben, és ezt a lehetőséget további vizsgálatokkal kell igazolni, amelyeknek része a kemoterápiák közötti váltás előtt végzett, ismételt biopszia is. Mindazonáltal a III. fázisú klinikai vizsgálatok egyértelműen igazolják, hogy a trastuzumab, a lapatinib és a T-DM1 egyaránt jól tolerálható és gyomorrák esetén kedvező hatásosságú készítmény. Egy randomizált, II. fázisú vizsgálatban (30), amely az irinotekánt hasonlította össze az irinotekán és egy humanizált EGFR elleni mab, a nimotuzumab kombinációjával végzett másodvonalbeli kezeléssel, nem teljesült a PFS-re vonatkozó elsődleges végpont; az alcsoportonkénti elemzés azonban az EGFR 2+ vagy 3+ gyomorrákos betegek körében az irinotekán + nimotuzumab kombináció potenciális klinikai előnyét igazolta. A fenti eredmények alapján jelenleg zajlik egy randomizált, III. fázisú vizsgálat, amely az EGFR 2+ vagy 3+ gyomorrák kezelésére nimotuzumabbal együtt vagy a nélkül alkalmazott irinotekán biztonságosságát és hatásosságát értékeli. A III. fázisú vizsgálat történetesen nem ugyanarra az eredményre jutott, mint a II. fázisú vizsgálat. Az egér/humán kiméra EGFR mab cetuximabot és a teljesen humán EGFR mab panitumumabot két III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban, az EXPAND és a REAL-3 vizsgálatban értékelték. Az EXPAND vizsgálatba 904 beteget vontak be, akiknek szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes gyomor- vagy gyomornyelőcső átmenet adenocarcinomájuk volt (31), maga a vizsgálat pedig a cetuximabbal együtt vagy a nélkül alkalmazott capecitabin + cisplatin kemoterápia értékelését célozta. Az elsődleges végpont a PFS mediánja volt, amely a kísérleti kezelésben részesülő ágban 4,4 hónap, a standard kezelés alatt álló ágban pedig 5,6 hónap volt (HR: 1,09; 95% KI: 0,92 1,29; p=0,32), míg az OS mediánjában nem volt érdemi különbség a két ág között (a kísérleti ágban 9,4, a standard ágban 10,7 hónap; HR: 1,00; 95% KI: 0,87 1,17; p=0,95). A REAL-3 vizsgálat (32) a panitumumabbal együtt vagy a nélkül alkalmazott EOX (epirubicin, oxaliplatin és capecitabin) kemoterápiát értékelte. Az összesen 553 bevont beteg közül az elsődleges végpontként alkalmazott OS 8,8 hónap volt a kísérleti ágban, ami rosszabb eredmény, mint a standard ágban elért érték (11,3 hónap; HR: 1,37; 95% KI: 1,07 1,76; p=0,013). A PFS mediánja az EOC csoportban 7,4 hónap, az EOC + panitumumab csoportban pedig 6,0 hónap volt (HR: 1,22; 95% KI: 0,98 1,52; p=0,068), az objektív válaszarány (ORR) pedig 42%, illetve 46% (esélyhányados: 1,16; 95% KI: 0,81 1,57; p=0,467) (32, 33). A vascularis endothelialis növekedési faktor jelátviteli útjai A vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) jelátvitel fontos szerepet játszik a gyomorrák kialakulásában. A VEGF-ek családjának számos tagja van, mint például a VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D és a placentáris növekedési faktor (PGF), amelyek három, TK-aktivitást mutató, II. típusú transzmembrán VEGFreceptoron (VEGFR-1, -2 és -3) keresztül végzik a jelátvitelt (34 36). A gyomorrák terápiájában régóta potenciális célpontnak tekintik a tumor-angiogenezis gátlását (37 39). A VEGFR-2, amely különösen fontos szerepet játszik a kóros angiogenezisben, kimondottan vonzó terápiás célpont az új rákellenes terápiákhoz ide értendők a VEGF-2 receptor blokkolók (ramucirumab), a VEGF-A elleni ellenanyagok (bevacizumab) és a kis molekulájú TK inhibitorok (sorafenib, sunitinib, apatinib és regorafenib) (40 43). A bevacizumab egy rekombináns, humanizált VEGF elleni mab a VEGF-A-hoz kötődve gátolja az angiogenezist. A randomizált, placebokontrollos, III. fázisú AVAGAST vizsgálat a cisplatinnal és capecitabinnal kombinációban alkalmazott bevacizumab hatásosságát értékelte 774, korábban nem kezelt gyomorrákos beteg körében; az elsődleges végpont az OS volt (44). Az OS mediánja a kísérleti kezelésben részesülő ágban 12,1, a kontrollágban 10,1 hónap volt (HR: 0,87; 95% KI: 0,73 1,03; p=0,1002). Bár az elsődleges végpont nem teljesült, a PFS mediánja (6,7, illetve 5,3 hónap; HR: 0,80; 95% KI: 0,68 0,93) és az ORR (46,0%, illetve 37,4%; HR: 8,61; 95% KI: 0,6 16,6) egyaránt jobb volt a bevacizumabkombináció esetében, mint a placebocsoportban. A leggyakoribb, 3 4. fokú AE a neutropenia (35%, illetve 37%), az anaemia (10%, illetve 14%) és az étvágycsökkenés (8%, illetve 11%) volt. Az AVAGAST vizsgálatban nem észleltek új biztonságossági jelzéseket a bevacizumabbal kapcsolatban. Az elrendezését tekintve az AVAGAST-hoz hasonlító, randomizált, kettős vak, III. fázisú AVATAR vizsgálatba összesen 202 kínai beteget vontak be, akik gyomorrákban vagy a gyomornyelőcső átmenet adenocarcinomájában szenvedtek; KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

53 Muro K Kihívások a gyomorrák célzott terápiájában hatásosság és biztonság 219 a vizsgálat a bevacizumabbal együtt vagy a nélkül alkalmazott capecitabin és cisplatin összehasonlítását szolgálta (45). A vizsgálat elsődleges végpontja, az OS mediánja nem különbözött a csoportok között (11,4 hónap a placebocsoportban, illetve 10,5 hónap a bevacizumabbal kezelt csoportban; HR: 1,11; 95% KI: 0,79 1,56; p=0,5567). Ehhez hasonlóan nem volt szignifikáns különbség a PFS mediánjában sem a placebóval és a bevacizumabbal kezelt ág között (6,0, illetve 6,3 hónap; HR: 0,89; 95% KI: 0,66 1,21, p=0,47). A bevacizumab kezeléssel összefüggő, 3 4. fokú AE-k a bevacizumabbal kezelt csoportban 8%-os, a placebocsoportban pedig 15%-os gyakorisággal fordultak elő; ezek közé tartoztak a vérzések is (12%, illetve 4%). Az AVAGAST és az AVATAR vizsgálat között nem találtak különbséget az AE-profilokban. A humán IgG1 típusú, VEGFR-2 elleni mab-ok közé tartozó ramucirumab megakadályozza a VEGF ligandok receptorhoz való hozzáférését. A ramucirumab daganatellenes és antiangiogén hatását igazoló, I. fázisú vizsgálat egy klinikailag potenciálisan hasznos daganatellenes terápiaként vetette fel ezt a megközelítést (46). A REGARD vizsgálat egy kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amely 2:1 arányban randomizálta a betegeket ramucirumabbal vagy placebóval végzett másodvonalbeli kezelésre, elsődleges végpontja pedig az OS volt. Az OS mediánja ramucirumab adásakor 5,2 hónap, placebo esetében pedig 3,8 hónap (HR: 0,776; 95% KI: 0,603 0,998), míg a PFS 2,1, illetve 1,3 hónap volt (HR: 0,483; 95% KI: 0,376 0,620) (47). A válasz a ramucirumab esetében nem volt gyakori, a betegség kontrolljának aránya azonban szignifikánsan magasabb volt a vizsgálati csoportban (49%), mint a kontrollcsoportban (23%). Érdekes adat, hogy a magas vérnyomás gyakorisága a ramucirumabbal kezelt csoportban nagyobb volt, mint a placebocsoportban (16%, illetve 8%), miközben más AE-k előfordulási gyakorisága hasonlóan alakult (94%, illetve 88%). A ramucirumabbal kezelt csoportban öt (2%), a placebocsoportban pedig kettő (2%) halálesetről ítélték úgy, hogy a vizsgálati készítmények okozták. Egy másik randomizált, III. fázisú vizsgálat, a RAINBOW vizsgálat megállapította, hogy a paclitaxel kezelés ramucirumabbal történő kiegészítése a túlélés szignifikáns javulását eredményezi, mivel az OS mediánja 9,63 hónap volt, szemben a paclitaxel + placebo kombinációval kezelt betegeknél észlelt 7,63 hónappal (HR: 0,807; 95% KI: 0,678 0,962) (48, 49). A ramucirumab + paclitaxel kombináció esetében a PFS szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo + paclitaxel kombináció adásakor (4,4, illetve 2,9 hónap; HR: 0,635, 95% KI: 0,536 0,752, p <0,0001). Ezen felül az ORR szignifikánsan magasabb volt a ramucirumabbal kezelt ágban, mint a placebókezelésben részesülő ágban (28%; 95% KI: 23 33, illetve 16%; 95% KI: 13 20, p=0,0001). A gyakori, 3 4. fokú AE-k az alábbiak voltak a ramucirumabbal, illetve a placebóval kezelt csoportban: neutropenia (41%, illetve 19%), leukopenia (17%, illetve 7%), magas vérnyomás (14%, illetve 2%), kimerültség (12%, illetve 5%), anaemia (9%, illetve 10%) és hasi fájdalom (6%, illetve 3%), ugyanakkor a legalább 3. fokú lázas neutropenia (3%, illetve 2%) és a gyomor-bél perforáció (<1%, illetve 0%) előfordulása mindkét csoportban alacsony volt. Ezzel szemben, bár a nyelőcső-gyomor adenocarcinoma első vonalbeli kezelésére mfolfox6-tal kombinációban adott ramucirumabot alkalmazó II. fázisú vizsgálatban nem jelentettek túlélési előnyt a kezelési szándék szerinti populációban, az eredmények a gyomorrákban és gyomor-nyelőcső átmenet rákban szenvedő betegek alcsoportjában potenciális előnyre utalnak (50, 51). A randomizált, III. fázisú RAINFALL (NCT ) vizsgálat és a randomizált, II. fázisú RAINSTORM (NCT ) vizsgálat jelenleg zajlik, és a nyelőcső- és gyomorrákban szenvedő, korábban kemoterápiában nem részesült betegek körében értékeli a ramucirumabbal végzett kombinációs kezelés biztonságosságát és hatásosságát. A bevacizumabbal végzett kezelés során a gyomorbél perforáció fokozott kockázatát jelentették, ami továbbra is komoly aggodalomra ad okot (52 54), tekintettel arra, hogy a gyomorrákos betegek mintegy 30 50%-ának peritonealis áttéte is van (55, 56). A REGARD és a RAINBOW vizsgálatban a két kezelési ág között nem volt szignifikáns különbség a gyomor-bél perforáció gyakoriságában (47, 48), aminek az lehet az oka, hogy a peritonealis áttétes betegeket a szűréskor kizárták a vizsgálatból, ha előfordult náluk gyomor-bél perforáció és/vagy fisztula a randomizálás előtti 6 hónapban, illetve nem kontrollált ascites és bélobstrukció. Ezeket a kizárási kritériumokat figyelembe kell venni a gyomorrákos betegek ramucirumabbal végzett kezeléséhez. Ezenfelül a vérzés volt a ramucirumab kezelés egyik gyakori szövődménye; a ramucirumab ezért nem alkalmazható aktív vérzés miatt vértranszfúziót igénylő betegeknél, különösen áttétes gyomorrákos betegek esetében, akiknél a primer daganat aktív gyomorfekélylyel jár, ami növeli a gyomor- és bélvérzés kockázatát. A ramucirumabbal összefüggő, további problémák az alábbiak: magas vérnyomás, fehérjevizelés, thromboembolia, artériás thromboemboliás események és elhúzódó sebgyógyulás. Egy jelenleg zajló, randomizált, II. fázisú vizsgálat a gyomorrák harmadvonalbeli kezeléseként alkalmazott apatinibet a VEGFR-2 intracelluláris ATP-kötőhelyét megcélzó, kis molekulájú TK-inhibitort hasonlítja össze placebóval, elsődleges végpontja pedig az OS. A vizsgálók jelentései szerint az OS az apatinibbel kezelt ágban szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebot kapó ágban (195, illetve 140 nap; HR: 0,71; 95% KI: 0,54 0,94). Emellett az apatinibágban hosszabb volt a PFS (78, illetve 53 nap, HR: 0,44; 95% KI: 0,33 0,61), és jobb volt a válaszarány (2,8%, illetve 0,0%), mint a placebocsoportban (57). A leggyakoribb, 3 4. fokú AE KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

54 220 Vélemények külföldről a kéz-láb szindróma (8,5%, illetve 0%), a fehérjevizelés (2,3%, illetve 0%) és a magas vérnyomás (4,5%, illetve 0%) volt. A vérképzőszervi AE-k gyakorisága alacsonyabb volt az apatinibbel kezelt ágban, mint a placebóval kezelt ágban. Nyelőcső-gyomor adenocarcinomában szenvedő, kemoterápiában előzőleg nem részesült betegek körében értékelték a ziv-afliberceptet, amely a humán VEGFR-1 és VEGFR-2 extracelluláris doménjében található VEGF-kötő résznek és a humán IgG1 Fc részének fúziójával előállított, rekombináns fúziós protein (58). Ebben a randomizált, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálatban 26, primer nyelőcsőrákban szenvedő beteget és 38, gyomor-nyelőcső átmenet vagy gyomordaganatban szenvedő beteget randomizáltak vagy mfolfox6 + ziv-aflibercept kombinációval, vagy önmagában adott mfolfox6-tal végzett kezelésre. A PFS mediánja 9,9, illetve 7,3 hónap (HR: 0,88; 95% KI: 0,49 1,59; p=0,69), míg az OS mediánja 13,7, illetve 18,7 hónap volt (HR: 0,70; 95% KI: 0,36 1,39; p=0,30). A ziv-aflibercept + mfolfox6 kombináció nem mutatott nagyobb hatásosságot. A ziv-aflibercepttel kezelt ágban csak a legalább 3. fokú magas vérnyomás gyakorisága volt magasabb, mint a kontrollágban. A ziv-aflibercept biztonságossági és hatásossági profilja tehát kedvező volt, nem úgy, mint más VEGF elleni ellenanyagoké. A randomizált, II. fázisú INTEGRATE vizsgálat eredményei szerint a regorafenib egy szájon át adott multikináz-inhibitor a placebocsoporthoz képest szignifikánsan jobb PFS-hez vezetett (ez volt az elsődleges végpont), bár az OS terén csekély előnnyel járt (59). A regorafenibbel kezelt ágban a betegek 67%-ánál észleltek legalább egy, 3 4. fokú AE-t, míg a placebóval kezelt ágban ez az érték 52% volt. A regorafenib biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz, amelyről egy korábbi vizsgálatban beszámoltak (60). A regorafenibbel foglalkozó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú INTEGRATE-2 vizsgálatot jelenleg végzik (NCT ). Mesenchymalis-epithelialis átmenet Az N-metil-N0-nitrozo-guanidin humán osteosarcoma-transzformáló gén (MET) által kódolt TK c-met receptor a hepatocyta növekedési faktornak (HGF) és a szóródási faktornak (SF) az endothelialis sejtek felszínén található transzmembrán receptora, említett ligandjait pedig nagyfokú MET-affinitás és -aktiváció jellemzi. A MET jelátviteli út nemcsak rákos megbetegedéskor, hanem vese- és tüdőfibrózis esetén is aktiválódik (61). A c-met celluláris deregulációja többek között az alábbi mechanizmusok útján jöhet létre: c-met overexpresszió, genomikus amplifikáció, mutáció, alternatív splicing, valamint autokrin vagy parakrin jelátvitel (62). A MET-jelátvitel gyomorrák esetén megfigyelhető diszregulációja körülbelül a betegek 0 10%-ánál MET-amplifikációnak, legfeljebb 60%-uknál pedig a MET-fehérje overexpressziójának az eredménye (63). A c-met onkogén amplifikációja onkogén-addikcióval és a kevéssé differenciált gyomorrák progressziójával jár (64). Az onartuzumab teljesen humanizált, monovalens, MET elleni ellenanyag, amely gátolja a HGF kötődését és a receptor aktivációját. Egy gyomorrákos betegek kö rében végzett, II. fázisú vizsgálat jobb OS és PFS elérését igazolta, amikor az onartuzumabot mfolfox6-tal kombinációban alkalmazták. A METGastric elnevezésű randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban 562, korábban nem kezelt, MET-pozitív (IHC 1+, 2+ vagy 3+) áttétes gyomor- és nyelőcsőrákban szenvedő beteget osztottak be (65, 66) vagy az mfolfox6-tal, vagy az mfolfox6 + onartuzumab kombinációval kezelt ágba. Az elsődleges végpontként alkalmazott OS nem javult az onartuzumab hatására (11,0, illetve 11,3 hónap; HR: 0,90; p=0,429). A 3 4. fokú AE-k között a neutropenia (35,1%, illetve 29,3%), a thrombocytopenia (4,3%, illetve 1,1%), a perifériás ödéma (4,7%, illetve 0,4%) és a tüdőembólia (6,1%, illetve 3,6%) szerepelt. A rilotumumab egy fejlesztés alatt álló, teljesen humanizált, IgG2 típusú, HGF elleni mab, amelyről preklinikai modellekben igazolták, hogy gátolja a HGF/ MET által irányított jelátvitelt. A randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú RILOMET-1 vizsgálat az áttétes, MET-pozitív gyomor- és nyelőcsőrák első vonalbeli kezelésére ECX-szel kombinációban alkalmazott rilotumumabot értékelte (67 69). Ez a vizsgálat nem igazolt klinikai hasznot: az elsődleges végpontként alkalmazott OS 9,6, illetve 11,5 hónap volt (rilotumumab placebóhoz képest; HR: 1,37; 95% KI: 1,06 1,78, p=0,016). A 3 4. fokú AE-k a két csoportban hasonlóan alakultak (a rilotumumab esetében 66,8%, a placebo esetében pedig 68,8%). A perifériás ödéma, a hypoalbuminaemia, a mély vénás thrombosis és a hypocalcaemia volt gyakoribb a rilotumumab alkalmazásakor. A MET-expresszió mértéke nem jelezte előre a rilotumumab hatásosságát. Az emlős rapamicincélpont (mtor) Az emlős rapamicincélpont (mtor) két protein-kináz komplex katalitikus alegysége (70). Az everolimus egy mtor komplex 1 (mtorc1) inhibitor, amelyet a GRANI- TE-1 elnevezésű, III. fázisú vizsgálatban értékeltek; ebbe egy vagy két kemoterápiás kezelés után betegségprogressziót mutató betegeket vontak be (71); az everolimus azonban placebóhoz képest nem javította szignifikánsan az elsődleges végpontként alkalmazott OS-t (HR: 0,90; 95% KI: 0,75 1,08; p=0,124). A gyakori, 3 4. fokú AE-k a két ágban hasonlóak voltak. Az alábbiak voltak azok a bármilyen fokú AE-k, amelyeket az everolimusszal kezelt ágban legalább 10%-kal gyakrabban figyeltek meg, mint a placebót kapó ágban: étvágycsökkenés (48%), stomatitis (40%), thrombocytopenia (18%), kiütés (20%), hasmenés (26%) és a testsúly csökkenése (20%). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

55 Muro K Kihívások a gyomorrák célzott terápiájában hatásosság és biztonság 221 A pneumonitis incidencia-arányszáma az everolimuszszal kezelt ágban 3,0%, a placeboágban pedig 0,7% volt. Poli-ADP-ribóz polimeráz Az olaparib a saját gyógyszerosztályában az első poli-(adp-ribóz)-polimeráz (PARP) inhibitor, amely a homozigóta BRCA-hiányos tumorokban megfelelően nem javítható, kétszálú DNS-törések révén szintetikus letalitást eredményez (72). A jelenleg zajló, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú GOLD vizsgálatban azt jelentették, hogy az olaparib + paclitaxel kombináció áttétes gyomorrákban szenvedő betegek másodvonalbeli kezeléseként alkalmazva nem volt hatásosabb a paclitaxel monoterápiánál; az értékeléshez a teljes elemzendő adatkészletben (FAS) és az ATMnegatív csoportokban megfigyelt OS volt az elsődleges végpont. Az előre meghatározott statisztikai keretek (Hochberg-megközelítés) szerint nem volt szignifikáns különbség az olaparib + paclitaxel kombinációval kezelt és a paclitaxel-monoterápiában részesülő csoportok között, sem a FAS (8,8, illetve 6,9 hónap, HR: 0,79; 97,5% KI: 0,63 1,00; p=0,0262), sem az ATM-negatív (12,0, illetve 10,0 hónap, HR: 0,73; 97,5% KI: 0,40 1,34; p=0,2458) csoportban (73, 74). Az összes 3 4. fokú AE gyakoribb volt az olaparibbal kezelt ágban, mint a placebót kapó ágban. A 20% feletti incidencia-arányszámú gyakori, legalább 3. fokú AE-k a következők voltak: neutropenia (29,8%, illetve 22,8%), anaemia (14,5%, illetve 7,3%) és étvágycsökkenés (4,2%, illetve 1,2%). Jelátvivő és transzkripciót aktiváló faktor A jelátvivő és transzkripciót aktiváló (STAT) 3 egy transzkripciós faktor, amelyet jelenleg tanulmányoznak a rákos betegségek lehetséges terápiás célpontjaként (75, 76). A BBI-608 a STAT3 géntranszkripciójának gátlására képes, kis molekula, amely elnyomja az őssejtjelleget, és apoptosist vált ki a rákos sejtekben. Egy II. fázisú vizsgálatban a paclitaxellel együtt adott BBI-608 alkalmazásával 31%-os ORR-t értek el, míg a PFS mediánja 20,6 hét, az OS pedig 39,3 hét volt (77). A gyakori, 3. fokú AE-k az alábbiak voltak: hányás (10%), legalább 5 napig tartó hasmenés (7%), kimerültség (7%), hasi görcsök (2%), hányinger (2%) és kiszáradás (2%). Jelenleg zajlik a III. fázisú BRIGHTER vizsgálat, amely a másodvonalbeli kezelésként alkalmazott paclitaxel + BBI-608 kombinációt és a paclitaxelmonoterápiát hasonlítja össze. Programozott sejthalál fehérje 1 Az immunterápia paradigmaváltást hozott a melanoma kezelésében; ezt a megközelítést a rosszindulatú daganatok más típusainak kezelésére is engedélyezték. Arról számoltak be, hogy a programozott sejthalál (PD) 1 fehérje, annak ligandja (PD-L1) és a citotoxikus T-lymphocyta antigén (CTLA-4) gátlásával tartós daganatellenes válaszokat értek el (78 82). A pembrolizumab nagy affinitású, humanizált, PD-1 elleni, IgG4 izotípusú ellenanyag, amely ígéretes daganatellenes aktivitást mutatott a KEYNOTE-012 elnevezésű, IB. fázisú, áttétes PD-L1-pozitív gyomorrákkal foglalkozó, nyílt vizsgálatban (83). A PD-L1-pozitivitás a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a rákos sejtek legalább 1%-a mutat immunhisztokémiai módszerekkel membránfestődést a PD-L1 elleni 22C3 ellenanyagra. A 39 beválasztott betegből 36 volt értékelhető a válasz tekintetében. Ebben a kohorszban a betegek 67%-a kapott előzőleg legalább 2 különböző kemoterápiát áttétes betegségére. Az IRR 22%, az OS mediánja 11,4 hónap volt, és 6 hónap elteltével a betegek 66%-a, 12 hónap elteltével pedig 42%-uk volt életben; ezek az eredmények azt mutatták, hogy a pembrolizumab alkalmazása kedvező, és hosszabb OS-t eredményez, mint a másodvonalbeli kezelésként egyetlen szerrel végzett kemoterápia. A 3 4. fokú AE-k közé az alábbiak tartoztak: kimerültség (n=2), pemphigoid (n=1), pajzsmirigy-alulműködés (n=1), perifériás szenzoros neuropathia (n=1), valamint 4. fokú pneumonitis (n=1). Immunmediált AE-k a betegek 23%-ánál fordultak elő. A humán IgG1 típusú, CTLA-4 elleni mab-ok közé tartozó ipilimumabbal és a teljesen humán, PD-1 elleni mab-bal, a nivolumabbal végzett kombinációs kezelésre vagy monoterápiára vonatkozó eredményekről a közelmúltban számoltak be (84, 85). Az I/II. fázisú CheckMate-032 vizsgálatban a vizsgálók a nivolumabbal és az ipilimumab + nivolumab kombinációval végzett kezelést értékelték a vizsgálatba bevont 160 gyomorrákos betegnél. A válasz szempontjából értékelhető 154 beteg (96%) körében 16% volt az ORR. Mindkét ágban a betegek 70 84%-ánál jelentkeztek 3 4. fokú AE-k. Ezenfelül a szolid tumorokat tanulmányozó, JAVELIN elnevezésű, IB. fázisú vizsgálatban azt jelentették, hogy a PD-L1 elleni ellenanyagok közé tartozó avelumabbal a váltott/fenntartó kezelésben részesülő alcsoportban 9,0%-os, a másodvonalbeli alcsoportban pedig 9,7%-os ORR-t értek el (86). A PFS mediánja a fenntartó kezelést kapó csoportban 12,0 hét, a másodvonalbeli csoportban pedig 6,0 hét volt. Az avelumab biztonságossági profilja mind a fenntartó, mind a másodvonalbeli csoportban elfogadható volt ide értendő a 3 4. fokú toxicitások alacsony előfordulási aránya is. Folyamatban levő, III. fázisú vizsgálatok értékelik immunellenőrzőpont-gátló készítményként a pembrolizumabot (NCT , NCT , NCT ), a nivolumabot (NCT , NCT ) és az avelumabot (NCT , NCT ) gyomorrákos betegek körében. A TCGA alcsoportjai szerint a PD-L1-pozitivitás nagyobb arányú az MSI-H és a HBV alcsoportban, mint a GS és a CIN alcsoportban. A KEYNOTE-012 vizsgálatban egészen pontosan arról számoltak be, hogy négy MSI-H státuszú betegből kettő KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

56 222 Vélemények külföldről terápiás választ mutatott (83b). Egyelőre nem tisztázott azonban, hogy a PD-L1-pozitivitás az immunellenőrzőpont-gátlók esetében prediktív markerként használható-e; nincs meghatározva optimális küszöbérték, a klinikai vizsgálatokban különböző PD-L1-ellenanyagokat alkalmaznak immunhisztokémiai célra stb. Elképzelhető, hogy ezek az immunterápiás megközelítések megjelennek majd a gyomorrák standard terápiájában, ezért a potenciális immunmediált AE-k kezelése a következő valószínű lépés abban az irányban, hogy az immunterápiát beépítsék a gyomorrák precíziós gyógyászatának eszközei közé. Következtetés A trastuzumabot és a ramucirumabot biztonságossági profiljuknak és egyszerű alkalmazhatóságuknak köszönhetően sikeres és hatásos terápiáknak tekintik a gyomorrákos betegek számára; az egyre több célpontot értékelő, nagyszámú klinikai vizsgálat azonban kor látozott számban tudott biztonságos és hatékony te rápiákat felmutatni. Az immunellenőrzőpont-gátlók megjelenése ugyanakkor a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok alapján szerencsére ígéretes megközelítésnek tekinthető. A gyomorrák területén a különböző célzott terá piák kombinációja központi szerepet tölthet be a precíziós gyógyászat sikerességében. Az idő során a gene tikai aláírások alapos profilmeghatározása és nyomon követése a klinikai gyakorlatban elengedhetetlen a specifikus biomarkerek és kapcsolódó gének megértéséhez, valamint a precíziós gyógyászat szilárd alapjainak megteremtéséhez és a gyomorrák optimális kezelési stratégiáinak kidolgozásához. Szakértői vélemény A közelmúltban elvégzett vizsgálatok rávilágítanak arra, hogy a HER2 trastuzumabbal, illetve a VEGFR-2 ramucirumabbal történő gátlása vonzó megközelítés a gyomorrákos betegek teljes túlélésének javítására, amelyhez elfogadható biztonságossági profil társul; a ramucirumab azonban kerülendő azoknál a súlyosan hasi áttétes betegeknél, akik semmit nem tudnak szájon át fogyasztani, vagy ileusuk van, és egyidejűleg a gyomor-bél perforáció potenciális kockázati tényezői állnak fenn náluk, illetve azoknál a betegeknél, akik aktív vérzés miatt vértranszfúziót igényelnek. A gyomorrák precíziós gyógyászatának szilárd megalapozásához emellett kulcsfontosságú az aktuális klinikai vizsgálatok gondos felügyelete, valamint a genetikai tényezők profilmeghatározása és nyomon követése. Összeférhetetlenség A szerzők kijelentik, hogy esetükben semmilyen összeférhetetlenség nem áll fenn. Irodalom 1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN Int J Cancer 2015;136:E Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8: Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al. Modified therapy with5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993;72: Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995;71: Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma: the V-325 Study Group. J Clin Oncol 2007;25: Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358: Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol 2008;9: Riquelme I, Saavedra K, Espinoza JA, et al. Molecular classification of gastric cancer: Towards a pathway-driven targeted therapy. Oncotarget 2015;6: Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513: Franklin WA, Veve R, Hirsch FR, et al. Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and premalignancy. Semin Oncol 2002;29: Jones KL, Buzdar AU. Evolving novel anti-her2 strategies. Lancet Oncol 2009;10: Lurje G, Lenz HJ. EGFR signaling and drug discovery. Oncology 2009;77: Jorgensen JT, Hersom M. HER2 as a Prognostic Marker in Gastric Cancer A Systematic Analysis of Data from the Literature. J Cancer 2012;3: Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer 2015;18: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20: Emens LA. Trastuzumab: targeted therapy for the management of HER-2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. Am J Ther 2005;12: Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC; A randomized phase III trial. J Clin Oncol 2016;34: Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN: a randomized, phase III study. J Clin Oncol 2014;32: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

57 Muro K Kihívások a gyomorrák célzott terápiájában hatásosság és biztonság Guan Z, Xu B, DeSilvio ML, et al. Randomized trial of lapatinib versus placebo added to paclitaxel in the treatment of human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31: Kang Y-K, Shah MA, Ohtsu A, et al. A randomized, open-label, multicenter, adaptive phase 2/3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus a taxane (TAX) in patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (LA/MGC/ GEJC). J Clin Oncol 2016;34(suppl 4S):abstr Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Pertuzumab (P) with trastuzumab (T) and chemotherapy (CTX) in patients (pts) with HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: An international phase III study (JACOB). J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr TPS Kwak EL, Ahronian LG, Siravegna G, et al. Molecular heterogeneity and receptor coamplification drive resistance to targeted therapy in MET-amplified esophagogastric cancer. Cancer Discov 2015;5: Kuboki Y, Yamashita S, Niwa T, et al. Comprehensive analyses using next-generation sequencing and immunohistochemistry enable precise treatment in advanced gastric cancer. Ann Oncol 2016;27: Mitsui F, Dobashi Y, Imoto I, et al. Non-incidental coamplification of Myc and ERBB2, and Myc and EGFR, in gastric adenocarcinomas. Mod Pathol 2007;20: Ruschoff J, Hanna W, Bilous M, et al. HER2 testing in gastric cancer: a practical approach. Mod Pathol 2012;25: Ruschoff J, Dietel M, Baretton G, et al. HER2 diagnostics in gastric cancer-guideline validation and development of standardized Immunohistochemical testing. Virchows Arch 2010;457: Lee HE, Park KU, Yoo SB, et al. Clinical significance of intratumoral HER2 heterogeneity in gastric cancer. Eur J Cancer 2013;49: Janjigian YY, Riches JC, Ku GY, et al. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in HER2-overexpressing esophagogastric (EG) tumors treated with trastuzumab. J Clin Oncol 2015;33(suppl 3):abstr Satoh T, Lee KH, Rha SY, et al. Randomized phase II trial of nimotuzumab plus irinotecan versus irinotecan alone as second-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2014;18: Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Okines AF, Ashley SE, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for advanced esophagogastric cancer: dose-finding study for the prospective multicenter, randomized, phase II/III REAL-3 trial. J Clin Oncol 2010;28: Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14: Kowanetz M, Ferrara N. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective. Clin Cancer Res 2006;12: Cao W, Fan R, Yang W, Wu Y. VEGF-C expression is associated with the poor survival in gastric cancer tissue. Tumour Biol 2014;35: Yoshikawa T, Tsuburaya A, Kobayashi O, et al. Plasma concentrations of VEGF and bfgf in patients with gastric carcinoma. Cancer Lett 2000;153: Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9: Jung YD, Mansfield PF, Akagi M, et al. Effects of combination anti-vascular endothelial growth factor receptor and antiepidermal growth factor receptor therapies on the growth of gastric cancer in a nude mouse model. Eur J Cancer 2002;38: Tanigawa N, Amaya H, Matsumura M, Shimomatsuya T. Correlation between expression of vascular endothelial growth factor and tumor vascularity, and patient outcome in human gastric carcinoma. J Clin Oncol 1997;15: Sun W, Powell M, O Dwyer PJ, et al. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG J Clin Oncol 2010;28: Martin-Richard M, Gallego R, Pericay C, et al. Multicenter phase II study of oxaliplatin and sorafenib in advanced gastric adenocarcinoma after failure of cisplatin and fluoropyrimidine treatment. A GEMCAD study. Invest New Drugs 2013;31: Moehler M, Mueller A, Hartmann JT, et al. An open-label, multicenter biomarker-oriented AIO phase II trial of sunitinib for patients with chemo-refractory advanced gastric cancer. Eur J Cancer 2011;47: Bang YJ, Kang YK, Kang WK, et al. Phase II study of sunitinib as second-line treatment for advanced gastric cancer. Invest New Drugs 2011;29: Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29: Shen L, Li J, Xu J, et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase III study (AVATAR study). Gastric Cancer 2015;18: Spratlin JL, Cohen RB, Eadens M, et al. Phase I pharmacologic and biologic study of ramucirumab (IMC-1121B), a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody targeting the vascular endothelial growth factor receptor-2. J Clin Oncol 2010;28: Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014;383: Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15: Shitara K, Muro K, Shimada Y, et al. Subgroup analyses of the safety and efficacy of ramucirumab in Japanese and Western patients in RAINBOW: a randomized clinical trial in secondline treatment of gastric cancer. Gastric Cancer 2016;19: Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma (GE-AC): Randomized, doubleblind, multicenter phase 2 trial. J Clin Oncol 2014;32(suppl 5s): abstr Moore M, Gill S, Asmis T, et al. Randomized phase II study of modified FOLFOX-6 in combination with ramucirumab or icrucumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after disease progression on first-line irinotecan-based therapy. Ann Oncol 2016; epub, advance access published. 52. Shitara K, Sawaki A, Matsuo K, et al. A retrospective comparison of S-1 plus cisplatin and capecitabine plus cisplatin for patients with advanced or recurrent gastric cancer. Int J Clin Oncol Shitara K, Yuki S, Tahahari D, et al. Randomised phase II study comparing dose-escalated weekly paclitaxel vs standard-dose weekly paclitaxel for patients with previously treated advanced gastric cancer. Br J Cancer 2014;110: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

58 224 Vélemények külföldről 54. Kadowaki S, Komori A, Takahari D, et al. Clinical characteristics associated with long-term survival in metastatic gastric gancer after systemic chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev 2015;16: Roohullah A, Wong HL, Sjoquist KM, et al. Gastrointestinal perforation in metastatic colorectal cancer patients with peritoneal metastases receiving bevacizumab. World J Gastroenterol 2015;21: Imbulgoda A, MacLean A, Heine J, et al. Colonic perforation with intraluminal stents and bevacizumab in advanced colorectal cancer: retrospective case series and literature review. Can J Surg 2015;58: Li J, Qin S, Xu J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebocontrolled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J Clin Oncol 2016;34: Enzinger PC, McCleary NJ, Zheng H, et al. Multicenter doubleblind randomized phase II: FOLFOX + ziv-aflibercept/placebo for patients (pts) with chemo-naive metastatic esophagogastric adenocarcinoma (MEGA). J Clin Oncol 2016;34(suppl 4S):abstr Pavlakis N, Sjoquist KM, Martin AJ, et al. Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer (INTEGRATE): A multinational placebo-controlled phase II trial. J Clin Oncol 2016;34: Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381: Gherardi E, Birchmeier W, Birchmeier C, Vande Woude G. Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nat Rev Cancer 2012;12: Watanabe M, Ebina M, Orson FM, et al. Hepatocyte growth factor gene transfer to alveolar septa for effective suppression of lung fibrosis. Mol Ther 2005;12: Sunakawa Y, Wakatsuki T, Yang D, et al. Prognostic impact of the c-met polymorphism on the clinical outcome in locoregional gastric cancer patients. Pharmacogenet Genomics 2014;24: Wang JY, Hsieh JS, Chen CC, et al. Alterations of APC, c-met, and p53 genes in tumor tissue and serum of patients with gastric cancers. J Surg Res 2004;120: Shah MA, Cho JY, Tan IB, et al. A randomized phase II study of FOLFOX with or without the MET inhibitor onartuzumab in advanced adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction. Oncologist 2016;21: Shah MA, Bang Y-J, Lordick F, et al. METGastric: A randomized phase III study of onartuzumab (MetMAb) in combination with mfolfox6 in patients with metastatic HER2-negative and MET-positive adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J Clin Oncol 2015;33(suppl):abstr Cunningham D, Tebbutt NC, Davidenko I, et al. Phase III, randomized, double-blind, multicenter, placebo (P)-controlled trial of rilotumumab (R) plus epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) as first-line therapy in patients (pts) with advanced MET-positive (pos) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: RILOMET-1 study. J Clin Oncol 2015;33(suppl):abstr Doshi S, Gisleskog PO, Zhang Y, et al. Rilotumumab exposureresponse relationship in patients with advanced or metastatic gastric cancer. Clin Cancer Res 2015;21: Iveson T, Donehower RC, Davidenko I, et al. Rilotumumab in combination with epirubicin, cisplatin, and capecitabine as first-line treatment for gastric or oesophagogastric junction adenocarcinoma: an open-label, dose de-escalation phase 1b study and a double-blind, randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15: Feldman ME, Apsel B, Uotila A, et al. Active-site inhibitors of mtor target rapamycin-resistant outputs of mtorc1 and mtorc2. PLoS Biol 2009;7:e Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX, et al. Everolimus for previously treated advanced gastric cancer: results of the randomized, doubleblind, phase III GRANITE-1 study. J Clin Oncol 2013;31: Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005;434: Bang YJ, Im SA, Lee KW, et al. Randomized, double-blind phase II trial with prospective classification by ATM protein level to evaluate the efficacy and tolerability of olaparib plus paclitaxel in patients with recurrent or metastatic Gastric Cancer. J Clin Oncol 2015;33: Bang Y, Boku N, Chin K, et al. Olaparib in combination with paclitaxel with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy: Phase III GOLD study. ESMO congress 2016;LBA Zhang Y, Jin Z, Zhou H, et al. Suppression of prostate cancer progression by cancer cell stemness inhibitor napabucasin. Cancer Med 2016;5: Li Y, Rogoff HA, Keates S, et al. Suppression of cancer relapse and metastasis by inhibiting cancer stemness. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: Becerra C, Stephenson J, Jonker DJ, et al. Phase Ib/II study of cancer stem cell (CSC) inhibitor BBI-608 combined with paclitaxel in advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 2015;33(suppl):abstr Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364: Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366: Ferris RL, Blumenschein G, Jr., Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent Ssquamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373: Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell Lung Cancer. N Engl J Med Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEY- NOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17: Moehler MH, Cho JY, Kim YH, et al. A randomized, open-label, two-arm phase II trial comparing the efficacy of sequential ipilimumab (ipi) versus best supportive care (BSC) following first-line (1L) chemotherapy in patients with unresectable, locally advanced/metastatic (A/M) gastric or gastro-esophageal junction (G/GEJ) cancer. J Clin Oncol 2016;34(suppl):abstr Janjigian YY, Bendell JC, Calvo E, et al. CheckMate-032: Phase I/II, open-label study of safety and activity of nivolumab (nivo) alone or with ipilimumab (ipi) in advanced and metastatic (A/M) gastric cancer (GC). J Clin Oncol 2016;34(suppl):abstr Hyun CC, Hendrik-Tobias A, Lucjan W, et al. Avelumab (MSB C; anti-pd-l1) in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction cancer from JAVELIN solid tumor phase Ib trial: Analysis of safety and clinical activity. J Clin Oncol 2016;34(suppl):abstr KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

59

60

61 MOLEKULÁRIS ONKOLÓGIA 227 MEK ÉS ERK RAS ÉS RAF ELLEN MEK and ERK against RAS and RAF Kopper László Semmelweis Egyetem, I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A célzott terápia kezdeti klinikai hatása után a legtöbb esetben a tumor rezisztenssé válik a kezeléssel szemben, aminek megfordítása jelenleg az egyik legnagyobb probléma a klinikai onkológiai gyakorlatban. Ennek a szekunder rezisztenciának sok oka lehet, pl. új driver mutáció jelenik meg a kezelt tumorban, az eredeti célponttól eltérő hibát tartalmazó klón lesz a meghatározó, a tumorsejtek funkcióinak, elsősorban proliferációjának szabályozását egy másik jelút veszi át. (Az sem közömbös, hogy a célzott terápiára lokálisan előrehaladt és/vagy metasztatikus tumorok esetében kerül sor.) Ilyen változások igen gyakoriak a RAS-RAF-MEK-ERK jelátviteli úton. A zavarokat főleg mutációk okozzák, és vezetnek a tumorsejtek korlátlan szaporodásához, terjedéséhez. Az egyik kulcsproblémát a RAS mutációi jelentik, amelyek befolyásolása ma még megoldatlan. A leggyakoribb BRAF leggyakoribb mutációját gátlószerekkel sikerült átmeneti klinikai választ elérni, főleg melanomákon. Felmerült, hogy a kóros jelátvitel megakadályozását a jelúton a MEK és/vagy ERK gátlásával lehetne elérni, hiszen ezek aktivitása a fenti hibák miatt fokozottá válik. Ezek a próbálkozások a logikus elgondolás ellenére áttörő sikert még nem értek el. Ez az összefoglaló elsősorban a MEK-kel kapcsolatos eredményeket, a további lehetőségeket tekinti át. Kulcsszavak: RAS-jelátviteli út, célzott terápia, rezisztencia, MEK/ERK-gátlók SUMMARY In most cases, the targeted therapy is able to produce clinical response, but after a certain interval it turns to be ineffective due to secondary resistance against the therapy. One of the most demanding challenge in treatment of cancer is to prevent or inhibit such resistance, which could have several forms, e.g. appearance of new driver activating mutations in the treated tumor, clon(s) existed in minority with different mutations (targets) can grow and replace the temporarely sensitive tumor cells (on the basis of tumor heterogeneity); another pathway takes over the role in cancer progression, etc. Such problems are very common in the RAS-RAF-MEK-ERK pathway. These are very important proteins to collect extracellular signals in order to regular different cell functions, especially proliferation. With activating mutations make the RAS-pathway independent from the normal.regulation. To inhibit the consequence of the mutations is largely still an unsolved problem, with few exceptions (e.g. inhibition of BRAF mutations). Theoretically, the inhibition of the next steps of the pathway, MEK and ERK, may stop the pathologically activated signals, partly due to their inhibition, and party to efficiently decrease the feedback inside the pathway. This review discusses aspects of this possibilities, especially to overcome resistance and prolong the effectiveness of therapy. Key words: RAS-signaling pathway, targeted therapy, resistance, MEK/ERK-inhibitors Levelezési cím: Dr. Kopper László 1126 Budapest, Németvölgyi út 24. Telefon: +36 (30) , zsulacz@upcmail.hu A protein-kinázok rendkívül fontos szerepet játszanak a sejt majdnem minden funkciójában. Szabályozzák a sejt túlélését, növekedését, differenciálódását, elhalását (program szerint), metabolizmusát, az immunfunkciókat stb. A szabályozás egyik fő eszköze a fehérjék foszforilációja és defoszforilációja. A protein-kinázok jelútjainak aktiválásuknak, gátlásuknak szabályzási zavarai olyan betegségeket okoznak, mint a daganatok, gyulladások stb. Az OH csoportok foszforilációja alapján ezek az enzimek vagy protein-szerin/treoninkinázok vagy protein-tirozin-kinázok. A kettős specificitású kinázok kis csoportjának tagja a MEK1/2, amely katalizálja a célfehérjén (ERK1/2) a tirozin és a treonin foszforilációját. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

62 228 Molekuláris onkológia 1. ábra. A MAPK-jelút. A MAPK fehérjecsalád tagjai: ERK1/2 [extracellular signal-regulated kinase; ismert még mint MAPK, p38, (a/b/g/d), JNK12-13 (cjun amino-terminal kinase) és ERK5]. Ezeket a szerin/treonin-kinázokat aktiválja a MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7 és MEK5. A RAS-RAF-MEK1/2 jelutat általában extracelluláris stimulusok aktiválják (növekedési faktorok, citokinek, hormonok, mikrokörnyezeti stressz), amelyre intracelluláris választ ad a sejt, foszforilációs lépésekkel, és fehérjefehérje kölcsönhatással, érintve olyanokat, mint pl. RAS, RAF, ERK, MET (Martinelli E, et al. nyomán) A RAS-RAF-MEK-ERK jelút igen konzervatív az eukariotákban. A jelút legfontosabb feladata a ligandok/receptorok felől érkező extracelluláris jelek összegyűjtése és továbbítása a DNS felé. Ennek a rendszernek a szabályos működését borítják fel a jelút tagjainak elsősorban a RAS és a RAF mutációi, amelyek jelentős része terápiás célponttá vált. A célzott terápia igen sok esetben hatékonynak mutatkozik, azonban a kezeléssel szemben lényegében minden Legfontosabb megállapítások A RAS-RAF-MEK-ERK az egyik legfontosabb jelátviteli út. Bár a daganatellenes szerek jelentős része kezdetben hatékony, szinte minden esetben rezisztencia alakul ki. A RAS-jelúton a primer vagy szekunder rezisztencia ellen számos lehetőséget vizsgálnak, beleértve a MEK gátlását. A MEK-gátlók egyelőre kombinációban mutatkoztak biztatónak, monoterápiában nem. esetben rezisztencia alakul ki. Ez megtörténhet a kezelés kezdetekor (primer rezisztencia), vagy és ez a gyakoribb a kezelés során (szekunder, szerzett rezisztencia). Utóbbi megakadályozására, a jelút fokozott, szabálytalan működésének gátlására több elképzelés is született, változó sikerrel. A RAS-jelúton keletkezett mutációk miatti fokozott aktivitást, amely elsősorban a RAS- és RAF-családoknak köszönhető, a jelút további lépcsőinek (MEK, ERK) gátlásával próbálják kikapcsolni. (A RAS-RAF-MEK-ERK jelút folyamatát mutatja be az 1., 2. és 3. ábra, különböző szereplőkkel, különböző nézőpontból.) RAS-RAF-aktivitás, amit gátolni kell A RAS-RAF-MEK-ERK a sejt életének egyik legfontosabb szabályzója, természetesen a szerepük sejttípustól függő. Sok hasonló jelút működik, egymással kapcsolatban állva információs hálózatot alkotnak. Ezért is nehéz a szabályozás zavaraiért egy fehérje hibáit felelőssé tenni. Ennek nyilván terápiás következményei lehetnek, vannak. A kaszkád prominens tagja a RAS és a RAF. Ezek hibái a szabályozást felülírva az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

63 Kopper L MEK és ERK RAS és RAF ellen ábra. A MEK aktivációjának vázlata daganatokban. A MEK aktiválásának feltételezett mechanizmusai. Úgy működik a MEK, mint egy csomópont a primer és szekunder rezisztencia számára olyan szerek esetében, amelyek az EGFR-RAS-RAF jelutat célozzák. (NSCLC, CRC, melanoma) (Martinelli E, et al. nyomán) egész jelutat, pontosabban a hibás fehérje utáni tagokat állandó aktivációs állapotban tartják. Ezt a folyamatos aktivált állapotot meg kell gátolni. RAS A RAS (rat sarcoma) a kis G-fehérje család (a RAS-jelút guanin nukleotidot kötő fehérjék) tagja, kulcsszerepet játszik a receptorokról érkező jelek fogadásában és továbbításában, amit az általános recept szerint foszforiláció és defoszforiláció okozta szerkezetváltozással ér el. Ezekről az átalakulásokról gondoskodnak az EF-ek (guanin exchange factor), olyan társakkal mint SOS1, GRP1, GRF1, valamint a GfeAP-ok (GTPase activator protein), együtt másokkal, pl. NF1, p120gap, RASAC, A RAS poszttranszlációs változásai (preniláció, farneziláció) biztosítják a sejtmembránnal való kapcsolatot a fentről jövő információk fogadására, illetve annak továbbítására a jelút következő tagja felé, ami legtöbbször a RAF, de más jelúttal is kapcsolat alakulhat ki. A RAS-család tagjainak mutációi a humán tumorok 15 20%-ában fordulnak elő. A mutációk gyakorisága és formája daganattípusonként eltérő (pl. a KRAS-mutáció gyakorisága a pancreasrákban 90%, húgyhólyagrákban 10%). Mutációk leggyakrabban: exon 2-ben a kodon 12/13-ban, az exon 3-ban a kodon 61-ben fordulnak elő. A HRAS gyakori pl. a húgyhólyagrákban, az NRAS a végbélrákban. A mutá ciók stabilizálják a RAS-t, ezzel állandósul a GTP-hordozó forma, amely állandó aktiválást, a szabályozóktól való függetlenséget okoz (pl. az EGFR-től). A RAS poszttranszlációs módosulásainak változékonysága eddig lehetetlenné tette, hogy közvetlenül terápiás célpont legyen (pl. a farnezil-transzferázt eddig nem sikerült gátolni). Más taktikákkal is próbálkoznak, kevés eredménnyel. A RAS-mutációk jelenleg elsősorban negatív markerként szolgálnak, azaz mutációjuk bizonyos szerek hatását eleve kizárják, vagy igen nehézzé teszik. RAF A RAF-családhoz (rapidly accelerated fibrosarcoma) tartozik a BRAF mellett az ARAF és a CRAF is, szerin/treonin-protein-kinázok, specifikusak. A BRAF mutációja az összes tumor kb. 8%-ában fordul elő, jelentős eltérésekkel az egyes tumortípusok között (melanoma 50%, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

64 230 Molekuláris onkológia 3. ábra. A RAS-RAF-MEK-ERK útvonala és kapcsolatai. A GAF aktiválása növeli a RAS-GTP-t, az NF1 pedig csökkenti. A szaggatott vonalak további lehetséges résztvevőre utalnak (Roskoski R. nyomán) papillaris pajzsmirigyrák 40%, szerózus petefészekrák, vastagbélrák 10%, tüdőrák 2-3%). A BRAF-génben kb. 50 mutációt találtak, ezek kb. 90%-a a BRAFV600E. A gátlók között gyakoriak azok, amelyek a RAF-kinázok aktív formája ellen hatnak (vemurafenib, dabrafenib) és a sorafenib, amely a BRAF mellett a CRAF-ot is gátolja, MEK-gátlókat is használnak a BRAFV600E-mutációt hordozó tumorok ellen. A következőkben a BRAF mint jelátvivő proteáz aktivációja és a szerzett rezisztencia közötti összefüggés néhány példáját mutatjuk be. Ez egyben utal a rezisztencia megszüntetését célzó törekvések nehézségeire. A BRAFV600E esetében a MAPK-jelút reaktiválódása felelős elsősorban a szerzett rezisztenciáért. Az egyik vizsgálatban 100 primer és 134 követéses melanoma esetekből származó mintákban (utóbbiak 87%-a V600E pozitív) rezisztencia a kiújuló tumorok kb. 57%-ban jelentkezett. Ezek egy részében (29%) találtak BRAF splice variánsokat, és a BRAF-gén amplifikációját (8%), azonban a többi esetben szerzett mutációt találtak a RAS-jelút más génjeiben is (pl. NRAS, MEK). Ezek a BRAF-tól független aktivációhoz vezettek. A BRAF szerzett mutációi csak ritkán kötődtek a BRAF-gátlókkal szembeni rezisztenciához. Kivételt jelent a BRAF- V600E splice variánsa, amelynél hiányzik a dimerizációs doménje, és ez lehet felelős a rezisztenciáért. A KRAS- G12D mutációja sok tumornál pl. vastagbélrák kimutatható. Ennek az aktiváló mutációnak a megjelenése a BRAF-gátlóval történt kezelés után kapcsolatban lehet a BRAFV600E-mutációk, ezzel a rezisztencia megjelenésével. A kezelés után kialakult MEK1- és MEK2-mutációk is felelőssé tehetők valószínűleg a szerzett rezisztenciáért. A RAS-út tagjaiban keletkezett mutációk mellett a fokozott génexpresszió is oka lehet a rezisztenciának. 597 kináz vizsgálatakor a MAP3K8 és a CRAF expressziójának fokozódása és BRAF-gátlókkal szembeni rezisztencia között találtak összefüggést több tumornál. Azt is kimutatták, hogy a CRAF a BRAF-tól függetlenül tudja aktiválni a RAS-jelutat. A HSP90 kell a mutáns BRAF (V600E) komformációjának a stabilitásához, ezért HSP90-gátlóval kísérelték meg a rezisztencia megfordítását. Klinikai vizsgálatban (melanoma, fázis 2) is próbálkoztak ezzel a kombinációval, egyelőre eredménytelenül. A két fő jelátviteli út (RAS- és PI3K-jelút) közötti kapcsolat régen ismert. Mivel közös az aktiváló receptor, a PI3K fokozott expressziója rezisztenciához vezethet. Melanomában kimutattak rezisztenciát AKT-mutációval. Az AKT közvetített rezisztenciamechanizmusa a PI3K expressziójához vezetett, ez pedig arra utalt, hogy a RAS-út gátlása BRAF-gátlóval a BRAF-mutáns sejtek túlélését a PI3K-út biztosítja. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

65 Kopper L MEK és ERK RAS és RAF ellen ábra. Negatív feedback/visszacsatolás szabályozza a RAS-RAF-MEK-ERK jelátviteli utat. Bár ezt a jelutat eddig lineárisnak gondolták, feedback szabályozza a jelút aktivitását. A MEK-gátlók csökkentik az ERK1 és ERK2 aktivitását, ezzel megszűnik a RAF feedback miatti gátlása, fokozódik a RAF aktivitása. Ehhez hasonlóan valószínű, hogy az ETS-célzott kezelés aktiválhatja az ERK-eket a DUSP6 (ETS transzkripciós célpontja) gátlásán keresztül MAPK-ok és a feedback A MAPK-jelúton a negatív feedback szabályozásában részt vesznek a DUSP-ok és a SPRY-ok, amelyek szerepet játszanak a BRAF-gátlókkal szembeni rezisztencia kialakításában. Általában egyensúly van a RAS-jelút aktivitása és az ERK által indukált DUSP-expresszió okozta negatív feedback között. Az aktivált perk közvetlenül gátolja a jelút felsőbb elemeit, viszont a BRAFv00E nem érzékeny a negatív feedback DUSP általi szabályozására, hasonlóan a SPIRY2 és -4-hez. Felvetődik, hogy a kezelés iránti rezisztencia kapcsolatban lehet a negatív feedback mechanizmusa és az aktiváció közötti egyensúly további romlásával (4. ábra). MEK és ERK amiknek a gátlása gátol Ahogy említettük, a MAPK-ok az extracelluláris jelek intracelluláris közvetítésével foglalkoznak. A MAPK családba tartozik pl. az ERK1/2, a p38 (a/b/g/d), JNK (12-13), ERK5. Ezeket a szerin/treonin-kinázokat aktiválja a MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7 és MEK5. Az extracelluláris jelek lehetnek pl. növekedési faktorok, citokinek, hormonok, mikrokörnyezeti stressz, ezek aktiválják általában a transzmembrán receptoraikat, ezek pedig a RAS-RAF-MEK-ERK jelutat, amelynél a jeleket foszforilációkkal vagy proteinek kölcsönhatásával. A jelút funkciója a jelek közvetítésével elősegíteni a megfelelő gének expresszióját, a jelekre adott sejtválaszt. A RAS vagy RAF mutációja miatti fokozott aktivitásának részese lesz a MEK is, emiatt célzott terápiás célpont is. A MEK abba a fehérjecsaládba tartozik, amelyek az ERK előtt helyezkednek el. Eddig hét MEK-fehérjét azonosítottak. A MEK1 és a MEK3 igen közel állnak egymáshoz, két konszenzus kinázmotívumot tartalmaznak, az egyik a szerin/treonin elemeket, a másik a tirozinelemeket foszforilálja. Mindkét MEK esetében az egyetlen katalitikus szubsztrát az ERK1 és ERK2. A MEK1-et a MAP2KI gén kódolja (15q22.31), a MEK2-t a MAP2K2 (19p13.3). A MEK1/2 kettős specificitású protein-kináz, mert aktiválja az ERK1/2-t ebben a sorrendben Thr-Glu-Tyr (TEY) történő foszforilálásával. (ERK: extracellular signal-regulated protein kinase). Az ERK1 és -2 igen széles szubsztrátspecificitással rendelkeznek, fehérjék százait képesek foszforilációval aktiválni. Ezzel ellentétben a RAFA/B/C és a MEK1/2 szubsztrát specificitása igen szűk, pontosabban a RAF-ok szubsztrátjai a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

66 232 Molekuláris onkológia 1. táblázat. MAPK-gátlók engedélyezettek, klinikai vizsgálat alattiak Szer Célpont Indikáció Vemurafenib BRAFV600E BRAS-mutáns melanoma (2011) Dabrafenib BRAFV600E/K BRAF-mutáns melanoma (2013) Trimetinib MEK1/2 BRAF-mutánsV600E/K melanoma (2013) mint monoterápia és kombinációan dabrafenibbel (2014) Cobimetinib MEK1/2 BRAFV600E/K mutáns melanoma vemurafenibbel (2015) Selumetinib Binimetinib MEK1/2 MEK1/2 MEK-ek, ezeké pedig az ERK-ek. Megjegyzendő, hogy minden klasszikus MAPK-jelút aktivátorai között szerepel a MEK1/2, amely arra utal, hogy igen keskeny utat enged (bottle neck) a sejtválaszok szabályozásában. A RAS1 (KSR1) elősegíti a RAF, a MEK és az ERK kapcsolódását, ezzel aktiválásukat. (A RASs1-et szuppresszorként is emlegetik, de ez hibás elnevezés.) Az ERK1/2 katalizálja a proapoptotikus BIM-et (Ser 69), ezzel kapcsolódását TRIM2-höz, aminek eredménye az ubikvitinálása és proteoszomális lebontása. Hasonló történik a MCL1-gyel. Az RSK (ribosomal protein 6 kinase) a sejt túlélését és proliferációját segíti elő. Az MNK (MAP kinase interacting serine/threonine protein kinase) funkciója apoptózisellenes. Az ERK1/2 célpontjai között található az MSK, ezen keresztül olyan transzkripciós faktorok, mint a FOS, ETS, MYC. Bár a RAF izoformái igen fontosak a MAPK-jelút beindulásához, ehhez továbbiak társulnak, mint MEKK1/2/3, MLK1/2/3/4 és COT), az ERK1/2 MAP3K-ok elsősorban specifikus funkciókat látnak el. A RAF-GTP célpontjai között szerepel a MAPK, PI3K, a Raf-GDS. Ezek a jelutak kapcsolódásait teszik lehetővé. Terápia A MEK gátlása már polgárjogot nyert, az FDA két szert engedélyezett melanoma kezelésére: trametinib és cobimetinib monoterápiában vagy kombinációkban (1. és 2. táblázat). Mivel a MAPK-út a daganatos betegségek harmadában aktivált, ezért a trametinib és cobimetinib hatását sok tumortípusnál vizsgálják (www. clinicaltrials.gov). Így a trimetinibet pl. monoterápiában myeloma multiplex és prosztatarák, kombinációban vagy citotoxikus kezeléssel AML-ben, emlőrákban, méhnyakrákban, vastagbélrákban, follicularis pajzsmirigyrákban, melanomában, GIST-ben, NSCLC-ben, a cobimetinibet AML-ben, melanomában, vastagbélrákban, emlőrákban, NSCLC-ben, Hodgkin-lymphomában. Selumetinib és binimetinib, új MEK1/2-gátlók, ugyancsak klinikai vizsgálatok tárgyai, selumetinibet monoterápiában AML, DLCL, glioma ellen, kombinációban emlőrák, vastagbélrák, pancreasrák, gyomorrák, pajzs - mirigyrák, melanoma kezelésére. A binimetinibet kombinációban vizsgálják AML, glioma melanoma, GIST, KRAS-mutáns NSCLC, petefészekrák, epeútrák, mye loma multiplex kezelésére. A MEK szerepe tüdőrákban A metasztatikus tüdőrákban szenvedő betegek rossz prognózisa ellenére, amelyet főleg az intratumoralis heterogenitás okoz, a túlélésben sikerült javulást elérni molekulárisan elkülöníthető alcsoportoknál az utóbbi években. A legnagyobb lépést az jelentette, hogy az EGFR génjében aktiváló mutációkat mutattak ki a betegek egy részénél, akiknél hatékonynak mutatkoztak az EGFR tirozin-kináz-gátlói. A kezdeti jó terápiás válasz ellenére a betegeknél egy év körül a tumor progrediált a szerzett (vagy szekunder) rezisztencia miatt. Ennek okai között szerepel pl. a tumor indukálta fokozott angiogenezis, más sejtmembrán tirozin-kináz-receptorok fokozott expressziója (pl. MET). Szerzett rezisztenciát okozhat a 20. exonban a T790M mutációja, amely csökkenti az első generációs szerek kötődési affinitását a molekuláris célpont iránt. Ok lehet a HER2-gén amplifikációja, illetve a RAS ERK-jelúton új mutációk megjelenése. Újabban mutatták ki, hogy az EGFR-gátlókkal szembeni rezisztencia oka az ERK1/2 reaktiválása. Ilyet okozhat az ERK-negatív szabályzójának (pl. DUSP6) csökkent expressziója, vagy a MAPK1-gén amplifikációja. Ezt a mechanizmust erlotinibbel kezelt betegeknél is kimutatták. Feltételezhető, hogy az ERK1/2 reaktivációja gyakoribb oki tényezője a rezisztencia kialakulásának, mint eddig gondoltuk. Egy másik sajátos jelenség a szekunder rezisztenciának az EGFR fokozott endocitózisa. Ennek a jelenségnek a magyarázata az lehet, hogy az ERK képes foszforilálni az EGFR-t (Thr-669), amely megváltoztatja az EGFR útját. Ez pedig tízszeresére emeli azt a szerkoncentrációt, amely az EGFR foszforilációjának teljes gátlásához szükséges. A MEK-gátlók hatékony stratégiának látszanak nem csak a rezisztenciák kezelésére, de a rezisztenciát hordozó klónok megjelenésének gátlására is. A je- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

67 Kopper L MEK és ERK RAS és RAF ellen táblázat. Kombinációs kezelés MEK1/2 gátlóval NSCLC-ben és CRC-ben MEK1/2 gátló Kombinációs partner Terápiás célpont Fázis trametinib docetaxel KRAS-mutáns NSCLC II. trametinib dabrafenib BRAF-mutáns V600E NSCLC II. trametinib dabrafenib, panitumumab BRAF-mutáns V600E mcrc II. trametinib carboplatin, paclitaxel, RT NSCLC I. trametinib 5FU, RT rectumcarcinoma, neoadj, KRAS-, BRAF- és NRAS-mutáns I. selumetinib docetaxel KRAS -mutáns NSCLC III. selumetinib docetaxel NSCLC másodvonal II. selumetinib erlotinib NSCLC, KRAS vad típus és mutáns II. selumetnib vandetanib NSCLC I. selumetinib MK2206 (AKT-gátló) NSCLC II. MEK162 carboplatin, pemetrexed NSCLC I/Ib. MEK162 panitumumab CRC, vad típus v. mutáns Ib/II. MEK162 FOLFOX mcrc I. cobimetinib atezolizumab v. regorafenib mcrc III. lenleg rendelkezésre álló MEK1/2-gátlók a különböző tumorokban mérsékelt eredményeket mutattak monoterápia esetén. A MEK-gátlók eredménytelensége, hogy visszafordítsák az EGFR-rezisztenciát monoterápiaként arra utal, hogy az ERK aktivitását több jelút szabályozza, ezért a MEK1/2-gátlókat kemoterápiával együtt kell adni. Mostanában mutatták ki, hogy a MEKgátló selumetinib és docetaxel szinergista hatást mutatott előrehaladt, KRAS-mutáció-pozitív NSCLC kezelésekor azoknál a betegeknél, akik előzetesen már kaptak első vonalban kemoterápiát. A kedvező klinikai válasz (PFS, ORR, de OS-ben nem) azonban több mellékhatással járt. A hasonló felépítésű SEECT1 vizsgálat korai adatai szerint az elsődleges célpont nem teljesül. Ennek okát most keresik: pl. különböző RAF-affinitás, vagy GTPáz-aktivitás a RAS mutációs alcsoportja szerint befolyásolja a MEK-gátlás érzékenységét. Az EGFR-szerzett rezisztenciával kapcsolatban fontosnak tartják a tumorsejteknek azt a képességét, hogy mesenchymalis gének amplifikálásával/ aktiválásával mesenchymalis fenotípust vegyenek fel. Ilyen gén a vimentin, caveolin, VE-kadherin, angiogenezissel kapcsolatos gének. Az in vitro különböző szerekkel szemben rezisztens sejtvonalakban aktiváltnak találtál a MAPK-ot és az AKT-ot, és a survivint. Ebben a kísérletben a rezisztens sejteket eredménytelenül kezelték olyan szerekkel, amelyek célpontja AKT, MET vagy IGF-1R volt. Ezzel ellentétben két független, szelektív MEK-gátló (pimasertib, selumetinib) képes volt in vitro és in vivo visszafordítani a mesenchymalis fenotípust. A RAS-RAF- MEK-ERK jelút gátlása viszont MEK-gátlóval nagyon csekély hatást mutatott, amelynek oka valószínűleg a MAPK reaktiválása a MEK gátlása után feedback mechanizmusok révén. Valóban, az EMT megváltoztatja a tirozin-kináz-receptorok expresszióját, amely a MEK-gátlást követően a MAPK-út különböző feedback aktivációjához vezet. Az epithelialis jellegű KRAS-mutáns tüdőrákban kimutatták, hogy ez a feedback az EGFR3 irányításával aktiválja a MEK-et és az AKT-ot. Ettől eltérően a mesenchymalis jellegű tüdőrákban a MAPK feedback aktivációja a EGFR1-útnak tulajdonítható. Az EGFR1 dominánsan a mesenchymalis sejtekben expresszálódik. Terápiás szempontból, a MEK-gátló trametinib kombinációja EGFR-gátlóval a tumor regresszióját okozta xenograftokon, amelyek mesenchymalis jellegű, RAS-mutációt hordozó sejtvonalból és egy betegből származott. Ezek az eredmények terápiás stratégiához vezethetnek. Olyan sejtvonalakon is sikerült hatást, a rezisztencia gátlását, vagy megjelenésének késleltetését elérni osimertinib és selumetinib kombinációjával, amelyek EGFR T790M-mutációt hordoztak. Összességében ezek az adatok jelzik a MEK-aktivációnak a szerepét az anti-egfr és anti-vegfr szerekkel szembeni rezisztencia kialakulásában, az EMT megjelenésében és igen fontos a kombinációjuk a transzmembrán tirozin-kináz-receptorok gátlóival, valamint a downstream jelutak összehangolására a jelenleginél hatékonyabb terápiás stratégia kialakításához. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

68 234 Molekuláris onkológia A MEK szerepe a vastagbélrákban Az utóbbi két évtizedben a metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegek élettartama kb. 30 hónappal meghosszabbodott, főleg a progresszióban kulcsszerepet játszó molekuláris szabályozók, azok hibái és a hibák célzott kezelése következtében. (Ilyen szer a cetuximab vagy a panitumumab.) A hatás azonban átmeneti, monoterápiában vagy kombinált terápiában egyaránt, a primer vagy szekunder (szerzett) rezisztencia miatt. Anti-EGFR-rel szemben primer rezisztenciához vezetnek a KRAS, HRAS, NRAS, PI3K- CA mutációi. A KRAS és NRAS aktiváló mutációinak gyakorisága mcrc-ben (metasztatikus colorectalis carcinoma) kb. 55% (mindkettőnél exon 2, 3, 4), a HRAS mutációja ritka. A BRAF V600 mutációja 5 10%. A RAS és BRAF mutációja a MEK és ERK foszforilációjához vezet, fenntartva a MAPK-jelút aktiváltságát, amely az EGFR-gátlókkal szembeni rezisztencia egyik fő oka. Eltekintve a genetikai változásoktól, a rezisztens humán CRC-sejtekben állandóan aktivált a MEK és az ERK. A MEK1/2 gátlása egyedül nem hatott a rezisztens sejtekre in vitro és in vivo. A MEK gátlásának kombinálása cetuximabbal érzékenyítette a rezisztens tumorsejteket az anti-egfr terápiára. Olyan betegnél, akinek a tumora először reagált EGFR-gátlóra, aztán rezisztens lett anti-egfr kezelésre, xenograftként a tumor növekedését gátolni lehetett MEK-gátló és EGFR-gátló kombinációjával. Ezek az eredmények, a MEK-gátló és az EGFR-gátló kombinációja hatékony stratégiának tűnik mcrc kezelésre, az előző kezelésekkel szembeni rezisztencia esetén. Számos BRAF-mutáns CRC-sejtvonalban mutatták ki, hogy a BRAF-mutáns szelektív gátlása csak csekély MEK-gátlást ért el a RAS és a CRAF kompenzatorikus aktiválása miatt. Ezekben a preklinikai modellekben RAF és EGFR vagy RAF és MEK kombinációja gátolni tud. A MAPK-jelút reaktivációs feedbackje tumorellenes hatást eredményez, megerősítve, hogy ez egy MEK aktivitástól függő jelenség. CRC-ben a MEK-gátlókkal szembeni rezisztenciában érintett lehet a PI3K-AKT-mTOR jelút és a RAS- RAF-MEK-MAPK jelút is. Preklinikai vizsgálatban azt találták, hogy a szelektív MEK-gátlóval (pimasertib) szembeni szekunder rezisztencia mindkét jelút aktivitásához köthető NSCLC-ben és CRC-ben egyaránt. Szinergista tumorellenes hatást találtak pimasertib és különböző szerek kombinálásakor (everolimus, sorafenib, regorafenib) és ez a szinergizmus korrelált az aktivált pmapk és pakt gátlásával. Továbbá a MEK és a RAF kettős gátlása sokkal hatásosabb volt, mint az egy jelút gátlása. Azt is kimutatták, hogy a camp-függő PKA (protein kinase A) aktivitása kapcsolatba lehet a selumetinibben szembeni primer rezisztenciával NSCLC-sejtekben. A MEK és a PKA kombinációja a MEK-gátlással szemben rezisztens CRC-sejtek növekedésének gátlását okozta. A rezisztenciával kapcsolatos molekuláris események bonyolultságát mutatja, hogy a MEK1/2-vel szembeni rezisztenciában mediátorként működhet a JAK1/2 és a STAT3. A MEK-rezisztenciával kapcsolatos mechanizmust írtak le RAS-mutáns CRC-ben. Ennek résztvevője a JAK1/2-STAT3 által aktivált cmet. Vagy cmet, vagy JAK1/2 gátlásának farmakológiai blokádja szinergistaként fokozta a MEK-gátlás által indukált apoptózist és a növekedésgátlást ezekben a KRASmutáns CRC-sejtekben. A fentiek támogatják KRASmutáns CRC-ben a bemutatott kombinációk klinikai értékelését. Az EGFR-gátlókkal szembeni rezisztencia fellépésének megakadályozása, vagy késleltetése, mint stratégia, elvileg működhet, sőt már a gyakorlatban is megvalósítható. A RAS-RAF-MEK-MAPK jelút gátlása szelektív MEK-gátlóval fenntartó kezelésként alkalmazható olyan CRC-tumorokban, amelyek reagáltak az anti-egfr kezelésre. Konklúzió A RAS-RAF-MEK-ERK jelúton a MEK reális terápiás célpont humán tumorok kezelésére. Az elmúlt néhány évben több szert fejlesztettek MEK1 és MEK2 gátlására, elsősorban a RAS-mutációt hordozó tumorok ellen. Ezeknek a szereknek monoterápiaként tumorellenes hatása elég csekélynek bizonyult, míg kombinációban eredményesek lehetnek. Ezektől a kombinációktól várható érdemleges klinikai válasz, ha a kezelés mindkét jelentős sejten belüli jelutat gátolja, amelyek jelentős egymás közötti kapcsolattal rendelkeznek (RAS-RAF- MEK-MAPK és PI3K-AKT-mTOR), szimultán terápiás célpontnak tekinthetők. A klinikai hatást jelentősen növelheti az említett jelutakkal szembeni rezisztencia csökkentése vagy megelőzése a MEK aktivitásának gátlásával. Az NSCLC-modelleken nyert adatok megerősítik a MEK-aktivitás szerepét EMT-ben. Másfelől, az EMT maga módosíthatja a MAPK-jelút aktivitását. Jobban meg kell ismernünk a rezisztencia mechanizmusait, és ezekben a MEK-aktivitás szerepét. A CRC preklinikai adatai azt mutatják, hogy az EGFR és a MAPK együttes gátlása szükséges a BRAF-mutáns tumorok gátlásához. Ezt a lehetőséget vizsgálja a jelenleg is folyó fázis II. vizsgálat, a panitumumabot kombinálják dabrafenibbel és/vagy trametinibbel. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy a három szer, amelyek az EGFR-t, BRAF-ot és MEK-et gátolják, csökkentik leghatékonyabban a perk szintjét a tumorból vett biopsziás mintákban, amit szignifikánsan jobb RR és PFS kísért a metasztatikus CRC-ben, mint a kettős EGFR- és BRAF-gátlás. Másrészt, a RAS vad típusát okozó CRC-ben az anti-egfr és anti-mek kettőse hatékonyan késleltetheti, vagy gátolja a szekunder rezisztenciát az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

69 Kopper L MEK és ERK RAS és RAF ellen 235 anti-egfr-rel szemben, akik előzően reagáltak, ezért a MEK-szignál találkozási pontja lehet az anti- EGFR-kel szembeni szerzett rezisztencia különböző mechanizmusainak. A fentiek alapján számos fázis II. és III. vizsgálat próbálja feltárni MEK-gátlók és a szelektív molekuláris célpontokat gátló szerek vagy kemoterápiás szerek kombinációinak hatását NSCLC-ben és CRC-ben. Azonban ezen kombinációk alkalmazásakor nem várt toxicitás léphet fel. És természetesen szükség lenne olyan biomarkerekre, amelyek jeleznék az adott tumor érzékenységét a MEK-gátlás iránt. Ajánlott irodalom 1. Ahn S, Brant R, Sharpe A, et al. Correlation between MEK signature and Ras gene alteration in advanced gastric cancer. (2017) 2. Amaral T, Sinnberg T, Meier F, et al. The mitogen-activated protein kinase pathway in melanoma part I activation and primary resistance mechanism to BRAF inhibition. Europ J Cancer 2017;73: Asati V, Mahapatr DK, Bharti SK. K-RAS and its inhibitors toward personalized cancer treatment: Pharmacological and structural perspectives. Eur J Med Chem 2017;125: Bahrami A, Hesari A-R, Khazaei M, et al. The therapeutic potential of targeting the BRAF mutation in patients with colorectal cancer. J Cell Phisiol doi: /jcp (2017) 5. Gagliardi PA, Puliafito A, Primo L. PDK1: at the crossroad of cancer signaling pathways. Seminar Cancer Biol Hui K, Gao Y, Uang Y, et al. RASAL2, a RAS GTPase-activating protein, inhibits stemness and epithelal-mesenchymal transition via MAPK/SOX2 pathway in bladder cancer. Cell death and Diseases 2017;8:e2000H. 7. Liu H, Dowdie JA, Kurshied S, et al. Discovery of stromal regulation networks that suppress Ras-sensitized epithelial cell proliferation. Develop Cell 2017;41: Martinelli E, Morgillo F, Troiani T, Ciiardiello F. Cancer resistanceto therapies against the EGFR-RAS-RAF pathway. The role of MEK. Cancer Treatment Rev 2017;53: Matikas A, Mistriotis D, Georgoulas V, Korsakis A. Targeting KRAS mutated non-small cell lung cancer: A history of failuresrasal2, and future of h ,ope HM, et al: Discoveryfr a diverse entity. Crit Rev Oncol/Hematol 2017;110: Obaid NM, Bedard K, Huang W-Y. Strategies for overcoming resistance in tumours harboring BRAF mutations. Internat J Mol Sci 2017;18: Roof AK, Guttierez-Hartmann A. Consider the context: RAS/ ERK and PI3K/AKT/mTOR signalling outcomes are pituitary cell type-specific. Mol Cell End/ocrinol (2017) org/ /j.mce Roskoski R. Allosteric MEK1/2 inhibitors including cobimetinib and trametinib in the treatment of cutaneous melanoma. Pharmacol Res 2017;117: Saidak Z, Giacobbi AS, Louandre, et al. Mathematical modelling unveils the essential role of cellular phosphatase in the inhibition of RAF-MK-ERK signalling by sorafenib in hepatocellular carcinoma cells. Cancer Letters 2017;392: Tetsu O, MsCormick F. ETS-targeted therapy: can it substitute MEK inhibitors. Clin Trans Med (2017) doi /s KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

70

71 SZUPPORTÍV KEZELÉS 237 VÍRUSINFEKCIÓK AZ ONKOLÓGIAI KEZELÉS ALATT Viral infections during oncotherapy Arányi Zsuzsanna Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ Az utóbbi években alkalmazott immunszuppresszív terápiák különböző mértékű immunkárosodással járnak. Csökkent celluláris immunitás esetén fokozott a szervezetben lappangó vírusok reaktivációjának esélye. A vírusinfekciók vagy a vírusreaktivációk súlyos lefolyású betegséget idézhetnek elő malignus kórképekben szenvedőkben. Enyhe lefolyású infekciók is hátráltathatják a malignus betegség kezelését, ami a gyógyulás esélyét hátrányosan befolyásolja. Ezért figyelmet kell fordítani a szolid tumoros betegekben is a vírusinfekciók, és a vírusreaktivációk lehetőségére. A rizikó függvényében megfelelő preventív stratégiát, és ha szükséges, antivirális terápiát kell alkalmazni. Kulcsszavak: szolid tumor, vírusreaktiváció, szűrési stratégia, preventív terápia, antivirális terápia SUMMARY Immunosuppressive therapies, which were used in the past few years, have been causing different kinds of immunosuppression. In case of impaired cellular immunity, there is an increased risk of having the reactivation of latent viral infections. Certain viral infections or viral reactivations can be life threatening for patients with malignant diseases. Mild viral infections during chemotherapy can also disadvance the tumor therapy, which could affect the chance of recovery in a negative way. This is the reason, why the possibility of carrying viral infections or viral reactivations should be taken into consideration even in patients with solid tumor. Due to this, risk adaptive prevention strategies, and in certain cases, early antiviral therapies are needed. Key words: solid tumor, viral reactivation, screening strategy, preventive therapy, antiviral therapytissue diseases A malignus kórképeken belül a szolid tumoros megbetegedések gyakorisága jóval meghaladja a malignus hematológiai betegségben szenvedőkét, azonban ke zelésük kisebb mértékű immunszuppresszióval jár, ezért kevésbé kell számolni infekció előfordulásával. Szolid tumoros betegekben a súlyos, tartós leukopenia nem gyakori, azonban számos egyéb tényező növeli az infekciók lehetőségét. Fertőzésre hajlamosít a szolid tumoros betegekben kialakuló obstrukció, a természetes anatómiai határok károsodása. Növelik az infekciók esélyét az alkalmazandó kemo/radioterápiás eljárások, a központi idegrendszeri diszfunkciók, a diagnosztikus Levelező szerző: Dr. Arányi Zsuzsanna Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Felnőtt szakrendelő; 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: +36 (1) és terápiás eszközös, valamint sebészeti beavatkozások. A hajlamosító tényezők miatt a szolid tumoros betegekben túlnyomó részben bakteriális infekciókkal találkozunk. A virális komplikációkra való legfontosabb hajlamosító tényező a celluláris immunkárosodás mértéke. A súlyos lefolyású vírusinfekciók esélyét növeli a T-sejtszuppresszió intenzitása és időtartama. A szolid tumoros betegekben kialakuló immunszuppresszió általában nem jelentős mértékű. A kezelésük során alkalmazott hagyományos tumorellenes kemoterápia sem jár számottevő celluláris immunkárosodással, így relatív alacsony a vírusinfekciók vagy vírusreaktivációk előfordulása. A gyakorlatban észlelt, olykor súlyos lefolyású HBV-reaktivációk felhívták a figyelmet az immunszupprimáltak vírusinfekcióira, a reaktiváció esélyét befolyásoló tényezőkre, és megelőzésük fontosságára. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

72 238 Szupportív kezelés HBV-vírus Legfontosabb megállapítások A szolid tumoros betegekben alkalmazott konvencionális kemoterápia általában nem idéz elő jelentős mértékű immungyengeséget. Súlyos lefolyású vírusinfekciókkal a celluláris immunrendszer károsodása esetén kell számolni. Az utóbbi években elterjedten használt immunszuppresszív terápiák azonban látens vírusinfekciók reaktiválódását idézték elő. A HBV-vírusreaktiválódással kapcsolatos szűrővizsgálatoknak és a megelőzés érdekében megalkotott antivirális terápiás előírásoknak alapján szükség volna az egyéb vírusinfekciók és -reaktivációk esélyének diagnózisok és terápiák szerinti felmérésére, a prevenció lehetősége érdekében. A Föld lakosságának 5 10%-ában fordul elő krónikus HBV-infekció (1). Felmérések szerint az USA lakosságának 0,5%-a érintett (2), és becsült adat alapján a magyar lakosság 0,5 0,7%-ában fordul elő (3). A szeroprevalencia csökkenése érhető el védőoltás alkalmazásával (4). Magyarországon az 1986 után született populáció az általános iskolában HBV elleni kötelező védőoltásban részesül. A HBV-vírusinfekció természetes lefolyását a vírus és a szervezet kölcsönhatása határozza meg. Lehet tünetmentes az akut infekció, kialakulhat hepatitis sárgasággal vagy anictericusan, de fulmináns hepatitis is bekövetkezhet. Az infekció krónikus fázisában is lehet tünetmentes hordozó a beteg, de cirrhosis és hepatocellularis carcinoma is bekövetkezhet. Az akut HBV hepatitist követően kialakuló spontán gyógyulás nem jelent teljes vírusmentességet, a vírus transzkripciós templátja (covalently closed circular DNA/cccDNA) perzisztál a májsejtek kromoszómájában (5). A HBV-vírus spontán reaktiválódhat korábban minimálisan aktív, vagy inaktív állapotból. Tajvani szerzők 133 tünetmentes, anti-hbe-pozitív személy hatéves követése során a spontán reaktiválódás éves gyakoriságát 3,3%-nak mérték (6). A folyamatért felelős immunológiai mechanizmus pontosan nem ismert, azonban úgy tűnik, a szervezet HBV-replikációt kontroll alatt tartó immunrendszerének károsodása idézi elő (7). A HBV-reaktiváció meghatározása nem egységes az irodalomban (8, 9). A konvencionális meghatározás szerint a HBV felületi antigén hordozó (HBsAg-pozitív) személynél, akár de novo kialakuló HBV DNS kimutathatóság, akár a kiindulási értékhez viszonyított több mint tízszeres (1 log 10 IU/ml) kópiaszám-növekedés jelenti a reaktivációt. Ugyancsak reaktivációt jelez, ha a gyógyult infekcióra utaló szerostátuszból (HBsAg-negativiás, anti-hbc-pozitivitás) reverz szerokonverzió (HBsAg-pozitivitás) jön létre (10). Hepatitisfellángolásra utal, ha a normálérték felső határának 2-3-szorosára, vagy >100-ra emelkedik a szérum-glutamát-piruváttranszamináz/gpt (alanin-aminotranszferáz/alt) -érték. Az ép immunitásúakban kialakuló spontán HBVreaktivációhoz képest nagyobb a reaktiváció veszélye immunkárosodottakban. HBV-reaktivációval járhat a daganatellenes kemoterápia, a szolid szervtranszplantáció, a haemopoeticus őssejt-transzplantáció, egyes benignus betegségek (rheumatoid arthritis, psoriasis, gyulladásos bélbetegségek) gyógyítása során alkalmazott immunszuppresszív terápia. Kínai szerzők 128, olyan szolid tumoros betegeket követtek komplex kemoterápiás kezelésük során, és a kezelés befejezése után további nyolc hétig, akik HBsAg-pozitív vírushordozók voltak. A malignus alapbetegségek között mamma tumor, malignus lymphoma, tápcsatorna-, fej-nyaki tumorok, tüdődaganat szerepeltek. 36 betegnél észleltek HBV-reaktivációt. A legnagyobb reaktivációra való hajlamosító tényezőnek a kemoterápia előtti magas HBV PCR-értéket, a terápia során történő szteroidalkalmazást találták, valamint, ha malignus lymphoma vagy melldaganat volt az alapbetegség (11). Egy másik vizsgálatban 41 HBV vírushordozó melldaganatos beteg adatait elemezve 17 esetben következett be reaktiváció, ugyancsak azoknál, akiknek a kemoterápia előtt magas vírus-kópiaszám volt kimutatható (12). A reaktiváció prediktora a szerostátusz is. Immunszupprimáltak között nagyobb arányban fordul elő reaktiválódás a HBV-vírus felületi antigénjét hordozókban (HbsAgpozitivitás), mint a felületi antigént nem hordozókban (HbsAg-negativitás) (13). További befolyásoló tényező az immunszuppresszió mértéke. Reaktivációt leggyakrabban prednisolon, antracyclin, anti-cd20 készítmények, különösen rituximab terápia mellett észleltek, de előfordult hepatocellularis carcinoma miatt végzett transzarteriális kemoembolizációt (TACE) követően is (14). Az amerikai gasztroenterológiai társaság (American Gastroenterological Association/AGA) a témával foglalkozó cikkek átfogó elemzése alapján javasolta a betegek reaktiválódási esély szerinti csoportosítását (15). Ennek megfelelően reaktivációra nagyon magas rizikójú csoportba tartoznak (a reaktiváció esélye >20%) azok a HBsAg-pozitív személyek, akik anti-cd20 terápiában (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab), vagy haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesülnek. Magas rizikójú csoportba tartoznak (a reaktiváció esélye 11 20%), akik HBsAg-pozitívak és nagy dózisú glükokortikoid terápiát kapnak ( 20 mg/nap legalább négy hétig), vagy anti- CD52 (alemtuzumab) kezelésben részesülnek. Közepes rizikójúnak számítanak (1 10%) azok a HBsAg-pozitív személyek, akik vagy szteroidterápia nélküli kombinált citotoxikus kemoterápiás kezelést kapnak, vagy tumor KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

73 Arányi Zs Vírusinfekciók az onkológiai kezelés alatt 239 nekrózis faktorellenes készítményt kapnak, vagy szolid szervtranszplantáció miatt, rejekció elleni terápiában részesülnek. Ugyancsak közepes rizikójúnak számítanak a HBsAg-negatív, anti-hbc-pozitív betegek, akik anti-cd20 terápiában részesülnek, vagy haemopoeticus őssejt-transzplantáción esnek át. Alacsony rizikójúak (<1%), a HBsAg-pozitív methotrexat vagy azathioprin terápiában részesülő személyek, valamint azok a HBsAgnegatív, anti-hbc-pozitív betegek, akik magas dózisú glükokortikoid ( 20 mg/nap) terápiában, vagy anti-cd52 kezelésben (alemtuzumab) részesülnek. Antivirális profilaxissal sikerült elérni immunszupprimáltakban a HBV-reaktivációk és a hepatitisfellángolások csökkenését (16, 17). Az immunkárosodottak HBV-reaktivációra való fo kozott hajlamának ismeretében több ajánlás szorgalmazza a rizikócsoportba tartozók szűrését, és a reaktivációra való magas rizikó esetén megelőzésként antivirális kezelés alkalmazását (18 22). A hepatitis B diagnosztikájával és terápiájával foglalkozó magyar konszenzusajánlás a nemzetközi útmutatók figyelembevételével készült, aktualizálása évente történik (3). Javasolt az immunszuppresszív kezelés (kemoterápia, biológiai terápia, szolid szerv- vagy haemopoeticus őssejt-transzplantáció) előtt állók HBsAg- és anti-hbc-szűrővizsgálata. A szeronegatív személyek HBV elleni vakcinációja ajánlott, egyes útmutatók szerint megemelt dózissal (21). A HBsAgpozitív betegeknek preemptív nukleozidanalóg terápia indítandó az immunszuppresszív kezelés megkezdése előtt, a terápia idején végig alkalmazva, és a terápia elhagyását követően még 12 hónapig folytatva. A legtöbb adat a lamivudin kezeléssel kapcsolatos eredményekről áll rendelkezésre, azonban 15% körüli az ellene egy éven belül kialakuló rezisztencia esélye, emiatt csak egy évnél rövidebb ideig tartó kezelés esetén alkalmazható biztonságosan, ezért entecavir vagy tenofovir kezelés az alkalmazandó terápia. Számos esetben HBsAg-negatív és anti-hbc-pozitív szerostátusz esetén is nukleozidanalóg terápia javasolt, a reaktiváció kivédéséhez. Ha a HBV-reaktiváció esélye magas (anti-cd20 terápia, haemopoeticus őssejt-transzplantáció), HBsAg-negatív és anti-hbcpozitiv szerostátusz esetén is preventív nukleozidanalóg terápia szükséges. Megelőző nukleozidanalóg terápia javasolt HBsAg-negatív, anti-hbc-pozitív személyeknél bizonyos közepes rizikójú terápiák alkalmazásakor (anthracyclinszármazékok, nagy és közepes dózisú per os szteroid terápia 4 hétig, anti- TNF-α terápia, egyéb citokin- vagy integringátlók, tirozinkináz-gátlók). Alacsony rizikó esetén is javasolt entecavir vagy tenofovir terápia HBsAg-negatív, anti- HBc-pozitív személyeknél, amennyiben kis dózisú per os szteroid terápiát 4 hétig kapnak, azathioprin, mercaptopurin, methotrexat terápiában részesülnek, intraarticularis szteroid terápia történik, vagy 1 hétig bármilyen adagú szteroid kezelést kapnak (3, 15). Valamennyi immunszuppresszív terápia előtt álló HBsAg-negatív, anti-hbc-pozitív személy HBV-DNS vizsgálata szükséges. Amennyiben a vírus-dns a vérmintából kimutatható PCR vizsgálattal, nukleozidanalóg terápia alkalmazandó (3, 9). A HBsAg-negatív, anti-hbc-pozitív, HBV DNS-negatív betegek immunszuppresszió alatti és utáni obszervációja szükséges, a reaktiváció észleléséhez. Az egyes szerek esetén alkalmazandó követési protokoll az immunszuppreszszió mértéke, és az anti-hbs titer alapján került meghatározásra. Reaktiváció esetén az immunszuppresszív terápia felfüggesztendő, és nukleozidanalóg terápiát kell indítani. Az egyes betegekkel való terápiás teendőt, az alkalmazandó kezelést, vagy a betegkövetés menetét számos tényező határozza meg, ezért fontos a HBVkezelésben járatos hepatológussal való rendszeres konzultáció. HCV-vírus Világszerte 180 millióra tehető a krónikus HCV-infekciók száma (23), és becslés szerint hazánkban HCV-fertőzött fordul elő (3). A HBV-vírussal ellentétben a HCV-vírus nem integrálódik a májsejtek magjába. HCV-vírusinfekciót követően, a szervezeti immunválasz függvényében létrejöhet spontán vírusmentesség (5). Krónikus HCV-infekció sikeres antivirális terápiáját követően is tartós vírusmentesség (sustained virological response/svr) érhető el. A kemoterápia vagy immunszuppresszív kezelés alatt, vagy utána észlelt HCV-reaktivációról rendelkezésre álló esetközlések alapján úgy tűnik, a HCVfellángolás veszélye kisebb mint a HBV-vírus esetén. A beszámolók túlnyomórészt malignus hematológiai betegség miatt kezeltekről szólnak, a legtöbb HCVreaktivációt rituximab terápia során észlelték. Kevés a szolid tumoros betegekkel foglalkozó tanulmány, ezek egyike 23 anti-hcv-pozitív mamma tumoros beteg citotoxikus és/vagy trastuzumab kezelése során egy betegnél számolt be átmeneti GPT/ALT-emelkedésről. Hat betegnél volt terápiát megelőző, majd terápia alatti HCV-RNS vizsgálat, egyiküknél sem volt kópiaszámemelkedés (24). Prospektív vizsgálatok hiányában nem ismert a krónikus HCV-fertőzöttek reaktivációjának valós előfordulási aránya, kimenetele, az egyes citotoxikus, immunmoduláns szerek, target terápiák rizikót befolyásoló szerepe, valamint az infekció esetleges tumorkezelést befolyásoló hatása. Az utóbbi években közzétett tanulmányok alapján lehetséges, hogy a HCVfertőzötteknél kemoimmunterápia esetén szorosabb hepatológiai kontrollra lenne szükség (25). Az MD Anderson Cancer Centerben kétéves periódus alatt malignus hematológiai betegség vagy szolid tumor miatt kemoterápiában részesült krónikus HCV-fertőzött betegek adatainak retrospektív analízise során 308 HCV-RNS-pozitív betegből 33-nál (11%) észleltek akut exacerbációt (GPT/ALT legalább háromszoros emelke- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

74 240 Szupportív kezelés dése), és 22 kemoterápia előtt ismert HCV-kópiaszámú betegből nyolcnál (36%) HCV-reaktivációt (a kiindulási értékhez képest legalább 1 log 10 IU/mL-rel növekedett kópiaszám) (26). Egy másik vizsgálatban 30 olyan beteget követtek malignus hematológiai vagy szolid tumor miatti kemoterápiás kezelés közben, majd utána, akik korábban HCV-infekció miatt antivirális kezelés következtében tartósan vírusmentessé váltak (SVR). Rituximab, cyclophosphamid, ciszplatin és szteroid is szerepelt az alkalmazott gyógyszerek között. Egyetlen esetben sem volt észlelhető terápiaindukált reaktiváció, a tartós virológiai választ a kemoterápia nem befolyásolta (27). HSV-vírus, VZV-vírus A humán Herpesviridae családba nyolc vírus tartozik, amelyek közös jellemzője, hogy a primer infekciót követően látens infekció jön létre, és előfordulhat reaktiváció. A legismertebb herpeszvírusok a HSV, a VZV, az EBV és a CMV. A HSV-vírus reaktivációja nem gyakori a malignus hematológiai és szolid tumoros betegekben, ezért általában nem javasolt profilaxis alkalmazása, a terápia idején sem. HSV-infekció, -reaktiváció leggyakrabban neutropenia, mucositis esetén jelentkezhet. Disszemi nált infekciót ritkán okoz, de a kísérő fájdalom, táplálkozási nehezítettség, bakteriális felülfertőződés lehetősége miatt antivirális terápiával kezelendő. A károsodott sejtes immunitás azonban súlyos VZVinfekcióra, vagy VZV-reaktivációra hajlamosít. A német infektológiai és onkohematológiai munkacsoport által készített ajánlás szerint fokozott a HSV/VZV-reaktiváció veszélye alemtuzumab és bortezomib terápiakor, valamint purinanalóg kezeléskor, ha egyéb rizikófaktorok is fennállnak (hosszan tartó szteroid terápia, CD4 szám <50/µl, >65 éves kor, abszolút neutrophilszám <1000/µl), ezért javasolt alkalmazásukkor preventív antivirális terápia. Nincs meghatározva az antivirális acyclovir/valacyclovir profilaxis befejezési ideje, javasolt adása legalább két hónapig, illetve a CD4 szám >200/µl érték eléréséig (28). Amerikai onkológusok ajánlása szerint a szolid tumoros betegeknél alacsony a HSV/VZV-reaktiváció esélye, ezért antivirális profilaxis kezelésük során nem ajánlott. Az autológ csontvelő-transzplantáció, lymphomák, myeloma multiplex, CLL és a purinanalóg terápia közepes rizikójúnak számítanak, de javasolt antivirális profilaxis (acyclovir, famciclovir, valacyclovir). Magas HSV/VZV-reaktiváció esély miatt profilaktikus vírus elleni kezelés szükséges akut leukémiák indukciós, konszolidációs kezelésekor, proteasomagátló terápiakor, alemtuzumab kezeléskor, allogén csontvelő-transzplantációkor, és GVHD miatti elhúzódó szteroid terápia során. Autológ transzplantációt követően legalább 6 12 hónapig, allogén transzplantáció után legalább 12 hónapig szükséges a vírus elleni profilaxis (29). CMV-vírus A humán CMV-vírus a β herpeszvírus család tagja, a vírussal való találkozást követően élethosszig tartó látens infekció jön létre. Ép immunitásúakban gyakori a tünetmentes infekció, de legtöbbször mononucleosis infectiosa klinikai képe alakul ki. A várandósság idején bekövetkező anyai infekciót magzatkárosodás kísérheti. A lakosságban kimutatható szeropozitivitás az életkorral párhuzamosan növekszik, a felnőttek nagyobb arányú átvészeltsége igazolható az alacsony szocioökonómiai státuszú országokban (30). CMV-vírusinfekció a malignus betegségben szenvedők közül leggyakrabban alemtuzumab terápiában részesülő allogén őssejt-transzplantáltaknál fordul elő, akár a korai megtapadás, akár a késői megtapadás fázisában. Primer infekció és reaktiváció egyaránt lehetséges. A primer prevenció céljából alkalmazott antivirális aciklovir vagy valaciklovir nem kellő hatékonyságú. A reaktiváció észleléséhez javasolt legalább hetente CMV PCR surveillance vizsgálat végzése, allogén transzplantációt követően 1 6 hónapig, alemtuzumab terápia után legalább két hónapig. CMV viraemiára utal egy hét különbséggel két egymást követő vérminta CMV PCR pozitivitása. Preemptív terápiaként valganciklovir vagy ganciklovir használandó első vonalbeli szerként. Foscarnet vagy cidofovir alkalmazható ganciklovir intolerancia (mieloszuppresszió) esetén. Tartós adáskor a foscarnet nefrotoxicitásával kell számolni. Egyéb malignus betegség esetén nem javasolt surveillance vagy prevenció. Kevés adat áll rendelkezésre a CMV-reaktivációval kapcsolatban szolid tumoros, kemoterápiában részesülő betegek vonatkozásában. Néhány kis esetszámú vizsgálat, illetve kevés post mortem analízis azonban arra utal, hogy szolid tumoros betegeknél is gondolni kell CMV-infekció vagy reaktiváció lehetőségére. Ritkán végeznek CMV-irányú diagnosztikus vizsgálatokat a klinikai gyakorlatban, ezért a CMV-reaktivációk vagy a CMV-infekciók felismerése a valós előforduláshoz képest alulértékelt (31). Tajvani szerzők május és január között olyan CMV-szeropozitív betegeket vizsgáltak, akik a malignus betegségük miatt még nem részesültek terápiában. Meghatározták kemoterápia előtt, és hat hónapos kemoterápia mellett havonta a betegek vérmintájában kvantitatív PCR vizsgálattal a CMV-vírus mennyiségét, ezzel párhuzamosan vizsgálták a CMV-specifikus IgG-antitestszintet és a vérminta tumor nekrózis faktor-α (TNF)-α és interferon (IFN)-γ mennyiségét. 15 tumoros beteg eredményeit tudták értékelni. Tizenegy betegnek fejnyaki tumora, két betegnek tüdőtumora, egy betegnek rectum tumora és egy betegnek lymphomája volt. Tizennégy betegnél volt észlelhető a kemoterápiát követően a CMV-kópiaszám emelkedése, amit CMV IgG titer növekedés is kísért. Nyolc betegnél a keringő vírus megszaporodásakor spontán múló klinikai KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

75 Arányi Zs Vírusinfekciók az onkológiai kezelés alatt 241 és laboreltérések is megjelentek. Három betegnél alakult ki gyengeség, rossz közérzet, hasmenés és májfunkció-emelkedés, öt betegnél volt gyengeség, láz, dyspnoe észlelhető. Antivirális kezelés nélkül a keringő vírusmennyiség lecsökkent, és a tünetek is rendeződtek. A TNF-α és az IFN-γ mennyisége a vírusszám növekedéskor kezdetben csökkent, majd megemelkedett, ami a vírusreplikációra bekövetkező szervezeti citokinválaszra utal, a szerzők értékelése szerint (31). Egy másik vizsgálatban január és október között egy osztrák egyetemi onkohematológiai centrumban 17 szolid tumoros beteg vérminta CMV PCR-pozitivitását észlelték. A betegek adatainak retrospektív elemzése alapján 15 betegnél a pozitivitás kemoterápia mellett jött létre, öt beteg adjuváns terápiát kapott, tíz beteg palliatív kezelésben részesült. Egy betegnél nem a kemoterápia idején detektálták a vírust, és egy beteg soha nem kapott kemoterápiát. Hat betegnek volt melltumora, három pancreastumor volt, három esetben nem lehetett a primer tumort meghatározni, két tüdő-laphámrák és két kissejtes tüdőtumor, valamint egy nyelőcsődaganat fordult elő. Nyolc betegnél diagnosztizáltak CMV-betegséget. Ismeretlen eredetű láz alakult ki, empirikus antibiotikum + anfungális terápia hatástalan volt, majd a CMV PCR-pozitivitás miatt megkezdett antivirális (ganciklovir) terápia mellett öt betegnél a CMV-kópiaszám csökkenése volt igazolható, ők túlélték az infekciót. Három beteg az antivirális terápia ellenére meghalt, egyiknél Aspergillus infekció, másiknál EBV-reaktiváció, a harmadik betegnél progrediáló nem infektív betegségek társultak (32). Influenzavírus A malignus betegségben szenvedők hajlamosak komplikált lefolyású influenza megbetegedésre, ezért törekedni kell a megelőzésre. A szezonális influenza elleni védekezés legjobb módszere az évente alkalmazott védőoltás. Az onkológiai betegeknél a betegséggel, vagy az alkalmazandó kezeléssel összefüggő immunszuppresszió miatt a védőoltással elérhető szerológiai válasz szuboptimális. Az inaktivált vakcinával tumoros betegeknél nem érhető el olyan mértékű védettség, mint az ép immunitásúaknál, de biztonságosan adható, védőhatása bizonyított, olcsó, ezért alkalmazása javasolt (33). Fontos a tumoros betegek védelme érdekében a környezetükben élő személyeket (fészekimmunitás), és az ellátásukban részt vevő egészségügyi személyzetet is védőoltásban részesíteni, hogy csökkenjen a környezetükben keringő vírusmennyiség. A vakcináció optimális időpontja nem tisztázott. Egy vizsgálatban a védőoltást a kemoterápia 4. napján adva magasabb értékű ellenanyag-termelés volt kiváltható, mint a kemoterápia 16. napján alkalmazott védőoltást követően. A tumormentes kontrollcsoport tagjainál szignifikánsan magasabb ellenanyagválasz volt igazolható (34). Néhány vizsgálatban emelt adagú, vagy ismételt oltással próbálták a védőhatást fokozni. A haemopoeticus őssejt-transzplantáltaknak a transz plantáció után hat hónappal, aktuális influenzajárvány esetén négy hónappal javasolja az amerikai infektológiai társaság ajánlása az inaktivált vakcinával történő védőoltást (33). A súlyos vagy komplikált influenzára magas rizikójúnak számító tumoros betegek gyanított, vagy igazolt influenza infekciójakor, függetlenül a megelőző immunizációs státusztól, azonnali antivirális terápia indítandó. Neuraminidáz-gátló oseltamivir vagy zanamivir terápia alkalmazandó. Irodalom 1. Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, et al. Estimation of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and Lancet 2015;(386)10003: Weinbaum CM, Williems I, Mast EE, et al. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008;57: Horváth G, Gerlei Zs, Gervain J, et al. A hepatitis B- és D-vírusfertőzés diagnosztikája, antivirális kezelése. Magyar konszenzusajánlás. Orv Hetil 2017;158(Suppl1): Wasley A, Kruszon-Moran D, Kuhnert W, et al. The prevalence of hepatitis B virus infection in the United States in the era of vaccination The Journal of Infectious Diseases JID 2010;202(2): Rehermann B, Bertoletti A. Immunological aspects of antiviral therapy of chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections. Hepatology 2015;61: Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133(5): Perillo RP. Acute flares in chronic hepatiti B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease. Gastroenterology 2001;120: Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, el al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015;148(1): Di Bisceglie AM, Lok AS, Martin P, et al. Recent US Food and Drug Administration warnings on hepatitis B reactivation with immune-suppressing and anticancer drugs: just the tip of the iceberg? Hepatology 2015;61: Perillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy Gastoenterology 2015;148: Yeo W, Zee B, Zhong S, et al. Comprehensive analysis of risk factors associating with Hepatitis B virus (HBV) reactivation in cancer patiens undergoing cytotoxic chemotherapy. British Journal of Cancer (2004) 90, Zhong S, Yeo W, Schroder C, et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load is an important risk factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. Journal of Viral Hepatitis 2004;11: Shouval D, Oren Shibolet. Immunosuppression and HBV reactivation. Semin Liver Dis 2013;33: Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemolipiodolization. Hepatology 2006;43: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

76 242 Szupportív kezelés 15. Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015;148(1): Loomba R, Rowley A, Wesley R, et al. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann Intern Med 2008;148(7): Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemo-lipiodolization. Hepatology 2006;43(2): Bessone F, Dirchwolf M. Management of hepatitis B reactivation in immunosuppressed patients: An update on current recommendations. World J Hepatol 2016;8(8): Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015;148(1): Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for the treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016;61: European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012;57: Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Recommendations for Identification and Public Health Management of Persons with Chronic Hepatitis B Virus Infection. MMWR Recomm Rep 2008;57: Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2015;61: Miura Y, Theriault RL, Naito Y, et al. The Safety of Chemotherapy for Breast Cancer Patients with Hepatitis C Virus Infection. Journal of Cancer 2013;(6): Hwang JP, Suarez-Almazor ME, Torres HA, et al. C Virus Screening in Patients With Cancer Receiving Chemotherapy. Journal of Oncology Practice 2014;(10)3: Mahale P, Kontoyiannis DP, Chemaly RF, et al. Acute exacerbation and reactivation of chronic hepatitis C virus infection in cancer patients. Journal of Hepatology 2012;57: Mahale P, Okhuysen PC, Torres HA. Does chemotherapy cause viral relaps in cancer patients with hepatitis C infection successfully treated with antivirals? Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014;12: Sandherr M, Hentrich M, von Lilienfeld-Toal M, et al. Antiviral prophylaxis in patients with solid tumours and haematological malignancies-update oft he Guidelines oft he Infectious Diseases Working Party (AGIHO) oft he German Society for Hmatology and Medical Oncology (DGHO) Ann Hematol 2015;94(9): Baden LR, Swaminathan S, Angarone M. Prevention and treatment of cancer-related infections, version , NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw 2016;14: Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroprevalence in the United States: the national health and nutrition examination surveys, Clin Infect Dis 2010;50: Kuo CP, Wu CL, Ho HT, et al. Detection of cytomegalovirus reactivation in cancer patients receiving chemotherapy Clin Microbiol Infect 2008;14: Schlick K, Grundbichler M, Auberger J, et al. Cytomegalovirus reactivation and its clinical impact in patients with solid tumors. Infectious Agents and Cancer 2015;10: Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al IDSA clinical practice guideline for vaccination oft he immunocompromised host Clin Infect Dis 2014;58(3)e Meerveld-Eggink A, de Weerdt O, van der Velden AM, et al. Response to influenza virus vaccination during chemotherapy in patients with breast cancer. Ann Oncol 2011;9: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

77

78

79 SPECIÁLIS SZEMPONTOK 245 INTERNET ÉS ORVOSTUDOMÁNY Internet and Medical Sciences Makara B. Gábor MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ Klinikusok és kutatóorvosok szempontjából tekintjük át a munkájukhoz hasznos internetes információs források és segédeszközök körét. Kulcsszavak: szakirodalom, repozitórium, adatbázis, internetveszélyek, PubMed, csoportmunka SUMMARY This is a review for clinicians and researchers on the sources of those internet-based information and methods which are useful in their everyday activities. Key words: literature search, repository, databases, dangers of internet, PubMed, research groups Levelező szerző: Dr. Makara B. Gábor MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet; 1083 Budapest, Szigony u makaragb@gmail.com Az internet az élet minden vonatkozásában forradalmi változásokat okozott, nincs ez másképpen a gyakorlati orvoslásban és az orvostudományban sem. A magyar népesség jelentős része ma már naponta használja az internetet, legalább a zsebében hordott személyi számítógépével, az okostelefonnal. Ennek következményei az orvoslás mindennapjait is áthatják. Az orvos munkáját segítő számítógépek hálózatban működnek, az adatokat és a leleteket az interneten továbbítják, a beteg gyakran időpontot vagy receptet is az interneten keresztül kap. Megfelelő körülmények között ma akár már a távorvoslás is megvalósítható. Mindez persze nem vonatkozik a lakosság egészére, az idősebbek és a városokon kívül élők jelentős részéhez az internet nem jut el. A lassan mindenütt jelen lévő internet alapvető a kommunikációban: adatok, beszéd, kép, videó továbbításában és az informálódásban. Sebessége nagyságrendekkel meghaladja az információ továbbításának akár az es évekbeni sebességét, az elemi tranzakciókra lebontott járulékos költségei pedig elenyészők, ha az alapvető befektetést: az internetkapcsolatot és a kapcsolódó számítógép költségeit használatuk céljai szerint megbontjuk. Ezek azok a tulajdonságok, amelyek a széles körű informálódást szinte ingyenessé teszik az internethasználók számára. Ebben az írásban nem foglalkozom az életműködések és a betegségek kapcsán az internetről való informálódások következményeivel, sem a mindennapos or voslás rutin-internethasználatával. Ezt mindenki ér zékeli, aki részt vesz ezekben a tevékenységekben. Célom rövid áttekintést adni a képzés és továbbképzés, a szakirodalmi tájékozódás, a tudományos kutatás folyamataiban alkalmazott internetes technológiákról, lehetőségekről. Szakmai tájékozódás Az internetes szakirodalom elérhetősége Az interneten található tartalmak egy része szabadon hozzáférhető, más részükhöz azonban előfizetés vagy eseti fizetés árán juthatunk el. Nagyon bosszantó tud lenni, ha valami fontosnak vélt anyagot találunk az interneten, de nem tudjuk elolvasni, mert az elérés útjában egy fizetős kapu (angolul paywall) áll. A szerencsésebbek olyan helyen nagy egyetemen vagy nagy (szak)könyvtárban találnak az érdekes olvasmányra, ahol széles körű az előfizetés, és észre sem veszik, mikor jutottak át a fizetős kapun, mert a szoftver észleli, hogy az olvasó jogosult a teljes tartalom elérésére. Ha nem vagyunk ilyen szerencsések, akkor több lehetőséggel is próbálkozhatunk. A legegyszerűbb eset, amikor regisztrálnunk kell és esetleg orvosi pecsétszámunk megadásával át is juthatunk az akadályokon. Ilyenkor érdemes figyelnünk arra, hogy az általunk megadott jelszót jól megőrizzük, lehetőleg egy jó minőségű internetes jelszókezelő-szoftver segítségével, ami hozzásegít ahhoz, hogy legközelebb visszatérve könnyedén átjuthassunk a belépési akadályon. Kevésbé KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

80 246 Speciális szempontok kényelmes megoldás, hogy elmegyünk egy szakkönyvtárba és ott keressük meg a kérdéses folyóiratot, vagy használjuk az ottani internetes hozzáférést, ami rendszerint bővebb lehetőségeket nyújt, mint egy otthoni vagy kórházi internetkapcsolat. A két véglet közötti megoldás pedig az lehet, ha a bibliográfiában megtalált mű címét kimásoljuk és valamelyik nagy internetes keresőbe másoljuk. Gyakran megesik, hogy a Google keresőjével egy díjmentesen olvasható változatra találunk. Egy terjedőben lévő közlési forma, az Open Access, magyarul a nyílt hozzáférés, amikor a szakcikkeket, esetenként oktatási anyagokat vagy szakkönyveket a kiadók szabadon hozzáférhetővé teszik. A nyílt hozzáférésről a honlapon lehet tájékozódni, vagy az open access kifejezésre keresve az interneten. Azoknak, akik sokszor keresnek szakirodalmat az interneten, azoknak érdemes az ingyenes Unpaywall böngésző kiegészítést is beszerezniük (unpaywall.org/), amely gyorsan megmutatja, hogy egy adott fizetős tudományos cikk fellelhető-e és ha igen hol költségmentesen. Az internet veszélyei Az internethasználat szabad és hitelessége nem biztosítható, éppen ezért általános és szakmai veszélyforrás is lehet. Az internet általános veszélyei a vírusok, a csalók és az adathalászok, amelyekkel itt nem foglalkozom. Az internet szakmai veszélyforrásai a hitelesség néha nehézkes ellenőrizhetőségből fakadnak. Az interneten található információ minősége széles skálán mozog, a szándékos csalástól és dezinformációtól a legmagasabb elérhető minőségű, szakértői testületek és/vagy szerkesztőségek által hitelesítettekig. Az interneten általában nincs minőség-ellenőrzés, tobzódik a szólásszabadság: nézeteiket minden szakmai kontroll nélkül a jóindulatú laikusok is hirdethetik. Ezek gyakran népszerűek a szociális médiában is, de dedikált honlapokat is működtethetnek laikusok, laikus társaságok vagy egyesületek. Mindennapos tapasztalat, hogy a hivatalos, népszerű internetes média is teret ad téves, vagy szándékosan félrevezető információknak. Legfontosabb megállapítások A szakirodalmi tájékozódásban a hiteles internetes forrá sokra kell támaszkodni. A predátor folyóiratok kerülendők. Tudáskoncentrátorok az interneten: segíthetnek a beteg ellátás helyein hiteles összefoglalásokkal. A kutatáshoz rengeteg eszköz (szakcikk és adat re po zi tóriu mok, adatbázisok, szoftverek, csoportmunkaeszközök) található az interneten. Nemcsak a politika terjeszti nézeteit az interneten, de minden gondolkodási irányzatnak is fellelhetők a szövegei vagy hangfelvételei, videói. Az egyes anyagok mellett megjelenő tetszési jelzések ( like -ok) semmit nem jelentenek a valódiság és a szakmai hitelesség vonatkozásában. Az interneten virágzik a kuruzslás, a megalapozatlan, vagy egyenesen szándékosan félrevezető, de anyagilag kifizetődő nézetek, a velük népszerűsített termékek terjesztése. Ami korábban szűkebb körben nagyon lassan terjedt, az az internet segítségével futótűzként jut el az áltudományra, misztikára érzékeny fogyasztóhoz. Elmondható, hogy a kriminalitás évszázados változatainak szinte mindegyike alkalmazkodott már az internet korához, tevékenységükben alkalmazzák azt. Külön műfajként jelentkeznek az internetes csalások, zsarolások, informatikai rendszerek elleni támadások, ahol a kriminalitás fő eszköze az internet. Sajátos szakmai veszélyt jelentenek a hitelesnek maszkírozott szakmai folyóiratok és más információs források. Ez kevésbé jellemző a magyar szakirodalomra, jelentős veszélyforrás a nemzetközi szakirodalom használatában ennek megfelelően később kerül megbeszélésre. Magyar nyelvű információs források Egy szakkérdésről első tájékozódásra alkalmasak az internetes keresők, az internetes enciklopédiák ingyenes és fizetős változatokban. Mindenki, de különösen a szakember számára fontos az egyszerű keresés során elé táruló választékon belül kiválasztani a megbízható, szakmailag megfelelő színvonalú információforrást, elkülöníteni az interneten jelen lévő, megbízhatatlan, alaptalan, kereskedelmi szándékú, vagy éppen csaló befolyásolást, az elfogult vagy megalapozatlan személyes véleményeket. Autentikus szakmai források megtalálásában se gítenek tanulmányaink, szakmai szervezeteink internetes megjelenése, honlapjai vagy azok az állami vagy társadalmi szolgáltatások, amelyek a szakterületükön hitelesként elismertek. A tekintélyelv lehet az első útmutatónk, ha egy ismert és elismert egyetem, szakmai szerv vagy szakfolyóirat állításait kell összevetnünk más, általunk még nem jól ismert információforrással. Az idegen nyelven, elsősorban angolul is tájékozódó orvos számára még fontosabb lehet a tekintélyelv, mert az interneten rengeteg a magát autentikusnak beállító formailag tekintélyesnek látszó, de szakmaiatlan információforrás. Hírlevelek A tudományos társaságok és több folyóirat is rendszeres hírlevelekkel hívja fel közönségének figyelmét az újdonságokra, eseményekre, olvasnivalókra. Szakterületük fajsúlyos folyóirataira, társasági hírlevelekre KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

81 Makara B G Internet és orvostudomány 247 érdemes az orvosoknak is feliratkozni; ha valamelyik végül mégsem bizonyul hasznosnak, akkor meg lehet szabadulni tőlük leiratkozással vagy a kéretlen levelek közé irányítva és törölve a feleslegeseket. Folyóiratok A MOTESZ tagtársaságainak tudományos folyóiratai biztos támpontként szolgálnak, kiválasztásukhoz induljunk el a MOTESZ honlapjáról ( Kereshető magyar nyelvű elektronikus bibliográfiák Ezeken keresztül megtalálhatjuk a magyar folyóiratszakirodalom szinte minden tételét. A legfrissebb szakirodalom némi késéssel kerül be a bibliográfiákba, a legfrissebb információkhoz internetes keresőkkel biztosabban jutunk el. A Magyar Orvosi Bibliográfia ( nevéhez híven a magyarországi és elsősorban magyar nyelvű szakirodalmat tartja nyilván. MATARKA Magyar folyóiratok tartalomjegyzékeinek kereshető adatbázisa ( Sok találata mellett van kattintható ugrópont (link) a teljes közleményszövegre. MOKKA Magyar Online Közös Katalógus (www. mokka.hu) könyvtári katalógusok közös keresője. A Humanus több magyar adatbázis közös keresője, benne az EPA Elektronikus Periodika Archívum és Adatbázis (ehm.ek.szte.hu/ehm). Ezek is elvezethetnek sok hasznos olvasnivalóhoz. Google Tudós Külön kell beszélni a Google kereső óriás tudományos keresőjéről (scholar.google.hu), amely az általános kereső mellett jó eszköze a szakirodalom gyors megtalálásának is. Leírása a Wikipédián: org/wiki/google_tudós. Bár van magyar címkékkel működő beállítása, jelenleg nincs benne mód arra, hogy csak a magyar nyelvű közlemények között keressen. A keresés eredménye a bibliográfiai leírások listája, de a képernyő jobb oldalán gyakran találhatók olyan linkek, amelyekre kattintva eljutunk a szabadon olvasható szövegváltozatokhoz. Ez jelentősen megkönnyíti az olvasást azoknak, akiknek nincs egyetemi vagy kutatóintézeti hozzáférése a nagy tudományos cikkadatbázisokhoz. Idegen nyelvű internethasználat Az orvostudományi információk gazdag tárháza az idegen nyelvű internet, majdnem minden nyelven. A szakmailag releváns olvasnivalót azonban elsősorban a nagy nyelveken, ezek között is elsősorban angolul érdemes keresni, olvasni. Hogyan keressünk hiteles szakmai információt az interneten? Az általános internetes keresők gyorsak és néha meglepően jól illesztik találataikat az orvos kereséseihez. Ezt azonban csak akkor használjuk, ha azt is látni akarjuk, mit mutat az internet a nagyközönségnek, általában honnan tájékozódnak a betegek is. A releváns és hiteles szakmai információk forrásai a szakmai keresők, orvosbiológiai bibliográfiák, jelentős és tekintélyes adatbázisok, szakkönyvek, tekintélyes nemzetközi tudományos társaságok honlapjai, kiadványai. A világ interneten is tájékozódó orvosai, orvosbiológusai először vagy a PubMed/Medline vagy a Google Scholar keresőjét használja. Szakterületük internetes irodalmában kevésbé jártasoknak a PubMed ajánlható kiindulásként, a Google Scholar találatai közül az tudja jól kiválogatni a releváns találatokat, aki gyakran és kritikusan használ internetet szakmai munkájához. Predátor folyóiratok és predátor konferenciaszervezők Az internet már kitermelte a szakemberek, kutatók félrevezetésére szakosodott vállalkozásokat is. Ezek magukat különböző formákban hirdetik, elsősorban az internes szakmai fórumokból, intézményi honlapokról megszerzett címre küldött személyre szabott, kéretlen elektronikus levelekkel ( spam ). Gyakran rájátszanak az olvasó hiúságára, professzorként címezve a levelet, kérnek szakcikket, összefoglaló cikket, vagy éppen felkérik a címzettet a szerkesztőbizottságban részvételre. Más esetekben olyan kongresszusi részvételre hívják meg a gyanútlan szakembert, ahol a kongresszus szakmai értéke erősen kétséges. A költségek kedvezőek, az ígéretek elegánsan megfogalmazottak, hangzatosak, jobban kivitelezettek, mint azok a hétköznapi adathalász ek, amelyek a felhasználó adataira vadásznak. A predátor folyóiratok vagy konferenciák honlapja lehet jó minőségű, a látszat nagyon megbízható szervezést mutathat. Miután az ilyen vállalkozás célcsoportja fejlettebb internetes szokásokkal rendelkezik, ezért a félrevezetés eszközei is kifinomultabbak. Gyakran az egyetlen gyanúkeltő tényező az ajánlat kéretlen és időnként túl előnyösnek mutatkozó volta. Ne feledjük, csak az a csaló él meg ilyen vállalkozásból, akinek eszközei alkalmasak a célcsoport viszonylag nagyarányú félrevezetésére! A védekezés alapja a korai és gondos informálódás! Ha konferenciára hívnak, gondolkozzunk el azon, hogy ha szándékunkban lenne konferenciára menni, ezt választottuk volna-e saját magunktól. Tájékozódjunk a konferenciaszervezőről, szakmai forrásokban nézzünk utána. Van-e több korábbi sikeres konferenciának nyoma az interneten, szakmai közleményekben, folyóiratokban? Ha közleményt kérnek tőlünk, gondolkozzunk el azon, hogy a folyóirat vagy a kiadó más könyvében ta lá lunk-e számunkra értékes olvasnivalót? Nézzünk utána, meg- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

82 248 Speciális szempontok található-e a kérdéses folyóirat a színvonalas folyóiratok anyagát feldolgozó nagyobb adatbázisokban, Scopusban, Web of Science-ben, az újabb, nyílt hozzáférésű folyóiratok esetében a Directory of Open Access Journalsben. Ezek a nyilvántartások eléggé megbízhatók, a félrevezetésre alapozó vállalkozások nehezen kerülnek be ezekbe a nyilvántartásokba, de néhány ezrelékük megszerzi ezt a lehetőséget is. Felhasználható lehet az MTMT folyóiratadatbázisa is ( amelybe akkor kerül be egy predátor folyóirat, ha magyar szakemberek félrevezetéséről tudomást szereztek a Magyar Tudományos Művek Tárának szakkönyvtárosai. A predátor folyóiratokban gyorsan és lektori ellenőrzést ígérve, de nem végrehajtva, beavatkozás nélkül elfogadott és megjelent művek általában nem jutnak el a folyóiratba való bekerülés híján a szakmai olvasóközönséghez. A rájuk fordított költség ugyan jutányosnak látszik (rendszerint pár száz dollár...), de felesleges kiadás, ami még kárt is okozhat. A predátor folyóiratban történő megjelenés nyilvános, jobb szakmai munkahelyeken a predátor lapban szereplés negatív hatású lehet a szakember megítélésében, az életrajzhoz csatolt közleményjegyzék ellenőrzésre kerül és a szakkönyvtárosnak vannak eszközei a predátorok kiszűrésére. Tudásszolgáltatók (koncentrátorok) A gyakorló szakembereknek általában kevés az ideje az eredeti szakirodalomból kibányászni a számukra fontos információkat, ezért ezen szakemberek információigényének kielégítésére számos tudományos kiadó, internetes vállalkozás specializálódott. Számos nemzetközi adatbázis van, amely előfizetési díj ellenében nyújt szolgáltatásokat, példaként említem a Cochrane Libraryt ( mint a szakértők csoportjai által validált, koncentrált orvosi tudástárházat, amely alapvetően előfizetéses alapon működik, de vannak szabadon hozzáférhető összefoglalói is. Ezek rendszerint kissé kényelmesebben szolgálják ki előfizetőik speciális igényeit, mint az eredeti közleményeket kommentár nélkül bemutató PubMed. Ami a kézikönyv, a zsebkönyv, a kompendium a papíralapú szakirodalomban, annak internetes megfelelője is megszületett már közel két évtizede. Éles szemű orvosok már korán észrevették az internetes orvosi döntéstámogatásban megnyíló lehetőséget. Több párhuzamosan induló, többször is gazdát cserélő kezdeti vállalkozásnak köszönhetően kialakultak a ma hozzáférhető, előfizethető megoldások. A vállalkozások alakulásából arra lehet következtetni, hogy ebben a szolgáltatásban sokan komoly üzletet látnak, beleértve a tudományos társaságokat és a nagy tudományos kiadókat is. A speciális, gyakran egyéni és intézményi előfizetéssel elérhető szakmai összefoglalók gyorsan naprakésszé tehetők és elismert szerkesztőbizottságok biztosítják a szakmai színvonalat. Ezen internetes segédeszközök titka a nagyon gyors használhatóság, ami alatt nemcsak az értendő, hogy interneten keresztül bárhol elérhetők, hanem az is, hogy kis tanulás, megszokás után az orvos gyorsan tud úgy kérdezni, hogy releváns választ kapjon. A válaszok pedig olyanok, hogy a szakma pillanatnyilag hozzáférhető legjobb tanácsait szolgáltatják. A tudomá nyos szakirodalom elkezdte ezek vizsgálatát és szak mai ellenőrzését is (például J Med Internet Res 2016;18(1):e15. doi: /jmir.5234). A magyar piac lehetőségeire még nem reagált egyetlen olyan szolgáltató sem, akinek sikerült volna sokak számára használható megoldást készíteni. Így nem marad más a magyar orvosok számára, mint az, hogy saját maguk tájékozódnak összefoglaló cikkekből, hírlevelekből és hasonló forrásokból, vagy valamelyik külföldi tudáskoncentrátornál intézményi vagy egyéni előfizetést szereznek. WebMD Professional Network A WebMD ( a legnagyobb megbízható és előfizetés nélkül használható szolgáltatás, amely az egészségügy sokféle szereplőjének ad magas színvonalú információt. Fenntartását szakmai hirdetések biztosítják, az orvosoknak szánt információkat regisztrálás után lehet elérni a Medscape honlapjáról (www. medscape.com). Egy hattagú WebMD App csoport teszi tableten vagy okostelefonon is elérhetővé a gyorsan megszerezhető információkat. Elsősorban észak-amerikai orvosoknak szólnak az információi, ezért a magyar orvosoknak a nyelvezetet és a használható gyógyszereket is adaptálniuk kell a helyi lehetőségekhez. Előfizetéses orvosi tudáskoncentrátorok Az előfizetési díjak meglehetősen borsosak, ezért csak felsorolom a legnépszerűbb rendszereket, amelyek szakértők által lektoráltak és jelentősebb felhasználói gárdával rendelkeznek (UpToDate, ClinicalKey, BMJ Best Practice, Dynamedplus). Ezek könnyen megtalálhatók az interneten rákeresve az egyes nevekre. Legtöbbjük egy rövidebb kedvcsináló, előfizetés nélküli időszakban is használható, érdemes kipróbálni néhányat, tájékozódás céljából is. Érdemes arra is gondolni, hogy ezek a szolgáltatások adott országok, társadalmak piacára készülnek, elsősorban az ottani szokásokról, ott bevezetett gyógyszerekről szólnak. Orvosi, orvosbiológiai tudományos kutatás és az internet Az interneten számos kutatási segédeszköz, adatbázis áll a kutató rendelkezésére. Egy részük ingyenesen használható, a költségeket államok, közösségi finanszírozás, reklámok vagy kutatóhelyek állják. A nemzetközi orvosi társaságok és folyóiratok honlapjai, hírlevelei, oktatási anyagai mind kitűnők a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

83 Makara B G Internet és orvostudomány 249 tájékozódásra. A legfrissebb eseményekről, figyelemre méltó hírekről, legújabb kutatásokról értesülhetünk elektronikus postaládánkba érkező levelekből, ismertetőkből. Webinárok, internetes szakmai videók Ezeket a nemzeti vagy nemzetközi tudományos társaságok teszik rendszeresen közzé, feliratkozva rájuk első kézből értesülhetünk fontos szakmai álláspontokról. Ezek a perc közötti élő vagy később tárolt videós anyagok egy-egy fontos témakörben vezető orvosok, kutatók részvételével mondanak el naprakész információkat, ismertetik a kezelési útmutatókat (guideline). PubMed Az orvostudományi szakirodalomban tájékozódásnak messze kimagasló segédeszközei a Medline vagy Pub- Med adatbázis ( melyek szabadon elérhetők, és az USA szövetségi költségvetéséből tartják fenn őket, fejlesztik tovább. A PubMed hihetetlenül gazdag információs tárháza 27 millió körüli szakcikkből tudja kiválasztani az általunk megadott keresőszavaknak megfelelő információk listáját, esetleg tovább szűkítve keresésünket megkaphatjuk a keresett információval foglalkozó szakcikkek, könyvfejezetek listáját. A címek alapján kiválasztott tételek rövid öszszefoglalása már tájékoztathat arról, hogy érdemes-e nagyobb erőfeszítést tenni a művek megkeresésére, elérésére. Az adattár az összefoglaló mellett a hasonló témával foglalkozó más tételeket is felsorolja, és gyakran egy kattintással eljuthatunk az eredeti műhöz vagy annak Open Access kéziratváltozatához. A Medline-t működtető szervezet a US National Center for Biotechnology Information, ami számos más orvosbiológiai adatbázist (például DNS, RNS, protein adatbázisok) is üzemeltet. Adatait akár mobilkészülékeken is el lehet érni, akár a betegágy mellett is lehet tájékozódni a fontos részletkérdésekről. Egyetlen hátránya az információbőség, gyakorlat kell ahhoz, hogy egy adott kérdéshez a válaszokat megtaláljuk, majd a sokszínű információt integráljuk. Google Tudós A Pubmeddel szemben a Google Scholar, vagy a Google általános keresője a szakmai kérdéseinkre sokkal szélesebb körből mutat be információkat. Ez egyrészt előny, másrészt lehet komoly hátrány is. Ennek illusztrálásához tudnunk kell két fontos dolgot. (1) A Google hirdetések bevételéből virágzó vállalkozás, amelyik a találatokat időnként és részben a hirdetők érdekeinek megfelelően rendezi, előtérbe kerülnek azok az információk, amelyeket vállalkozások szeretnének elől látni. (2) A Google adattárát automatikus szoftverek (robotok) töltik fel az interneten elérhető weblapok, köztük a szakfolyóiratok tartalomjegyzékeinek automatikus elemzésével, anélkül hogy emberi szakértelem szűrné az adattárat. Összehasonlítva a Medline szakemberei által kezelt információival a Google Tudós találataiban keveredhetnek a Medlineban is megtalálható komoly szakmai értékű találatok a címek alapján megtalált felületes vagy éppen félrevezető információkkal. Ebből következően a Pubmed/Medline keresésben talált információkban jobban megbízhatunk, mint a Google Tudós találataiban, amely esetében mindig érdemes arra is gondolnunk, hogy a találatok értékesek-e? Magyar Tudományos Művek Tára (MTMT) Az MTMT a korábban említettektől eltérő elven működő adattár. Itt a Magyarországhoz köthető kutatók magyar és idegen nyelvű műveinek bibliográfiai adatai kereshetők és találhatók meg, gyakran kísérve azokkal a kattintható ugrópontokkal, amelyek elvezethetnek az eredeti szöveghez vagy egy repozitóriumban olvasható példányhoz. Szakcikkek repozitóriumai A repozitórium olyan számítógépes adattár, amely elektronikus dokumentumokat tárol valamilyen rendező elv mentén. Ebben az adattárban vagy egy szervezet, egyetem tudományos közleményeinek elektronikus példányait, vagy országos, illetve nemzetközi elektronikus közleményeket gyűjtik össze. A repozitóriumokban tárolt anyagokat keresőprogramok teszik könnyen megtalálhatóvá. A nagyobb hazai egyetemeknek és a Magyar Tudományos Akadémiának is vannak repozitóriumai (lásd ahol műveik elérhetők. A magyar repozitóriumokban tárolt tudományos művekhez legkönnyebben a közös kereső (oaikereso.sztaki.hu/kereso/index.php), vagy az MTMT segítségével lehet eljutni, a művek repozitóriumi példányait kattintással lehet elérni. A nemzetközi orvosi irodalom legnagyobb repozitóriuma az észak-amerikai PubMed Central (www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/), az európai PubMed Central és a Europe PMC (europepmc.org), ezekben az utóbbi évtized szabadon olvasható orvostudományi irodalma jórészt teljességében megtalálható, az ide vezető kereső a PubMed/Medline, melyből kattintással elérhetők a PubMed Centralban megtalálható írások. Számos más tudományágnak vannak nagy dokumentumanyagot őrző és szabadon elérhető repozitóriumai, preprint szerverei. Minden repozitóriumok őse az archiv.org, amely fizikai, matematikai cikkeket mutat be, újabban jelent meg a biorxiv.org, amely a biológiai tudományos irodalmat szolgálja, itt megtalálhatók orvosbiológiai művek is. A repozitóriumokon kívül is találhatók tudományos cikkek az interneten, egyéni vagy intézményi honlapo- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

84 250 Speciális szempontok kon. Ezeket legkönnyebben a Google Tudóson keresztül találhatjuk meg, amelyik a bibliográfiai címleírás mellett jobb oldalon mutatja nagyon sok esetben a szabadon olvasható példány lelőhelyét. Emellett szaporodnak azok az internetes kezdeményezések, megoldások, amelyek segítenek a szabadon olvasható művek megtalálásában. Ilyen a korábban említett UnPayWall.org webhely és böngészőbe integrálható alkalmazás, de több más formálódó kezdeményezés is van, amelyről nem tudható még, hogy megérik-e a jövő évet. Eszközök az interneten a tudományos kutatás számára A szó szoros értelmében megszámlálhatatlan azoknak az internetes eszközöknek a halmaza, amelyeket a mai kutatók használhatnak. Csoportmunka a kutatásban A kutatásban ugyanúgy forradalmi változásokat hozott a kommunikációs forradalom, mint a hétköznapi életben. A modern orvostudományi kutatás általában csoportos, több szereplős, többféle szaktudást igényel, ezen kívül nagyobb beteganyag ritkán érhető el egyetlen intézményben. Az internet nagyban megkönnyíti a kutatócsoportok munkáját, mert a más intézményben, városban, országban működő kutatók közös munkáját meghatározza az olcsó és gyors kommunikáció, a konferenciahívás, a megosztott számítógép-képernyő, a dokumentumok, képek és videók könnyű továbbítása, a közösen használható adatbázisok és szoftverek, az interneten keresztül is ellenőrizhető, illetve kommunikáló mérőberendezések. Eltűntek a földrajzi távolságok, a kollaboráció hagyományos akadályai. Megosztott táblázatokban egyszerre dolgozhat több kutató több telephelyen, adataikat egy adatbázis különböző rekordjaiban tárolhatják, összegezhető minden együttműködőnek a kutatás pillanatnyi állása. A jelentést vagy közleményt osztott dokumentumokban készíthetik el, lényegében közös fogalmazással. A hazai vagy nemzetközi munkamegosztás soha nem volt még ilyen könnyű. Adatbázisok, számítógépes programok, kutatási segédeszközök A tudományos kutatók számos internetes eszközt használhatnak mindennapos munkájuk során. A tudományos irodalomról már fentebb szóltunk. A nagyobb és kisebb szervezett, intervenciós klinikai vizsgálatok (clinical trials) regiszterei a világszerte (clinicaltrials.gov és és az Európai Unióban ( folyamatban lévő klinikai vizsgálatokat tartják nyilván. Hatalmas információtömeg áll rendelkezésére azoknak, akik munkáját érintik ezek a folyamatban lévő vagy befejezett vizsgálatok. A sokféleségből nem könnyű kiválasztani a számunkra fontos és jól használható forrásokat, amelynek működését érdemes alaposan tanulmányozni, mert felületes látogatással nem megyünk velük messzire. A tudományos felhasználású adattárakból is nagyon sok van, talán ezek prototípusa az USA kormánya által finanszírozott National Center for Biotechnology Information adattár hálózata, amelynek kutatási adatbázisai sok területen adnak fontos segítséget. Nagyon fontosak a DNS és az RNS és több más genetikai adatbázis, a proteinszerkezet-adatbázis. Miután ezek előfizetés nél kül használhatók és rendelkezésre áll számos se gédeszköz az adatok felhasználására, keresésre, vi zualizálásra, letöltésre, ezért szinte minden kutatási adattárhasználat kiindulópontjai. Kisebb-nagyobb adattárak, regiszterek ezrei segítenek a tudományos kutatásban, ezek létét, használhatóságát az egyes szakterületeken gondos kereséssel, vagy a szakterület szakmai közösségein keresztül lehet megismerni. Új adattárak sűrűn keletkeznek, az egyik legújabb a nyílt hozzáférésű Genomic Data Commons (GDC, gdc. cancer.gov), amely a 4,5 petabájt nagyságrendű adattárhoz illesztett integrált elemző, vizuálizáló és feltáró, kereső eszközöket is nyújt DAVE összefoglaló néven. Egy másik internetes kör az adatok kezelésében, feldolgozásában használható szoftverek köre. Komoly egyszerűsítéssel a kutatásban használt szoftverek körét két nagy csoportba oszthatjuk: a kereskedelmi forgalomban lévők és a szabadforráskódú és/vagy szabadon használható szoftverek csoportjára. A szoftvervállalatok kisebb és nagyobb szoftverekkel segítik a kutatást, gyakran a kutatókkal együttműködve fejlesztik termékeiket, amelyeket egyes kutatási műszerekkel egybecsomagolva is értékesítenek. A szabad szoftvereket informatikus önkéntesek ezrei fejlesztik és néha kimagasló értéket is képviselnek, mint például a Linux rendszerszoftver, amely annyira robusztus, hogy alkalmas komoly számítógépes rendszerek működtetésére. Szabad használatú adatbáziskezelőkkel nagy kutatási adatbázisok is készíthetők. Elérhetők az interneten a statisztikai értékelés, standard számítások végzésére alkalmas rendszerek mellett képfeldolgozó, kiértékelő rendszerek tucatjai. Az elektromos laboratóriumi jegyzőkönyv-szoftverektől, a cikkíráshoz vagy a személyi különlenyomat, referenciák nyilvántartására használható szoftvereken át egészen a folyóirat-kiadásra alkalmas Open Journal Systemig, amelyekkel kisebb szervezetek is könnyen vállalkozhatnak a tudományos folyóiratok kiadására. Mint ebből az igen vázlatos áttekintésből érzékelhető, az internet használata, az ott megtalálható kutatássegítő lehetőségek ma már átszövik a modern tudományos kutatás minden területét, valószínűleg nehezen lehetne találni olyan komolyabb szakterületet, amely néha észrevétlenül, rejtetten ne használna internetes lehetőségeket. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(3):

85

86

87

88