Fejezetek a klinikai onkológiából

Átírás

1 Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.

2 Daganat etiológia, epidemiológia A daganatok kóroktana (daganat etiológia) és elterjedése, népességi szintű jellemzőinek megfigyelése (epidemiológia) alapja a daganatok elsődleges megelőzési és szűrési stratégiájának kidolgozásának. A daganat keletkezés feltétele a sejtek DNS állományának megváltozása, mely a daganatos jellemzők (korlátlan sejtproliferáció, invázió, áttétképződés) érvényre jutását eredményezi. A DNS károsodás kijavításának képességével valamennyi sejt rendelkezik, de amennyiben ez akár a DNS károsodások számának növekedésével vagy a javító mechanizmusok károsodásával zavart szenved, olyan végleges változások alakulnak ki a szabályozási mechanizmusban, hogy daganatsejtek keletkezhetnek. A kóros állapot létrejöttét mind külső hatások, mind veleszületett genetikai jellemzők vagy akár hibák segíthetik. A külső rákkeltő hatások között lehetnek karcinogének és promoterek. Karcinogén az a hatás, mely DNS károsodást/változást idéz elő. A promoterek a megváltozott DNS állományú sejtek számára kedvező körülményeket teremtenek, és így segítik a daganatos átalakulást. Egyetlen karcinogén hatásra nem keletkezik daganat, és a promoter hatás önmagában sem idéz elő daganatot. A folyamatos promoter hatás azonban elősegítheti a kevés karcinogén hatás mellett kialakult szerény DNS változás érvényesülését, és hasonlóképpen sokszoros karcinogén hatás is előidézheti a daganatos elfajulást. A karcinogének a sejtek génállományát megváltoztató hatások (kémiai, fizikai, biológiai behatások), lehetnek: oxidatív stresst okozó szabad gyökök, reaktív oxigén származékok, vírusok, vagy egyéb kémiai reakciók. A promoterek a megváltozott génállománnyal rendelkező sejtek számára kedvező körülményeket biztosító anyagok, pl. hormonok, gyulladásos mediátorok. A DNS változás hatására komplex szabályozási zavar alakul ki, melynek része a protoonkogének aktivációja, -ez gátnélküli sejtproliferációt okoz, és az immunrendszer, vagyis a daganatellenes védekezés hibás működése. A daganatképződés többlépcsős folyamat, melynek sebessége függ a genetikai eltéréstől és a daganatsejt környezetétől. A daganat környezeti ártalmak közül a legjelentősebbek az étkezéssel kapcsolatos tényezők (33%), a dohányzás (30%) és az UV sugárzás (10%), míg a vírus etiológia és az egyéb hatások (kemikáliák, sugárhatás) kevésbé érintenek hatalmas tömegeket. A hormonális hatások (promoter) nem választható el az egyéb etiológiai tényezőktől. Ezeknek az okoknak földrajzi megoszlása nem egyenletes. Míg a fejlett országokban nagy jelentősége van a civilizációs ártalmaknak (diéta, túlsúly, dohányzás), addig a fejlődő országokban a dohányzás mellett előtérbe kerül a vírus etiológia. Érdekes megfigyelés, hogy a migráló népességek daganatos jellemzői gyorsan (1-2 generáción belül) hasonlóvá válnak a befogadó népességéhez.

3 A táplálkozás minőségi mennyiségi jellemzői különféle, olykor nem is elkülöníthető mechanizmusokkal befolyásolhatják a rák kialakulását. A legnagyobb jelentősége a magas kalóriatartalmú étkezés mellett kialakuló túlsúlynak, illetve úgynevezett viszcerális syndromának van. Az energia egyensúly megbomlása kedvez a népbetegségnek számító emlő-, colorectalis, prosztata és endometrium rák kedvez. A viszcerális syndroma velejárójaként emelkedik a keringésben a mitogén hatású inzulin, IGF-I és IGF-II szint, a nemi hormonok szintje illetve hatása, továbbá nő a gyulladásos mediátorok szintje. A viszcerális syndroma kialakulását elősegítő zsírdús és rostszegény diéta lokális hatással emeli a colorectalis rák kockázatát. Az alkoholfogyasztás sokszor dohányzással társul, részben lokális, részben szisztémás hatás révén emeli a fejnyak, pancreas és a nyelőcső tumorok előfordulását. A forró vagy sós, füstölt és tartósított ételek nagyrészt lokális hatásukkal emelik a gyomor, nyelőcső és a fejnyak daganatok incidenciáját. A dohányzás a második legjelentősebb daganatos etiológiai tényező, (és a legjelentősebb globális egészségkárosító faktor). Részben lokális hatás révén, részben a felszívódó kátrányszármazékok révén fejti ki hatását a tüdő-, fej-nyak-, nyelőcső, gyomor, pancreas, vese-, hólyagrák esetében. A dohányzás hatását befolyásolják az egyéb életmódbeli szokások, így a táplálkozás és energiaháztartás, továbbá a genetikai háttér. Ezért különféle populációkban a dohányzással kapcsolatos megbetegedések aránya változó. A hormonfüggő daganatok hátterében hormonális tényezők is lehetnek, bár valószínű, hogy ezek jelentősége, ellentmondásos volta összefüggésben áll a daganat típusával. Így az emlőrák esetében a összefüggést találtak a kumulatív ösztrogénhatás (menarche, menopausa ideje, testsúly, HRT, egyéb hormonkezelések)és a fokozott emlőrák illetve endometrium rák kockázat között. A gesztagén alkalmazása ugyancsak fokozza az emlőrák hajlamot. Antikoncipiens alkalmazása mellett csökkent ovarium és endometrium rák előfordulást észleltek. Egyes emlőrákok esetében a korai életkorban vállalt első terhesség és a szoptatás védő hatást gyakorolt. Jól ismert a fokozott UV sugár expozíció és a bőrrákok, köztük a melanoma előfordulásának kapcsolata. A fertőző ágensek hatásukat részben a DNS-állomány megváltoztatásával, részben krónikus gyulladás keltése révén fejtik ki. Gyomor carcinoma kialakulására hajlamosít a krónikus Helicobacter pylori fertőzés. Férgesség esetén gyes tumorok kockázata nő (schistosomiasis: hólyag, májrák; máj férgek: májrák). Az aflatoxint termelő gombával fertőzött gabona májrák kockázatot jelent. A HPV fertőzés cervix, nyelőcső, fejnyak, anogenitalis tumorra hajlamosít. A HBV, HCV fertőzés májrák, a HSV fertőzés anogenitalis és fejnyaki, az EBV fertőzés nasopharyngealis rák kialakulására hajlamosít. Az etiológiai tényezők között kisebb jelentőségűek a munkahelyi ártalmak, a iatrogén ártalmak és a sugárhatás.

4 A daganatok durván 10%-nál, a családi halmozódást mutató daganatok egy részénél veleszületett génmutáció, többnyire a javító funkciót ellátó gének működészavara mutatható ki a háttérben. Ezekben az esetekben a család több tagjánál tipikus daganatok megjelenése mutatható ki, sokszor fiatal életkorban. Legismertebb az emlőrák, ovarium rák, a vastagbélrák (FAP, HNPCC), a medullaris pajzsmirigyrák előforduláshoz vezető génmutáció. Vannak magas rák kockázatot jelentő, nagy penetranciájú génhibák, ezek relatíve ritkák. Az alacsony penetranciájú génhibák esetében több, az egészséges populációban is előforduló gén variáns együttes jelenléte mutatható ki, többnyire a repair gének, vagy a karcinogének metabolizmusában vagy a hormonális hatásokban szerepet játszó gének egyetlen nukleotidban való eltérése ( single nucleotide polymorphism, SNP). Mivel a géneltérés az egyén valamennyi sejtjében kimutatható (germinális mutáció), a genetikai eltérés könnyen vizsgálható pl. egyszerű vérvétellel. A daganatos hajlamot jelző etiológiai tényezőket rizikó tényezőknek nevezzük. Ilyen pl. a dohányzás, alkoholfogyasztás, a túlsúly, a speciális diéta, vagy a genetikai predispositio. Azokat az egyéneket, akiknél fokozott rákhajlam állapítható meg, rizikócsoportba sorolhatjuk (pl. alkoholizáló dohányosok, kövér cukorbetegek, BRCA1/FAP mutáció hordozók stb.) A rizikócsoportba sorolható egyéneknél általában a fokozott rák rizikó indikátorai kimutathatók (egyéni jellemzők, társbetegségek, genetikai terheltség). Ezekből akár számszerűen megállapítható az úgynevezett abszolút és relatív rák rizikó, vagyis annak a valószínűsége, hogy egy egyén életében milyen valószínűsége van egy adott daganat kialakulásának, illetve hogy az egyén rákhajlama az átlag népességhez képest milyen fokú. A rizikó megbecsülhető, sőt akár számszerűen megadható, számos rizikó becslésre szolgáló módszer ismert. A rizikóbecslés ideálisan nagy populációt kiszolgáló, akkreditált, speciális, több szakma képviselőit felvonultató központban történik, nagy tapintattal és hozzáértéssel. A rák rizikó ismerete a beteg számára stresszt jelent, melyet csakis egyénileg mérlegelve, a pszichés teher/haszon arány szembeállításával lehet vállalni. Daganat prevenció Primer prevención a daganat kialakulásáért felelős tényezők kiiktatását vagy a tényezők hatásának elhárítását értjük. Szekunder prevención (szűrés) a daganatmegelőző állapot vagy eltérés illetve a kialakult daganat kezdeti stádiumban történő felismerését értjük. A prevenció lehetőségei függnek az etiológiai-epidemiológiai konstellációtól, a kulturális, tradicionális adottságoktól, és az ország anyagi lehetőségeitől. A prevenció lehet tömeges (akár nemzeti szintű), és korlátozódhat rizikócsoportra. Tercier prevención egy már daganatban megbetegedett egyén fokozott rák kockázata miatt gyakorolt gondozást értünk, melynek célja további elsődleges daganatos megbetegedés korai diagnózisa. Primer prevenció

5 A primer prevenció legésszerűbb és tömeges daganatcsökkenéshez vezető módja az életmódbeli változtatás elérése. Emellett lehetőség a gyógyszeres prevenció ( kemoprevenció ) illetve vaccinálás, és a sebészi ablatív módszerek alkalmazása (célszerv eltávolítása). Az életmódbeli változtatások közül az étkezési szokások (túlsúly/fokozott energiabevitel, zsírdús, rostszegény étrend) megváltoztatása, a dohányzás és az alkohol elhagyása, vitaminok (A,E,D) természetes formában történő alkalmazása mindenkinek ajánlható. A hormonfüggő daganatok közül pl. emlőrák esetében, különösen igazolt rizikó tényezők (pl. túlsúly, diabetes, fokozott emlő denzitás) esetén lehetőleg kerülendő hormonális beavatkozások alkalmazása, és érdemes családalapítással kapcsolatos kérdésekről beszélni. Az életmódbeli változtatások sikeres elérésében óriási szerepe van a tömegtájékoztatásnak, és az egészségügyi személyzetnek, elsősorban a háziorvosnak! A fertőzések megelőzése, a fertőző ágensek eradikálása fontos lehetőség. Új lehetőségként adódik a HPV 16 és 18 törzsek ellenes vakcina alkalmazása lehetőleg korai életkorban, az első szexuális érintkezés előtt, jelenleg a méhnyakrák megelőzésében. A kemoprevenció olyan gyógyszeres kezelés, mely a daganatképződést elősegítő tényezők hatását gátolja, modulálja. Többnyire rizikócsoportban alkalmazzuk. A tamoxifen emlőrák kockázat csökkentésére törzskönyvezett szer Észak-Amerikában, a vastagbél polyposis illetve rák megelőzésére NSAID-t alkalmaztak sikerrel. Sebészi ablatív módszerként a daganatra veszélyeztetett célszerv eltávolítása is lehetséges. Természetesen csakis nagy rák kockázat, többnyire magas penetranciájú génhiba esetén jön szóba. Így van mód bilateralis mastectomia, oophorectomia, teljes colectomia vagy profilaktikus thyroidectomia végzésére. Minden esetben gondos és egyénre szabott döntés szükséges! Szekunder prevenció (Szűrés) A szekunder prevenció célja az olyan rákmegelőző elváltozások, kisméretű daganatok korai felfedezése, melyek nagy valószínűséggel gyógyíthatók, tehát együttesen valódi megelőzés és korai detektálás. Céljaira csakis olyan módszer alkalmas, mely biztonságos, egyszerű, megbízható, a vizsgálati alany számára elfogadható. A sikeres szűrés feltétele, hogy a ráktípus tünetmentes fejlődési ideje relatíve hosszú legyen, későn adjon metasztázist, alkalmas diagnosztikus módszer álljon rendelkezésre, és a korai diagnózis és kezelés kedvező hatással van a betegség lefolyására. A szűrés jellemzői a szenzitivitás, specificitás, költséghatékonyság, vagyis eredményesség. Korlátozódhat rizikó csoportra, vagy lehet népesség szintű. Jelenleg népességi szintű szűrő programként olyan fejlett országokban, mint Magyarország is, az emlőszűrés, a méhnyakrák szűrés és a vastagbélrák szűrés ajánlható.

6 Az emlőszűrés éves nők esetében kétévente kétirányú kétoldali mammográfiás felvétel készítését jelenti. Előtte asszisztens-végezte fizikális vizsgálat és anamnézis felvétel történik. Eredményeként a szűrt populációban 30-40%-os mortalitás csökkenés várható. Továbblépés várható a szűrés fiatalabb korosztályra történő kiterjesztése tekintetében. Magyarországon az ÁNTSZ szervezi az emlőszűrést a háziorvosok szolgáltatta lakossági nyilvántartás alapján, meghívólevéllel. A szűrés kiértékelése úgynevezett kettős leolvasással történik (ui. két mammográfus egymástól független véleménye alapján). Amennyiben eltérést észlelnek, az asszonyt visszahívják, klinikai vizsgálat történik (lsd. később). A szűrés minőségi mutatói a nemzetközi standardnak felelnek meg. A különféle utakon végezhető szűrésnek köszönhetően az alacsony részvételi arány ellenére a lakosság átszűrtsége magasabb. Az emlő önvizsgálatnak vagy egészségügyi személyzet által végzett fizikális vizsgálatnak nincs túlélés javító hatása, de kétségtelenül segíti a tapintható vagy tünetet adó tumorok kevésbé előrehaladott stádiumban való felismerését. Szükség van a tömegtájékoztatás további javítására. A cervix karcinóma tipikus szűréssel megelőzhető, gyógyítható betegség, hiszen a rákmegelőző állapot hosszú, és könnyen detektálható rendszeres vizsgálattal. A rutin méhnyakrák szűrést az első szexuális eseménytől kezdve, 3-5 évente javasolják, amennyiben eredménye normális. Módszere a kismedencei vizsgálat és a méhnyak felszínéről illetve az endocervicalis csatornából vett kenet cytológiai vizsgálata. A cytológiai vizsgálat utalhat vírusfertőzésre, rák megelőző állapotra vagy daganatra. A cervix carcinóma okozta halálozás teljes mértékben megelőzhető volna Pap teszttel. A rendszeres szűrésben részesülő populációban a cervix rák előfordulása 80%-kal csökken! A vastagbélrák szűrést a legtöbb fejlett országban 50 éves kortól kezdődően ajánlják az átlag populációban. Szűréssel a vastagbél illetve végbél daganatok jelentős része megelőzhető, hiszen a daganatos átalakulást az esetek jelentős részében gyulladásos elváltozás vagy polip hosszas fennállása előzi meg, mely szűréssel felismerhető. A vastagbél szűrésre több módszer áll rendelkezésre, nincs legjobb teszt, érdemes az egyén számára legmegfelelőbb, legelfogadhatóbb módszer kiválasztása. Amennyiben széklet vértesztet végeznek, az évente kell ismételni. A flexibilis sigmoidoscopia 5 évente, a colonoscopia 10 évente ismétlendő amennyiben eltérést nem észlelnek.