Emésztőszervi daganatok korszerű diagnózisa Dr. Altorjay István (DE OEC Belgyógyászati Intézet)

Átírás

1 Emésztőszervi daganatok korszerű diagnózisa Dr. Altorjay István (DE OEC Belgyógyászati Intézet) A földön évente a bőrdaganatokat leszámítva, mintegy 12 millió újonnan keletkező rosszindulatú daganattal lehet számolni. Ennek mintegy harmada, vagyis közel 4 millió daganat a tápcsatornában keletkezik, ideértve a szájüreget, májat, epeutakat és a hasnyálmirigyet is. A tápcsatornai tumorok korszerű diagnosztikájához ismernünk kell az epidemiológiai adatokat, a betegségek kialakulását elősegítő főbb genetikai és környezeti tényezőket, a betegségek kialakulási fázisait, a szűrés módszereit, a preklinikai formákat, a legfontosabb, gyanút keltő és az un. alarm tüneteket, végül a legkorszerűbb laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai eljárásokat. Tápcsatornai tumorok előfordulás világstatisztikák tükrében (2002) incidencia férfiak nők totál hely M.S. CRC mo Gyomor mo Máj mo Nyelőcső mo Pancreas mo GI totál Totál (bőr nélkül) Magyarország helyzete a daganatok vonatkozásában a kedvezőtlenebbek között van, hiszen például a szájüregi tumorokban a világelső helyezést tudhatjuk magunkénak, vélhetően a dohányzás, a tragikus szájhigiéne és a rossz minőségű, nagy volumenű alkoholfogyasztás miatt. De például a vastagbélrákok előfordulásában is az első között vagyunk Európában. 149

2 Ezek a riasztó adatok még fontosabbá teszik, hogy minél szélesebb körben foglalkozzunk a témával. Elengedhetetlen, hogy hangsúlyozzuk a nevelés, felvilágosítás, iskolai edukáció fontosságát is ezekben a témákban. Tápcsatornai tumorok főbb rizikótényezői Környezeti tényezők Dohányzás Alkoholfogyasztás Bételdió rágás Szájhigiéne hiányosságai Obesitás (BMI > 30) Mozgásszegény életmód Hormonális tényezők Insulin, IGF-1,2 IGFBP1-6 adiponectin Fertőző ágensek Humán papillomavirus (16) Hepatitis B virus Hepatitis C virus Helicobacter pylori Táplálkozás Húsok (vörös húsok: hem, nitrosopeptidek, O6- carboxymetyl guanine etc.) túlfogyasztása Zöldségek, gyümölcsök, rostok elégtelen bevitele A tumorok kialakulását elősegítő tényezők között környezeti tényezők, fertőző ágensek, a táplálkozás anomáliái és különféle belső komponensek is szerepet játszanak, így például hormonok, ill. genetikai eltérések is. Ma úgy gondoljuk, hogy a daganatok %-ában észlelhetők örökletes komponensek, így például akiknek a közvetlen, egyenesági rokonai között gyomorrák, vagy vastagbélrák előfordul, azoknak átlagosan 3-4-szeres esélye van hasonló rák kialakulására. Azonban a genetikai kutatások előrehaladásával ez a szám vélhetően emelkedni fog és egyre gyakrabban fogjuk tudni kimutatni a veszélyez tettséget. Az viszont szintén változó, hogy egy-egy genetikai eltérés milyen mértékben jelent veszélyt. Jól ismert módon a familiáris adenomatosus 150

3 polyposisban szenvedők esetében a vastagbélrák gyakorlatilag 100 %-ban manifesztálódik, legkésőbb 40 éves korig, akinél tehát ezt a betegséget diagnosztizáljuk, annál mielőbb el kell végezni a vastagbél teljes kiirtását, ezt gyakorlatilag miután fiatal emberekről van szó, - proctocolectomia formájában szokták elvégezni, azaz hagynak egy rövid rectum-csonkot az anusnyilás fölött. A műtétet követően viszont félévente szükséges a megmaradt, néhány centiméteres rectumcsonk endoscopos ellenőrzése és a polypok levétele, mert ebben a rövid csonkban is kialakulhat a rák. A HNPCC (herediter non-polypotikus colon cancer) családokban, amit szerzői néven Lynch syndromának is hívunk, a következő generációkban általában valamivel fiatalabb korban lépnek föl a daganatok, ezért a rokonok szűrését 5 évvel hamarabb kell elkezdeni, mint a családban felfedezett legfiatalabb tumoros beteg életkora volt. Tápcsatornai tumorok hátterében jelentkező genetikai tényezők Örökletes tényezők a tápcsatornai tumorok 1-15 %-ában mutathatók ki CRC: FAP (APC gén 5q21) HNPCC (MMR rendszer hibái: MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 MUTYH gén (1. krómoszóma) attenuált polyposis Peutz-Jeghers sy (LKB1/STK11 gén) Juvenilis polyposis (SMAD4) Gyomorrák: Lynch syndromában intestinalis tipusú gyomorrákok E-cadherin mutációk (CDH1) esetén diffúz gyomorrákok Pancreasrák: FAMMM (familiáris atypic multipl. mole melanoma) p16 supressor gén mutáció mellett; BRCA2 mutáció mellett nemcsak emlőrák, hanem gyakoribb pancreasrák; PRSS1 (kationos trypsinogén mutációk) CFTR (cystikus fibrosis) chr. pancreatitis esély rákra 151

4 A rák természetes lefolyása Detektálható preklinikai fázis A B C D E Biológiai kezdet Szűréssel már kimutatható Tünetek jelentkezés (patient delay) Diagnózis (doctor s delay) Rák halál Halál egyéb okból Fontosabb tápcsatornai tumormarkerek rövid áttekintése 1. Carcinoembrionalis antigén (CEA): glucoprotein, kd, fetális tápcsatornában, pancreasban mutatható ki. Normál érték: 3-5 ng/ml Klinikai jelentősége: colorectalis cc, követés, emlő, tüdő pancreas 2. Alfa-foetoprotein (AFP): glucoprotein, kd, fetális máj és a petezsák termeli, 13. terhességi héten éri el a maximumát. Normál érték: 8-15 ng/ml. Klinikai jelentősége: primér májcarcióma, nem seminoma jellegű hererák, gyomorrák, epeúti tumorok 3. CA 19-9 (szénhidrát) Normál érték: 35 U/ml alatt, Klinikai jelentősége: pancreas rák, epeúti daganatok, májáttétek etc. 4. CA 72-4 (glucoprotein) normál érték: 4 mg/ml alatt, Klinikai jelentősége: gyomorrák, petefészekrák. 152

5 A daganatok stádiumbeosztásában a leggyakrabban a TNM nemzetközi klasszifikációt használjuk. Ennek szempontjai a tumor mérete, a rétegekben a mélységi terjedés, a nyirokcsomó áttétek megjelenése, a távoli metasztázisok megjelenése, illetve a szövettani differenciáltság (grading) és az invazivitás (nyirokérbetörés, erek inváziója): 1. Primér tumor mérete: T in situ - T4 (környezetre átterjed) 2. Regionális nyirokcsomók: N Távoli metasztázisok: M0 - Mx - M1 4. Szöveti differenciáltság (grading): jól differenciált -. differenciálatlan invazivitás pontosítása: nyirokér invázió, érbetörés? A nyelőcsőrák fontosabb jellemzői: Évente hazánkban 300 új eset fordul elő! A nyelőcső daganatok az összes malignomák 1-2 %-át adják. Férfi: nő arány = 10:1 Férfiak között a 8. leggyakoribb daganat. A malignus nyelőcső daganatok: laphámrák (felső 2/3), adenocc (Barrett), sarcoma, 8. leggyakoribb emésztőszervi tumor. Férfi dominancia, USA: 2,6/100000, É-Kina, Irán: / Elősegíti: dohányzás, tömény ital, forró ételek, ópium, HIV, korrozív strictura, achalasia, tartós reflux, Barrett metaplasia, Tylosis palmarum et plantarum (HPV 16/18) Tünettan: dysphagia, emésztetlen táplálék hányása; occult vérzés-anaemia, masszív akut vérzés; mellkasi, epigastriális fájdalom, nyaki lgl, epigastriális tumoros tapintási lelet, göbös máj, stb.. 153

6 A nyelőcső daganatainak diagnosztikája: 1. endoscopia, szövettan, 2. sz.e. nyeletéses rtg, (szűkület hosszának megítélése, pl. stentelés előtt) 3. részletes labor, 4. mellkas CT, PET 5. endosonographia Az endoscopia lehetőségei a nyelőcső daganatok diagnosztikájában: Megtekintés, biopsia, cytologia Chromo-endoscopia : - 1% Lugol oldat festi a norm. laphám glycogén tartalmát, ami nem festődik, kóros lehet! - Toluidin-kék megfesti a dysplasiát, cc-t! Fluorescens spektroszkópia: 410 nm-es alacsonyenergiájú laser stimuláció után jobban látható a dysplasia! Nagyító - zoom - endoscopia (40-80-szoros nagyítás is elérhető!) Endoscopos UH (7, MHz) a nyelőcső tumor korrekt stagingjéhez! o a rétegek infiltrációjának megítélése, a nyirokcsomó érintettség megítélése, o a tumor viszonya környező szervekhez, o célzott biopsia lehetősége pl. lgl-ből. A gyomorrák fontosabb epidemiológiai adatai: A világon a daganatos halálozás második leggyakoribb oka Hazánkban jelenleg a 6. helyen áll, 2005-ben 2354 új esetet fedeztek föl, (1326 ffi, 1028 nő) és 1722-en haltak meg gyomorrákban. 5 éves túlélés az USA-ban 20 %, Japánban 40%! 154

7 A disztális tumorok száma csökken, a proximális tumoroké viszont inkább nő. Malignus daganatok: adenocc 95 % lymphoma 3 % egyéb (pl. sarcoma) 2% Földrajzi különbségek: Japán 80/100000, Chile, Izland USA 7/ Kialakulását elősegítő tényezők: kevés zöldség, kevés fehérje bevitel, kevés A és C-vitamin; füstölt hús, sok keményítő, magas só és nitrát bevitel, dohányzás Lokalizáció: pylorus-antrum 50% kis görbület 20% cardia 12% Hajlamosító állapotok: Helicobacter pylori fertőzés, atrophiás gastritis, anaemia perniciosa, intestinalis metaplasia, rezekált gyomor (15-40 év után, 2,4x), magas életkor, valódi gyomorpolypusok (villosus adenomák!), A vércsoport, családi halmozódás Cave: nem gyógyuló gyomorfekély A gyomorrák tünettana sajnos korai stádiumban nem specifikus! Étvágytalanság, korai teltség, ízlés-változás, dysphagia, fogyás Occult vérzés - anaemia, masszív akut vérzés, haematemesis, melaena Fájdalom: epigastriális, tompa jellegű, esetleg övszerű Fizikális progressziós jelek: supraclavicularis lgl (Virchow), epigastriális terime, ascites, dudoros máj, kismedencei térfoglalás (Krukenberg) Labor: vashiányos anaemia, magas CA 72-4, magas CA 19-9 Paraneoplasia: migráló phlebitis, acanthosis nigricans A gyomorrákok néhány fontosabb klasszifikációja: Lauren klasszifikáció: intestinalis típus (c-erb B2 oncogen, idősebb kor diffúz típus (K-sam) 40 év alatti rákok többsége 155

8 Borrmann beosztás: I. polypoid, intraluminális II. éles szélű fekélycc., III. elmosott szélű, infiltráló fekély, IV. diffúz infiltrativ cirrhus Japán korai cc felosztás: (nem lépi át a muscularis propriae-t) I. protrudáló, polypoid II.a.b.c. superficiális III. excavalt (malignus ulcus) Goseki beosztás: I. tubularis diff., kevés cytoplasmatikus mucin (PAS) II. jól diff. + sok mucin III. rosszul diff. + kevés mucin IV rosszul diff. + sok mucin (lymphocytás és eosinophil infiltráció!) A gyomorrák diagnosztikája Endoszkópia, Helicobacter pylori státusz ellenőrzése Gyomor rtg passage, ürülés, scirrhus Egyéb képalkotók, UH, Hydro-CT, hagyományos CT a környezet megítélésére Laborvizsgálatok: anaemia, vashiány, serum pepsinogén, tumor markerek (CA 72-4, CA 19-9, CEA) Speciális mutációk: E-cadherin, HLA DQB1 0301, ill IL-1 ß polymorphismus (31T+, 511T+) genotípusok mellett nő az atrophia és cc (El-Omar 2000 Nature) A tumor felfedezésének idejében kimutatható tumor-stádiumnak döntő jelentősége van a további kezelés és a beteg prognózisa szempontjából: Japánban felfedezéskor a gyomordaganatok 68 %-a rezekálható, 15% lokálisan előrehaladott és csupán 17 %-ban mutathatók ki már áttétek. Ezzel szemben a nyugati országokban a gyomorrákoknak csak 30 %-a rezekálható, 35 %-a lokálisan előrehaladott a felfedezéskor és a betegek mintegy harmadában már detektálható metasztázisok is vannak. Ebben természetesen szerepet játszik, hogy Japánban, ahol Chile mellett a legmagasabb a gyomorrák előfordulása, közel 50 éve törekednek a szűrésre. 156

9 Gyomorrák túlélése Ötéves túlélés: T1N0 90% T2N0 60% T3N0 25% -N1 20% -N2 10% A vastagbélrák epidemiológiai adatai A vastagbélrák mindkét nemben a második leggyakrabban diagnosztizált malignoma, a férfiaknál a tüdőrák, a nőknél pedig az emlőrák mögött. Évente nálunk kb új eset fordul elő, az éves halálozás között változik. Az esetek kb. egyharmadát diagnosztizálják korai stádiumban, kb. egynegyedét pedig távoli áttétekkel. Az ötéves túlélés a stádium függvényében 90%-tól 9 %-ig terjed. A betegek 90 %-a 50 évnél idősebb Az esetek %-a un. sporadikus CRC, ~1 % a FAP, 3-5 % a HNPCC előfordulása Családi halmozódás ismert: a közvetlen rokonok között 3x-os a CRC rizikója <1 cm polypus a szövettani szerkezet függvényében kb év alatt malignizálódhat. A vastagbélrák elfogadott rizikó beosztása Átlagos rizikó: 50 év feletti életkor; magas zsír/alacsony rostbevitel dohányzás, túlsúly, alkoholabusus Közepes rizikó: saját anamnesisben colorectalis adenoma, családban CRC és/vagy colorectalis polypok Magas rizikó: saját anamnesisben CRC, herediter kórformák (HNPCC, FAP, Gardner sy, P-J sy, krónikus IBD etc. 157

10 A vastagbélrák fontosabb gyanújelei: Vérzés: makroszkópos, vagy mikroszkópos (FOBT) Aranyerek viszonylag gyors kialakulása Tisztázatlan vashiány anaemia idősebb korban Széklet habitus megváltozása tapintható hasi terime, fogyás, fájdalom, étvágytalanság etc. (inkább későbbi jelek) A colorectális rák diagnosztikájának elemei : Humán vér kimutatása a székletből (benzidin, humán albumin, újabb immun. tesztek), széklet DNS vizsgálatok rectalis digitális vizsgálat (tumorok ~ 25 %-a) hasi UH során észlelt kóros kokárda-jel colonoscopia, (+) szövettan; irrigoszkópia, hasi CT, CT - colonographia, medence MR, endoscopos (rectalis) ultrahang tumor markerek (CEA) inkább követésre jók, genetikai vizsgálatok vérből Elvi állásfoglalás a vastagbélrák szűrésére vonatkozóan: Átlagos rizikójú csoportokban: Az elfogadott első vizsgálat 50 éves kortól évente FOBT, ez az irodalmi adatok szerint a CRC mortalitást %-al csökkenti (Hardcastle et al Lancet 1996). Flexibilis sigmoidoscopia 5 évente, ha 1 cm-nél nagyobb polyp észlelhető, akkor totál colonoscopia! Kettős kontrasztos irrigoscopia 5 évente, alternatív lehetőség, szenzitivitása 83 % vs. colonoscopia 95%. 158

11 Az amerikai onkológiai társaság ajánlata szerint colonoscopia 50 éves kortól 10 évente elég. Hosszabb ideje fennálló IBD (Crohn is) esetén (pancolitisnél 8 év után, baloldali formánál 15 év után) 1-3 évente indokolt a colonoscopia elvégzése, sorozat-biopsiával. A valódi polypok ellátása ugyanaz, mint a nem IBD-s csoportban. Saját kórelőzményben CRC: fokozott rizikót jelent metachron tumorra, ill. recidívára, ezért műtét körül totál colonoscopia mindenképpen szükséges. Kurativ műtét után 1 év múlva indokolt az endoscopos kontroll, ezt követően pedig 3 évente. Sikeres, teljes, nyeles polypectomia után 3 évente kell endoscopiát végezni. Nagyobb, sessilis polypus leválasztása után 6, 12 hónappal kontroll, ha residuum maradt, műtét! 159